Способ получения аналогов простагландина или их солей

 

:ноя

ОПЙСХНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскки

Социаккстическкк

Республик ((731895 (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 281276 (21) 2434653/23 — 04 (23) Приоритет — (32) 29 ° 12.75 (51) М. Нл.

С 07 С 177/00

1 OC!,(Лр((и(HHhlH KOMHI(I

СССР ио ((слом и1обрет(мий и открытий (33) США (3)) 645276 (53) УЛН 547. 514. ,71.07(088.8) Опубликовано 3((0480.Б!оллетень рв16

Лата опубликования описания 30.0480 (72) Автор изобретения

Иностранец

Норма!) Аллан Нельсон (США) Иностранная фирма дзе Апджон Компани (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРО СТАГЛАНДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ сне у! CH2NL2L5

1 С R7

1I II у

) (! Ll где D обозначает

Ч или

Г

R Ъ, НЪ Я4

Изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина общей формулы (. где Но — водород или ОН; где Ь

М или смесь

ВЗ BquR5 В4У где R> и R4 — водород или метил и могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга при условии, что один иэ радикалов R> и R4 представляет собой метил, если другой радикал — водород или метил; где Lz и L3 — водород, СН или

COOR, где В -СН причем оба ради10 кала могут бйть одинаковыми или разными при условии, что не более чем один из радикалов L и L

COOR1

И1 обозначает

18 ГR ЪН или Я5 (Щ или

R — водород или метил;

R — н-бутил, фенокси;

Ч обозначает транс-СН=СН® 2! обозначает;

1) CiS — CH=CH(СН2)3

2) CH=CH(CH )

3) СН вЂ” СН(СН ) †(СН ) или их солей, обладающих фармакологической активностью.

В патентной и технической литературе известно применение алюмогидрида лития для восстановления карбонильной группы в органических соедине30 ниях (1).Применение известной реакции

731895 к некоторым простагландиновым производным позволило получить новые простагландинЫ, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы II где L«N, R, l,I и 0 имеют вышеприведенные значения, à Y транс-СН=СН вЂ”, цис-СН=СН-, -Сн. СН

2 или -CH=C(HaI. )-, где Нар обозначает хлор или бром, в том случае, если

Р обозначает карбонилсолержащее циклопентановое кольцо, подвергают восстановлению ахпомогидридом лития, предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и если необхоцимо, продукт реакции дегидрогалоидируют в случае, когда

Y обозначает -CH=C(Hat). Целевые

2 продукты выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 2-Декарбокси-2-аминометил-PGF< (Еу означает — (СН ) - —. R — оксигруппа; У4

2 5 8 транс-СН=СН-; R. и R4 звена L< и

R звена М означают все водород;

Р„ означает н-бутил).

А. PGF« (150 мг) обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана и упаривают реакционную смесь с получением сложного метилового эфира РСГ„, . Остаток растворяют в 1 мл

95Ъ-ного этанола. Полученную смесь помещают в стальную бомбу Парра, промывают 2,5 моль 95Ъ-ного этанола и добавляют 200 мг хлористого аммония.

Смесь охлаждают сухим льдом и добавляют 5-10 мл аммиака. Бомбу закупоривают и оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем выдерживают в печи при 50 С в течение 2 суток, охлаждают сухим льдом и открывают.

Остаточный аммиак упаривают азотом и процукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают с получением амида PGF (.

Б. РастворяЮт литийалюминийгидрид (100 мг) в 5 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота. Продукт,полученный согласно А (растворенный в незначительном количестве сухого тетрагидрофурана) медленно добавляют к раствору 100 мл литийалюминийгидрида в 5 мл сухого ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем добавляют 0,10 мл воды, причем смесь охлаждают в ледяной бане, Добавляют

0,1 мл 15Ъ-ной гидроокиси натрия и

0,3 мл воды. Затем взвесь фильтруют, высушивают на сульфате магния, промывают этилацетатом и упаривают с получением кристаллического 2-декарбокси-2-аминометил PGF (40 мг).

ИК-спектр показывает характерное поглощение у 2700-3400 см-".

Nacc-спектр показывает пики у 450, 449, 408, 407, 390, 389, 348, 347 и 329, Пример 2 ° 2-Декарбокси-2-аминометил-РСГ (Е означает цис-СН= СН-(СН ) — R окси Y

В

r транс-СН=СН-; В Э и R4 звена L и R звена М4 означают все водород; R означает н-бутил).

Сырой 2-декарбокси-2 -азидометил15 -РсР2д (0,364 r) в 12 мл диэтилового эфира добавляют при перемешивании к взвеси литийалюминийгидрида (О, 380 г) в 20 мл дизтилового эфира. Температуру реакции поддерживают около

20 О С и продолжают добавление по каплям в течение 4 мин. После окончания добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1,5 ч и помещают в ледяную баню (О—

75 5 C). Избыточный восстановитель удаляют добавлением насыщенного сульфата натрия, После прекращения образования газа получаемый продукт коагулируют сульфатом натрия, тритурируют диэтиловым эфиром и твердые соли удаляют фильтрацией. Фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 0,304 г бледножелтого масла. Образовавшееся Масло (100 мг) очищают тонкослойной хроматографией и получают 42 г 2-декарбокси-2-азидометил-PGF2<

ЯМР-спектр d м.д.: 0,90, 1,102,80, 3,28.

