Способ получения гликозидов антрациклина

 

728719

Союз Советских

Соцналнстмческих

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 260476 (21) 2353457/23 -04 (51) М Кл (23) Приоритет — (32) 30 ° 04 ° 75 (31) 18098/75 (33) Великобритания

Опубликовано 150480, Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 1504.80

С 07 Н 15/24//

A 61 К 31/70

Государственный комитет

СССР по дел ам изобретен н и и откр ыти и (53) УДК 547.673.07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Альберто Барджотти, Аурелио ди Марко и Серджо Пенко (Италия) Иностранная фирма Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.А. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИКОЗИДОВ АНТРАЦИКЛИНА

СОСнз

ОН

О ОН

ОН

UC0CF

О Ci З е

Н ОС з (е) НС1

R О ОН где R — водород или -OCH3, Х вЂ” группа формулы

МНСОСР 3 (д) НО ф »н, (а) (в) 1 Н 6

Изобретение относится к способу получения новых прс эводных антрациклина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции образования гликоэидной связи (1) .

Описывается согласно изобретению способ получения гликозидов антрациклина общей формулы

2 заключающийся в том, что агликон общей формулы

О ОН где R имеет указанные значения подвергают взаимодействию в безводнс метиленхлориде, в присутствии трифторметансульфоната серебра (АсЯо СЕ). в качестве катализатора и молекулярного сита в качестве дегидратирующего средства с защищенным производным сахара формулы (г) и (д) — Π— Сп / КОг где R — группа . водород, группа- О-СО, NO г

30 с последующим удалением защитных

728719 групп путем мягкого щелочного гидролиза 0,1 н. раствором едкого натрия и обработкой полученного свободного гликозидного соединения метанольным раствором хлористого водорода.

Целевой продукт выделяют известными приемами.

Растворимость соли серебра н органическом растворителе допускает осуществление конденсации в гомогенной фазе, устраняя хорошо известные сложности реакции Каниг-Кнорра z. (О присутствии нерастворимых соединений серебра или ртути. Реакция идет до конца в течение непродолжительного времени (обычно от 1 до 8 ч), и защищенные гликозиды можно получить с хорошими выходами. Кроме того, чень важно, что реакция оказывается стереоспецифической, образуются лишь альфа-аномеры.

Пример 1 ° 3,4-Эпи-б-оксидауномицин (I).

Раствор 1,1 г дауномицина (Й) (R-метокси) н 110 мл безводного метилендихлорида смешивают с 0,8 г

1-хлор-2,3-дидезокси-З-Ч-трифторацетил-4,6-ди-р-пара-нитробензоил-альфа25

-L-рибогексапиранозы (Я ) в присутствии 12 г молекулярного сита (4А

Мерк) и обрабатывают 0,37 г AgSO СР при энергичном перемешивании в течение 10-15 ч при комнатной температу- З" ре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Отделяют органическук фазу и упаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографически н ко- З5 лонке с кремнекислотой, используя в качестве элюента систему бензолаэтилацетата, 2:1 (по объему). Пслучают 1,3 r (выход 80%) защищенного гликозида, т.пл. 241-2430С{о) =-241С (c 0,07 в СНС6 ).

Приготовляют раствор 0,7 r полученного соединения в 45 мл ацетона и смешивают с 50 мл 0,2 н. водного раствора едкого натра при О С. Через 40 мин раствор доводят до рН 4,5 при помощи 1 и. хлористого водорода и экстрагируют хлороформом для удаления агликонов. Водный раствор,, доведенный до рН 8,5, экстрагируют повторно хлороформом. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают до объема

10 мл. Приливают стехиометрическое количество безводного метанольного хлористого водорода и избыток эти в 55 лового эфира и получают 0,36 г (833) 3,4-эпи-б-оксидауномицин-гидрохлорида (1). Т.пл. 183-185 С (сС) ф = +215 (c 0,02 в МеОН) . Тонкослойная хроматограмма на силикагеле О

Мерк НГ,"буферированном при рН 7

И/15-фосфатом, с применением (в качестве элюента) системы хлороформметанол-вода (13:б:1 по объему), В = 0,43.

Пример 2. 3", 4 -Эпи-да«уномицин.

