Патент ссср 411685

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социал исти меских

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с1 33/48

Заявлено 13.Ч1.1969 (№ 1338203/23-4) Приоритет 14 Ч1.1968, № 736962, США

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

УДК 547.832.5.07(088.8) Опубликовано 15.1.1974. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 18Л 1.1974

Автор изобретения

Иностранцы

Ренат Херберт Мицони и Джорж де Стивенс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

15 с,, F h (— 1

II С вЂ” 3а!

ВГ

Г

Н С-R1

1 2

Г

Ы

f 13

20 или их солей, 25

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических карбоновых кислот, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

Известна циклизация с образованием хинолинового цикла путем внутримолекулярной конденсации.

Применение известного способа позволило получить новые хинолиновые производные, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы где Ph — 1,2-фениленовый остаток, замещенный группой формулы X> — А — R, где R — циклоалифатический остаток, А — непосредственная связь между Х и R или двухвалентный алифатический остаток, Х вЂ” кислород или сера, или группой формулы

X2 R", где Х2 — кислород или сера;

R" — высший алифатический остаток;

R — карбоксильная группа, этерифицированная в сложный эфир, карбамил-, гидразинокарбонил- или циангруппа;

Йе — водород или низшая алкильная группа;

Кз — водород, незамещенный или замещенныи алифатический или циклоалифатический углеводородный остаток, или 4-О-сложных эфиров их таутомеров, заключается в том, что соединение формулы где Ph, Кь Ке, R3 имеют указанные значения;

Кс — функционально модифицированная

30 карбоксильная группа, например эфир, ангид411685 рид, карбамил-, гидразинокарбонил- или циангруппа;

R l — этерифиц ированная в сложный эфир

О карбоксильная група, карбамиловая группа, оксициапкарбониловая группа или циангруппа; или таутомеры -аких соединений, в которых Кз — водород, подверга;от циклизации путем внутримолекулярной конденсации, с выделением целевого проду(:,а в свободном виде, в форме рацемата или переводом его в соль или разделением рацемата па стереоизомеры.

Пример 1. Смесь 8 г диэтилового эфира Х- (4-циклопропилметокси-3-и-дециклоксифеннл) -аминометиленмалоновой кислоты и

48 мл дифенилового эфира кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляют пентаном; полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Так получают этиловый эфир 6-циклопропилметокси-7-и-дециклокси-4оксн-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.

253 †2 C.

Аналогично, используя в качестве исходного материала диметиловый эфир N-(4-циклопропилметокси-3-и-децилоксифенил) — аминометиленмалоновой кислоты получают метиловый эфир 6-циклопропилметокси-7-децилокси-4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 254—

255 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

К раствору 55 г пирокатехина в 250 мл безводного этанола прибавляют при перемешивапг и сначала 20 г гидроокиси натрия, а затем

86,5 г циклопропнлметилбромида; последний добавляют по каплям в течение одного часа.

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение суток при перемешивании, затем концентрируют приблизительно до 1/3 первоначального объема, Конценграт разбавляют водой, смесь экстрагируют хлористым метилеHoì; органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перегоняют, кипящая при 90 — 94 (0,4 мм рт. ст.) фракция является пирокатехинмоноциклопропилметиловым сложным эфиром, Смесь 28,3 г пирокатехиномоноциклопропилметнлового сложного эфира, 6,8 г гидроокиси натрия и 100 мл бензола кипятят при перемешнвании с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения полученный осадок отфильтровывают и прибавляют

300 мл бензола; в охлажденную льдом смесь прибавляют при перемешивании в течение

30 мин 23,9 r бензоилхлорида. Затем в течение

4 час перемешивают при 25 С, вымывают затем 200 мл 20 /о-ного раствора (водного) гидроокиси натрия и 200 мл воды. Органический слой отделяют, фильтруют и выпаривают, ос аток перегоняют. Кипящая при 173 — 175 С (0,3 мм рт. ст.) фракция является 2-циклопро

65 пилметоксифениловым сложным эфиром бензойной кислоты.