Пример 3, 2-Декарбокси-240 -метиламинометил-2-нор-PGF2 {L z— метил; L) означает цис-СН=СН вЂ” (СН ) —, R — oKcH; Y> означает транс-CH=CH-;

R> и R звена 1 „и R < звена М1оз начают все водород; В„означает н-бутил) .

А. Смесь, состоящую из 2-карбометоксиаминометил-2-декарбокси-2-нор-PGF „ (3,17 r), 30 мл хлорис того метилена, 10 мл дважды перегнанного дигидропирана в 2 мл хлористого метилена, насыщенного хлористым пиридином, выдерживают 1б ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром и быстро промывают охлаждаемым льдом раствором разбавленной соляной кислоты,разбавляют карбонатом калия и рассолом.

Получаемую смесь затем высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток (5,3 г) подвергают хроматографии на колонке силикагеля (500 r), содержащего 100 мл ЗОЪ этилацетата в скеллизольве S. Колонну элюируют 30-50Ъ этилацетата в скелпизольве и получают чистый трис-тет731895 рагидропираниловый эфир 2-декарбокси-2-карбометоксиаминометил-2-нор-PGF<

d (4,4 r) .

Спектр ЯМР d м.д.: 5,26-5,69, 4,52-4,8, 3,64 и 2,97-2,38 °

Б. К взвеси 5 г литийалюминийгидрида в 250 мл тетрагидрофурана добавляют 12 r продукта реакции, полученного в А, в 50 мл бензола. Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения в течение суток и затем охлаждают. Затем осторожно добавляют раствор 5 мл воды в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании с последующим добавлением 20 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Получаемую смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с образованием 10,7 г трнс-(тетрагидропиранилового эфира) 2-декарбокси-2-.метиламинометил-2-нор-PGF2d.

В. Смесь продукта, полученного согласно Б (0,6 г), 7 мл уксусной кислоты и 3 мл воды перемешивают и нагревают до 45 С в течение 20 ч.

Полученную смесь охлаждают и встряхивают с 50 мл зтилацетата и смесью

7 мл 503-ного водного раствора гидроокиси натрия и 30 мл ледяной воды.

Органический слой промывают рассолом, высушивают, концентрируют в вакууме и получают 0,3 r остатка.

Остаток подвергают хроматографии на колонне силикагеля с раствором

:1Ъ гидроокиси аммония в метаноле.

Элюируют тем же растворителем (1% гидроокиси аммония в метаноле) и фракции, содержащие чистый продукт, концентрируют в вакууме. Полученный остаток смешивают с этилацетатом, фильтруют в целях удаления следов силикагеля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением

2 r 2-декарбокси-2-метиламинометил-2-нор-РСГ2, Спектр ЯМР д, м.д.: 5,23-5,61, 3,4-3,7, 2,45-2,73 и 2,38.

Масс-спектр показывает основной пик у 627 и другие пики у 555, 484, 466, 394, 217 и 1 73.

Пример 4. 2-Декарбокси-2-диметиламинометил-2-нор-PGF (L

2d 2 и L 3 — метил; Z „означает цис-СН=СН-(СН )3-, R8 — окси означает транс-СН=СН-; R н R звена Ь.1 и R звена М.)означают все водород; R7 — н-бутил), A. К смеси 1,0 литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешивании раствор

2,08 трис-тетрагидропирамилового эфира 2-декарбокси-2-карбметоксиметиламинометил-2-нор-PGF в 10 мл бензола. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 20 ч и затем охлаждают. При перемешивании осторожно добавляют раствор 1 мл воды и 1п0 мл тетрагидрофурана, после

65 чего добавляют 4 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают

1,95 г чистого трис-(тетрагидропиранилового эфира) 2-декарбокси-2-дичетиламинометил-2-нор-PGF, Спектр ЯМР д .м.д.: 5,25-5,67, 4.52-4,80 и 2,18.

Б. Смесь, содержащую 8,6 г продукта реакции согласно части А, 90 мл уксусной кислоты, 45 мл воды и 20 мл метанола перемешивают при 40 С в

0 течение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (800 мл) и получаемую смесь встряхивают со смесью

90 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия и 400 мл ледяной воды.Органический слой промывают рассолом, высушивают и концентрируют с получением 5,3 г остатка. Последний подвергают хроматографии на сухо упакованной колонне силикагеля, увлажняемой раствором 10 мл концентрированной гидроокиси аммония, 50 мл метанола и 50 мл хлороформа. Колон-ну элюируют 13 концентрированной гидроокиси аммония и 15% метанола в хлороформе, затем 1%-ной водной гидроокиси аммония и 25%-ного метанола в хлороформе. Получают 2-декарбокси-2-диметиламинометил-2-нор-PGF (3,85 г).