Раствор О, 29 г дауномицина (R-weтокси) В 30 мл безводного хлсристого метилена смешивают с О, 15 r пиранозилхлорида и обрабатывают О, 1 г

Ag SO CF при энергичном перемешинании н течение 10 — 15 ч при комн«-,-:ной температуре. Соединение Обрабатывают, как указано В примере 1 и получают.0,185 г (65Ъ) защищенного гликозида, т.пл 245 (При тонкослойной хрсматограмме на силикагеле Мерк 60f 254 с пРименением бензол-э-.илацетат (2:) по объему), R,. =- 0,3. При Обработкс для удаленйя защитных групп Описанным н примере 1 спо обом получают целевой продукт с .<Олин«"ственным

ВыхОДОм, т.пл. 180-181" С - « = +243 5 (с 0,05 МеОН; . .При тонкослойной хроматограмме на силихагеле Меря, буфериронанном до рП 7 при помощи

Yi/15 фосфатного буфера, при системе растворителей хлороформ-метанолноца (13 6:1 по обь му) Rg О 55.

Дауномицин в тех же условиях имеет

В. = 0,43.

Пример 3. 4-Диметокси-4—

-зпи-дауномицин .

1 г 4-Диметоксидаунамипина (Р.=Н), растворяют В 100 мл безнодного хлористого метилена„ =одержащего 1,2 г

1-хлор-N«О-трифторацетил 4-эпи-даунозвмина, и обрабатывают В присутствии 10 г молекулярного сита (4 A

Мерк) « 0,8б г AgSO C.:,-;.2.czноре« ного н 40 ммл диэтилоного эфира. Через

120 мин при кОмнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарсоната натрия, органиче="êóþ фазу Отделяют и упаринают под накуумо;;;; И,О-зашив ценный остаток обрабатывают 200 мл метанола н течение 3.5 мин при комнатной температуре и получаю..г 1,3 г неочищенного продукта после стгонки растворителя, Кроматографируют н колонке с кремнекислотой, используя в качестне элюента систему хлороформбензол-метанол (100::- 4:4 по объему), получают 0,5 г чиртогс И--.рифтоОаце-. тил-4-диметокси-4-эпи-дауномицина.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле Мерк:с 254 ". испсльзо=.iàíèåì системы хлОрофОрм-бензОл-метанОл (100: 34: 4 по объему), Бг 0.1 7,, Растворяют полученнсе И-трифторацетильное производное В 5 мл ацетона и обрабатынают при 0 С 50 мл

0,1 н. растворе едкого натра,. Через

20 мин раствор доводя= до рН 8,? и повторно (неоднократно) экстрагируют хлороформом. Объединенные экст— ракты сушат и упариьают до неб«зльшого объема (около 15 мл) и подкисляют до рН 3,5 (конгорот) безводным метанольным хлористым Водородом. Приливают избыток диэтилоного эфира, 728719

ОСОСР

С1

fo В, О

СОСР

СОСН

Я 0 ОН 6

Х где R — водород ОСН32

y, — группа формулы

МНСОСР

НО

К3

О ОН

СОСН3 (»3

ОН

Составитель Г.Коннова

Техред Н.Бабурка КорректорВ.Синицкая

Редактор Т.Девятко

Заказ 1170/54 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 получают 0,35 r 4-диметокси-4=эпи-дауномицина в виде гидрохлорида.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле Мерк f 254 с использованием системы хлорофор-метанол-вода (120:

20:2), Rg = 0,25.

Формула изобретени

1. Способ получения гликоэидов антрациклина общей формулы

0 ОН

pH QH

НЕОН

12Н 2 () % 12 (в) о т л и ч а ю щ и и сятем,,что агликон общей формулы где В имеет указанные значения, одвергают взаимодействию в безводном метиленхлориде, в присутствии трифторметансульфоната серебра в качестве катализатора и молекулярных сит в качестве дегидратирующего средства с защищенным производным сахара формулы (r) или (д) 15 где Б — группа -О-CO NО

2 водород, группа — 0-00 1202 с последующим удалением защитных групп путем мягкого щелочного гидролиэа 0,1 н. раствором едкого натрия и обработкой полученного свободного гликоэидного соединения метанольным раствором хлористого водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

92141338/23-04, кл, С 07 Н 15/24, 30 1974.