К раствору 25 г 2-циклопропилметоксифенилового сложного эфира бензойной кислоты в

210 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при перемешивании при комнатной температур 25,2 г дымящейся азотной кислоты в течение 15 мин. Смесь нагревают в течение 20 мин до 100, затем выливают в 200 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из i зопропанола. Таким образом получают 2-циклопропилметокси5-нитрофениловый эфир бензойной кислоты с т. пл. 96 — 99 С.

Смесь 40 г 2-циклопропилметокси-5-нитрофенилового сложного эфира бензойнои кислоты, 150 мл 95 /о-ного этанола и 11,5 г 50 /Оного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 2 час с обратным холодильником и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл воды, раствор подкисляют 40 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Органический экстракт перемешивают в течение 2 час с 500 мл 10 /о-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем отделяют ортанический слой, Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические растворы высушивают, филы.руют, выпаривают. Остаток обрабатывают гексаном и получают таким образом 4-циклопропилметокси-3-оксинитробензол с т. пл.

104 †1 С.

Смесь 18 г 4-циклопропилметокси-3-оксинитробензола, 130 мл толуола и 3,44 г гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 130 мл диметилформамида, добавляют 0,4 г натриййодида и

19 г и-децилбромида и перемешивают смесь в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 17 час, затем разбавляют 500 мл

«оды и экстрагируют хлористым метиленом.

Органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из и-гексана с получением 4-циклопропилметокси-3-и-децилоксиннтробензола с т. пл. 59 — 61 С.

Смесь 10,5 г 4-циклопропилметокси-3-и-децилоксинитробензола, 100 мл безводного этанола и 0,5 г окиси платины гидрируют под давлением 3 атм до окончания поглощения водорода. В смесь добавляют 6,5 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, затем все кипятят в течение трех часов с обратным холодильником, затем в горячем виде фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении; при этом получают диэтиловый сложный эфир N- (4-циклопропилметокси-3-и-децилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты.

П р н м е р 2. В 110 мл кипящей с обратным холодильником эвтектической смеси дифенилового эфира и бифенила добавляют 18 г ди5

1О этилового сложного эфира N- (4-циклопропилметокси-3-и-тетрадецилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты, В течение 8 мин кипятят с обратным холодильником, быстро охлаждают и разбавляют гексаном. Полученный осадок отфильтровывают и вымывают гексаном; таким образом получают этиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-7-и-тетрадецилокси-4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 237 — 238 С.

Исходный продукт можно получить описанным в примере 1 способом, причем используют эквивалентные количества исходных материалов; соответствующий 4-циклопропилметокси3-и-тетрадецилоксинитробензол плавится при

63 — 64 С, а диэтиловый сложный эфир N-(4циклопропилметокси-3 - н — тетрадецилоксифеиил) -аминометиленмллоновой кислоты прц

56 — 57 С.

Пример 3. Смесь 1 г диэтилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-7-и-децилокси-4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты и

20 мл метанола нагревают в автоклаве в течение 10 мин приблизительно при 200 — 250"С и охлаждают до комцатнон температуры, затем выпаривают при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывлют из диметилформамида с получением метилового сложного эфира б-циклопропилметокси-7-и-децилокси-4окси-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.

254 — 256 С, сложный эфир идентичен с продуктом, полученным в примере 1.

Пример 4. Смесь 13 г диэтилового сложного эфира N-(3-циклопропилметокси-4-и-децилоксифенил)-метиленаминомалоповой кислоты и 80 мл дифенилового эфира кипятят в течение 20 мин с обрлтць,м холочильником и после охлаждения разбавляют пентапом, Образовавшийся осадок отфильтровывают и вымывают этанолом, ацетоном и простым эфиром. Получают этиловый сложный эфир 7циклопропилметокси-б-и-децилокси - 4-окси-3хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 234—

235 С.

Исходный продукт можно получить следующим образом.

В раствор 22 г пирокатехина, 200 мл ацетона и 450 г безводного карбоната калия добавляют при перемешивании 46.4 г и-децилбромида. Смесь нагревают в течение 36 час в атмосфере азота с обратным холодильником, затем фильтруют. Фильтрат выпаривают при

",ониженном давлении, остаток перегоняют.

