-гетерилоксаминаты третичнобутиламмония, проявляющие диуретическую активность

 

Соеоз Советских

Сов)иалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ . К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (n)740769 (61) Дополнительное к авт. сеид-ву(22) Заявлено 140878 (21) 2658955/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет—

Опубликовано 150680. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 150680 (51) Ай. Кл.2

С 07 D 213/75

С 07 П 231/40

A 61 К 31/415

A 61 К 31/44

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547 . .772. 1

853.7 (088 ° 8) (72) Авторь< изобретения

П.А. Безуглый, В.П.Черных, С.М.Дроговоэ и A.È.Áåðåçíÿêoâà

Харьковский государственный фармацевтический институт (71 ) 3 а яв и тель (54) N-ГЕТЕРИЛОКСАМИНАТЫ ТРЕТИЧНОБУТИЛАММОНИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ НМН00бооН ° Нтаб СН ) (т) Изобретение относится к синтезу новых N-гетерилоксаминатов третичнобутиламмония, проявляющих диуретическую активность, которые могут найти применение в медицине.

Среди .препаратов, обладающих выраженным диуретическим действием, широкое применение находит гипотиазид (1).

Из блнжайших аналогов по строению и свойствам известны N-гидроксамиды

N -гетерилоксаминовой кислоты, проявляющие диуретическую активность (21.

Целью изобретения является расхйирение арсенала средств воздействия иа живой организм.

Поставленная цель достигается

N-гетерилоксаминатами третичнобутиламмония общей формулы . еинсосооц сн,,сии„ гдейс. есть проявляющими диуретическую активность

Указанные выше N -гетерилоксаминаты третичнобутиламмония получают известным методом (4) путем кипячения гетерилоксаминовой кислоты и третичного бутиламина в этаноле ,НЬNНСО ОООН+Н МС(СНз)з — в»

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектроскопии.

Полученные N-гетерилоксаминаты третичнобутиламмония представляют собой бесцветные кристаллические соединения, растворимые в воде. Водные растворы имеют нейтральный характер (рН=7)

Пример l. 2-Пиридилоксаминат гретичнобутиламмония (соединение 1) (см. табл. 1).

740769

Т а б л и ц а 1

M-ГетЭэрилоксаминаты третичнобутиламмония формулы Ч1МНСОСООН (CH 1 CNH ъэ

Выход, Ht % (г) Т. пл., С (раствориель для кристаллизации— ода) Найдено,4

С Н Ы S

ИК-спектры, см

Бруттоформула

Вычислено, %

С Н,И Я

Соедиээ ние

НН 3320

О.

75,3 212-213

С 55,22 С Н Н О С 55,22 (1,8) (разложение) Н 7,25

N 17,30

H NH 3160

N 17,56

СО 1720

СОО 1575

NH 3310

NH 3235 2. 3

80, 4 175-176

С 58,61

С Н N О Н 6,94

C 58,68 (2,8) (раэложение) Н 7,02

N 16,32

N 16,08 СО 1715

СОО 1573

П р и м е ч а н и е, ИК-спектры сняты на спектрофотометре UR-20 в таблетках КВ с использованием призм иэ хлористого натрйя и фтористого лития в области

800-3600 см (концентрация вещества 0,5%). Во всех соединениях, кроме узких полос, характеризующих

NH-группу, наблюдается широкая полоса поглощения группы NH>, отражающая солеобразный характер соединений.

Т а б л и ц а 2

Диуретическая активность и острая токсичность

N-гетерилоксаминатов третичнобутиламмония и инсосоон.(си,,с.ми, 1,56 r (0,01 моль) 2-пиридилоксаминовой кислоты и О, 73 r (О, 01 моль) третичнобутиламина нагревают в тече- 40 ние 5 мин в 10 мл зтанола. Охлаждают, осадок отфильтровывают и криСталлиэуют из воды, Выход 75,3 (1,8 г), т.пл. 212213 эС. 45

Аналогично получают соединение 2 (см.табл.l).

Диуретическое действие полученных соединений проверяли на белых крысах по методике первичного фармакологического исследования биологически активных веществ (3) °

Мочегонные свойства указанных соединений определяли на 30 белых крысах-самках весом 150-170 г.

В каждый опыт брали по 5 крыс, которым вводили вещества в дозе

200 мг/кг через рот на фоне водной нагрузке .50 мл/кг. Объем мочи, выделенный животными за 3 ч, служил показателем интенсивности мочеотделения. 60

Полученное количество мочи у крыс, как за каждый час, так и за весь опыт пересчитывали на 100 r веса животного.

Изученные экспериментальные даннЫе представлены в табл.2, 65

11э для мышей, мг/кг

Объем мочи, выделенный крысами за

3 ч опыта по отношению к контролю, %

Сое динение

2350

320

55 э г Н

11э с н

180

О.

3 Гипотиазид

1175

234

740769

Составитель В. Назина

Редактор Т.Девятко Техред Я. Вирчак Корректор.И.Муска

Заказ 3144/28 Тираж 49 5 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

Результаты проведенных опытов показали, что N-гетерилоксаминаты третичнобутиламмония проявляют сильно выраженную диуретическую активность.

Из данных табл.2 видно, что соединение 1 превосходит гипотиазид в

1,3 раза, а вещество 3 по своей активности приближается к гипотиазиду.

Объем мочи, выделенный контрольной группой крыс, принят за 100%. 10

Острую токсичность полученных веществ изучали на белых мышах обоего пола весом 18-20 г. Исследуемые препараты вводили мышам внутрибрюшинно в дозах 3000, 2500, 2000,1000,500 и

100 мг/кг. На каждую дозу брали 6 ,животных, за которыми вели наблюдение в течение 5 дней.LD>o, вычисленная по Прозоровскому для N-гетерилоксаминатов третичнобутиламмония, составляет 851-2350 мг/кг. 20

Таким образом, фармакологические исследования показали, что исследуемые соединения обладают сильно выраженной диуретической активностью и невысокой токсичностью. 25

Формула изобретения

N-Гетерилоксаминаты третичнобутиламмония общей формулы .HINHC0CO0H (61 А),С 431 Б, (000, Б11Б проявляющие диуретическую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. N., Медицина, 1977, т.I с.429.

2. Авторское свидетельство по заявке 9 2665278/23-04,i кл. С 07 П 213/75, 07.07.78.

3.. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования би-ологически активных веществ, М., Медицина, 1974, с. 103.

4. The Chemistry of the

Aminogroup. enters.!pubI, L.-N-Y., 1968, р.lбl.