Спектр ЯМР. К, м.д.: 5,23-5,60, 4,48 и 2,21.

Пример 5. 2-Декарбокси-2-аминометил-15-метил-PGF „ °

A. К холодной смеси .(О С), состоящей иэ 3,68 r 15-метил-PGF 2

16 мл тетрагидрофурана, 5 мл воды и

1,11 г триэтиламина добавляют при перемешивании 1,50 r изобутил хлороформиата в течение 5 мин. После перемешивания смеси при 0 С в течение

25 мин добавляют избыток жидкого аммиака и продолжают перемешивать

3 ч. Получаемую смесь концентрируют при пониженном давлении, поддерживая температуру бани ниже ЗО C и остаток, который растворяют в 125 мл этилацетата и 7,5 мл этанола,промывают рассолом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении.

Получаемый остаток затем разбавляют толуолом и раствор концентрируют в вакууме с получением 3,6 r амида

15-метил-.PGF Спектр ЯМР Д м.д.: 3,6, 3,59 и

5,3-5,6.

Б. К смеси 5,0 r литийалюминийгидрида в 400 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям при перемешивании раствор 3,6 г продукта реакции согласно части A в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 16 ч и затем охлаждают до 0 С. Смесь 5 мл воды о и 40 мл ТГФ осторожно (по каплям) 731895 добавляют при йеремешивании, а после этого 20 мл 103-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают тетрагидрофураном и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (3,9 r) хроматографируют и сухо упакованную колонну силикагеля (300 г) предварительно обрабатывают 10 мл воды и

40 мл 53-ной.конц. гидроокиси аммония в метаноле. Элюируют 1В-ной концентрированной гидроокисью аммония в метаноле и получают 2,91 г 2-декарбокси-?-аминометил-15-метил-PGF

О

2сЬ т.пл. 66-67 С. Образец для анализа, кристаллизованный из диэтилового эфира; т.пл. 68-69 С.

Спектр ЯМР dÃ, м.д,: 5,2-5,7;

3,7-4,25, 3,0, 2,5-2,8 и 1,26.

Согласно примеру 5, часть А, применяют 3,1 г 16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-PGF2< и 15 мл тетрагидро- 20 фурана, 4,5 мл воды и 0,885 r триэтиламина, которые обрабатывают при О С 1,19 г изобутилхлорформиата, а затем избытком аммиака. Получают амид 16-фенокси- 17,18,19,20-тетранор-РОРО,((3,13 г).

Согласно примеру 5, часть Б, вышеназванный продукт реакции (3,13 г) восстанавливают с помощью 4,0 г литийалюминийгидрида и 340 мл сухо- - 30 го тетрагидрофурана и очищают с получением 2,25 г 2-декарбокси-2-аминометил-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-PGF>

Спектр ЯМР с), м.д.: 6 75, 7,15, 5,2-5,73, 4,30-4,60, 3,70 — 4г20 и

3, 60. или

0 где RB — водород йли ОН; где

/, 3 4 ъ 4. или смесь

CH2- Z -СОМ 42(, ц, (-с -с-я я я

М где L М., R Z H D имеют вышеприведенные зйачения; Y — транс

40 -СН=СН вЂ”, цис-СН=СН- -СН CH — или я.

-CH=C(Hae)-, где Haf обозначает хлор или бром, в том случае если D обозначает карбонилсодержащее циклопентановое кольцо, подвергают восстановлению с помощью LiACH4 в безводном органическом растворителе, образующийся продукт при необходимости, когда

У2 обозначает -CH=C(HaF) дигидрогалоидируют и выцеляют в свободном виде или в виде соли.

Формула изобретения си - „-сн,мь ). ч -с-с-R

tt 1 р мл 4„ где D обозначает

ОН О,Й,Й

Составитель А. Анисимов

Редактор Л. Герасимова Техред М.Пекто Корректор М. Демчик

Заказ 3257/58 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Способ получения аналогов простагландина общей формулы.. \

"К 14, где R> и Р— водород или метил и могут быт ь одинаковыми или отличаются друг от друга при условии, что один из R > и R4 представляет собой метил, если другой водород или метил; где и L z- водород, СН где Млобозначает .- 1

R5 OH и"" "5 DH, где R — водород или метил; где R „ - н-бутил, феноксил; где У обозначает 1) транс †CH=-, и где

Z < обозначает 1) цис-СН=СН-(СН2), 2) СН=СН (СН2),(3) CH=CH-(CE) (CH ) или их солей, о т л и ч а ю щ и й2 2 5 с я тем, что соединение общей формуИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Brovn N.J, Organic Reactius, б 469 (1951).