Еипяцтая при 40 — 144 С (0,4 мм рт. ст.)

Фракция представляет собой пирокатехинмоно-н-дециловый простой эфир. Пирокатехиндин-дециловый простой эфир с. т. кип. 198—

200 Г (0,3 мм рт. ст.) получают примерно в том же количестве.

Смесь 12 г пирокатехинмоно-и-децилового сложного эфира, 1,9 г идроокиси натрия и

50 мл бензола нагревают при перемешивании в течение 30 мин с обратным холодильником и выпаривают. В оста ок добавляют медленно при охлаждении смесь 7,7 г хлористого

25 зо

65 бензоила и 150 мл бензола; смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре, вымывают 200 мл 2%-ного во ного раствора гидроокиси натрия н водой, высушивают, фильтруют и выпаривают при пониiKcHíoì давлении. Остаток перегоняют, кипящая при 175 — 180 С (О,! мм рт, ст.) фракция представляет собой 2-и-децилоксифениловы и

"";ôèð бензойной кислоты.

11,8 г 2-и-децилоксифенилового эфира бензойной кислоты растворяют в 100 мл ледяного уксуса; при перемешивапии добавляют по каплям 12 мл дымящей азотной кислоты и

tI31 ревают смесь на паровой огне В течсн le

20 мин, затем охлаждают до 30 С и добавляю1 медленно 125 мл ледяной воды, Водную смесь экстрагируют хлористым метилецом; органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают

2-н-децилокси-5-нитрофениловый сложный эфир бензойной кислоты.

Смесь 78 г 2-н.-децилоксц-5-нитрофенилового сложного эфира бензойной кислоты, 235 мл этанола и 18 г 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия нагрева,о" в течение 2,5ча с обратным холодильником н v,:гнлрпва1от при пониженном давлении. Остаток растворяют н

200 мл воды: раствор подкислчюг 50 мл концентрированной соляной кис To,t-t н экстрлгпруют хлористым метиленом. Органический экстракг вымывают 10%-ным водным раствором гиклрбоната натрия и водой, высушивлюI, фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом 4-и-децилокси-3-оксинитробензо, t плавится при 53 — 54 C.

Смесь 12,5 г 4-н-децилокси-3-оксицитробензола, 85 мл толуола, 1,7 г гидроокиси натрия, ,18 г йоднда натрия и 85 мл диметилформмида кипятят при перемешивании в течение одного часа с обратным холодильником. 3атем добавляют по каплям при перемешивании

10,2 г циклопропилметилбро лида (85%-ного); смесь перемешивают сутки при 120 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт вымывлют водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток перекристаллизовьтвают из и-гексана и получгют 3-циклопропилметокси-4-w-децилоксинитробензол, с т. пл. 61 — 62 С.

Смесь 12 г З-циклопропилметокси-4-.н-чецилоксинитробензола, 200 мл безводного этанола и 0,8 г окиси платины гидрируют под давлением 3 атм и при комнатной температуре до окончания поглощения во."орода. В смесь добавляют 7,4 диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и кипятят в течение 3 час при перемешивании с ооратным холодильником, затем в горячем виде фильтругот Фильтрат выпаривают при пониженном давлении получают таким образом диэтиловы t сло,+:.ный эфир N-(3-циклопропилметокси4-н-децилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты.

Пример 5. К 75 м.- кипящего с обратным холодильником дифенилового эфира добавля411685 к т 12,8,- ди ггилового эфира N-(4-циклопропил метокси-3-и-додецилоксифенил) - аминометилеHìàëоновой кислоты; смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником, затем охлаждают, разбавляют пентаном и фильтруют. Осадок вымывают пентаном; получаюг этиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-7-н-додецилокси-4-окси-3 - хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 210 — 213 С.

Исходный продукт можно получить следующим образом.

Смесь 5 г 4-циклопропилметокси-3-оксинитробензола, 35 мл толуола и 0,92 г гидроокиси натрия кипятят один час при перемешивании г обратным холодильником и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в

35 мл диметилформамида; .затем добавляют

0,1 г йодида натрия и 5,73 г и-додецилбромида и перемешивают смесь 40 час при 120"С в атмосфере азота. Затем охлаждают, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают 4-циклопропиометокси-3-и-додецилоксицитробензол.

Смесь 9 г 4-циклопропилметокси-3-и-децилоксинитробензола, 150 мл безводного этанола и 6,5 г окиси платины гидрируют до окончания поглощения водорода при давлении

3 атм и комнатной температуре. Затем добавляют 5 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и нагревают смесь в атмосфере азота 5 час с обратным холодильником, затем фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Таким образом получают диэтиловый эфир N-(4циклопропилметокси-3-и - додецилоксифенил)аминометиленмалоновой кислоты, с т. пл.

6TС.

П р имер 6. Смесь 10 г диэтилового сложного эфира N- (4-циклопропилметокси-3-н-октилоксифенил) -аминометиленмалоновой кислоты и 65 г дифенилового простого эфира нагревают 20 мин в атмосфере азота с обрагным холодильником. После охлаждения смесь разбавляют пентаном; образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают этиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-4-окси-7и-октилокси-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 256 — 258 С.

Если в вышеописанном способе использовать диметиловый эфир N- (4-циклопропилметокси3 --я - октилоксифенил) — аминометиленмалоновой кислоты в качестве исходного материала, то образуется метиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-4-окси-7-и - октилокси-3-хинолинкарбоновой кислоты, с т. пл. 258—

259;5 С.

Исходный продукт можно получить следующим образом.

Смесь 36 г 4-циклопропилметокси-3-оксинитробензола, 260 мл толуола и 6,88 г гидроэкиси натрия кипятят при перемешивании один час с обратным холодильником, затем

65 выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 260 мл диметилформамида, добавляют 0,15 г йодида натрия и 38 r иоктилбромида и нагревают смесь при перемешивании в атмосфере азота 29 час с обратным холодильником, разбавляют затем

500 мл воды и экстратируют хлористым метиленом. Органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из н-гексана и получают таким образом 4-циклопропилметокси-3-н-октилоксинитробензол, с т. пл. 48—

49 С.

Смесь 9 г 4-циклопропилметокси-3-н-октилоксинитробензола, 100 мл безводного этанола и 0,5 г окиси платины гидрируют до окончания поглощения водорода при давлении 3 атм и комнатной температуре. В .смесь добавляют

6,1 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и нагревают 3 час с обратным холодильником, затем в горячем виде,фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают диэтиловый эфир N- (4-циклопропилметокси-3-и-октилоксифенил) -аминометиленмалоновой кислоты.

Пример 7. Смесь 0,6 г этилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-7-и-децилокси-4окси-3-хинолинкарбоновои кислоты, 1,5 г безводного ацетата,натрия и 15 мл ангидрида уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение

3 час, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают хлористым метиленом; раствор выпаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси эфира с пентаном. Полученный таким образом этиловый сложный эфир 4-ацетилокси-6-циклопропилметокси-7-н-девилокси-3 - хинолинкарбоновой кислоты плавится при 101,5 — 102 С.

Пример 8. К 400 мл кипящей эвтектической смеси дифенилового эфира и бифенила добавляют 40 r диэтилового сложного эфира N- (2-циклопропилметокси-3-и-децилоксифепил) -аминометиленмалоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником 10 мин, затем быстро охлаждают, разбавляют 800 мл гептана и оставляют стоять два дня при комнатной температуре.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, вымьгвают 200 мл гептана и перекристаллизовывают из водного метанола. Таким образом получают моногидрат этилового эфира 8-циклопропилметокси-7-н-децилокси-4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты, плавящийся при 99 — 102 С. Смесь 12 r названного моногидрата и 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока в водоотделитель не перестанет поступать вода. Раствор испаряют, остаток обрабатывают простым эфиром. Безводное соединение плавится при

75 — 78 C.

Исходный продукт можно получить следующим образом.

К смеси 100 г 2-циклопропилметоксифенилового эфира бензойной кислоты, 2400 мл уксус411685

10 или их солей, 6065 ной кислоты и 150 мл ангидрида уксусной кислоты добавляют при перемешивании в течение 2 мин 220 мл азотной кислоты (95 4).

Смесь перемешивают j0 мпн при 62 С, разбавляют затем 800 мл воды и перемешивают один час при 25 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и вымывают 100 мл воды; таким образом получают 2-циклопропилметокси-5-нитрофениловый сложный эфир бензойной кислоты, с т. пл. 97 — 100 С. Объединенные фильтраты охлаждают до 20 С и перемешивают 2 час при этой температуре. Образовавшийся осадок о гфильтровывают, вымывают водой и высушивают при пониженном давлении; при этом получают 2-циклопропилметокси-3-нитрофениловый сло>кный эфир бензойной кислоты с т. пл. 50 — 52 С.

Смесь 80 г 2-циклопропилметокси-3-нитрофенилового эфира бензойной кислоты, 300 мл

95 /о-ного водного этанола и 40 г 50О/о-ной водной гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение одного часа, разбавляют 150 мл воды и концентрируют при пониженном давлении. 1 опце>нграт разбавляют

150 мл воды и подкисляют 25 мл концентрирОВаннОИ соляной кпслоты. Смесь экстрагируют 300 мл хлористого метилена; органический экстракт вымывают 100 мл воды, перемешивают в течение 2 час с 100 мл 10/о-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем дважды с 100 мл воды каждый раз, высушивают, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл толуола; добавля|от !0 г гидроокиси натрия и 1 г йодида натрия и смесь кипятят до полного отсутствия воды в водоотделителе с обратным холодильником, После разбавления

100 мл диметилформамида смесь перегоняют до температуры пара 120 С. В горячий концентрат по каплям добавляют 55,6 r н-децилбромида; смесь перемешивают 1,5 час при

110 — 118 С, охлаждают до 20, разбавляют

300 мл воды и экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Органический экстракт вымывают 100 мл воды, высушивают, фильтруют и выпаривают; при этом образуется 2-циклопропилметокси-3-н-децилоксинитробензол.

Смесь 93 г 2-циклопропилметокси-3-и-децилоксинитробензо".а, 300 мл изопропанола и

1,5 г окиси платины гидрируют до окончания поглощения водорода. После фильтрации к фильтрату прибавляют 47,5 г диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, смесь перемешивают 16 «ас и выпаривают при пониженном давлении. Получают диэтиловый сложный эфир N- (2-циклопропилметокси-3-идецилоксифенил) -аминометиленмалоновой кислоты, который используют без дальнейшей очистки.

Предмет изобретения

1. Способ получения гстероциклических карбоновых кислот ()Op>IA лы

55 где Ph — 1,2-фениленовый остаток, замещенный группой формулы Xi — А — R, где R — циклоалифатический остаток, А — непосредственная связь между Xi и R или двухвалентный алифатический остаток, Х вЂ” кислород или сера, или группой формулы

Х вЂ” R где X> — кислород или сера;

R" — высший алифатический остаток;

R> — карбоксильная группа, этерифицированная в сложный эфир, карбамил-, гидраз инокарбонил- или циангруппа;

R — водород или низшая алкильная группа;

R3 — водород, незамещенный или замещенный алифатический или циклоалифатический углеводородный остаток, или 4-О-сложных эфиров их таутомеров, отличающийся тем, что соединение формулы где Ph, R>, R2, Ra имеют указанные значения;

Ro — функционально модифицированная карбоксильная группа, например эфир, ангидрид, карбамил-, гидразинокарбонил- или циангруппа;

Я> — этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа, карбамиловая группа, оксицианкарбониловая группа или циангруппа; или таутомеры таких соединений, в когорых R> — водород, подвергают циклизации путем внутримолекулярной конденсации, с выделением целевого продукта в свободном виде, в форме рацемата или переводом его в соль или разделением рацемата на стереоизомеры известными приемами.

2. Способ по и. 1, отл ич а ю щи йся тем, .то циклизацию проводят при нагревании.