Способ получения этилового эфира @ -аминобензойной кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА п-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ этерификацией п-нитробензойной кислоты этиловым спиртом при кипячении, отгонкой этилового спирта вместе с хлористым водородом, образующимся в результате реакции этерификации и поИзобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованному способу получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезин), который используется в качестве лекарственного средства местноанестезирующего действия, а также являетая полупродуктом для синтеза новокаина. Известен двухстадийный способ получения анестезина, который заключается в том, что п-нитробензойную кислоту (далее п-НБК) зтерифицируют этиловьм спиртом в присутствии серной кислоты при кипячении, то есть при 80-85С, в течение 4 ч, реакционную массу нейтрализуют медленным (в течение 3 ч) прибавлением 10%-го водного раствора соды, отделяют этиловый эфир п-нктробензойной кислоты следующим восстановлением полученного этилового эфира п-нитробензойной кислоты в присутствии железного порошка и хлористого аммония в растворителе и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и экономии сырья, процесс этерификации осуществляют в присутствии хлористого сульфурила , реакционную массу после этерификации обрабатывают окисью магния , этиловый эфир п-нитробензойной-. кислоты извлекают ацетоном из кубового остатка и ацетоновый раствор подают в зону восстановления при § одновременной о,тгонке ацетона. (нитроэфир) фильтрацией и в течение 3,5 ч отмывают его от сульфата натрия , являющегося ядом восстанов ления. Промытый этиловый эфир п-тнитросд бензойной кислоты восстанавливают со о а железным порошком в присутствии хлористого аммония, периодически добавляя указанные компоненты в нагресо тую до 96-100 0;воду. Целевой продукт вьщеляют следующим образом: реакционную массу фильтруют, трижды экстрагируют анестезин из осадка горячим изопропиловым спиртом, выделяют и очищают продукт дробной кристаллизацией. Суммарный выход анестезина в расчете на исходную п-НБК составляет 78%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) ?739343/23- 04 (22) 20.03. 79 (46) 30.07.89. Бюл. 11 28 (71) Новокузнецкий, научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (72) М.Ю. Могилевский, Г.И,Шешина и Л.А. Иванова (53) 547.466.07(088.8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО

ЭФИРА п-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ эте" рификацией п-нитробензойной кислоты этиловым спиртом при кипячении„ отгонкой этилового спирта вместе с хлористым водородом, образующимся в результате реакции этерификации и по1

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованному способу получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезии), который используется в качестве лекарственного средства местноанестезирующего действия, а также являетая полупродуктом для синтеза новокаина.

Известен двухстадийный способ по лучения анестезина, который заключается в том, что п-нитробензойную кис" лоту (далее и-НБК) этерифицируют этиловым спиртом в присутствии серной кислоты при кипячении, то есть при 80-85 С, в течение 4 ч, реакционную массу нейтрализуют медленным (в . течение 3 ч) прибавлением 10Х-го водного раствора соды, отделяют этиловый эфир п-нитробензойной кислоты

„„SU„„.753069 A рр 4 tC 07 С 101/62, А 61 К 31/13 следующим восстановлением полученного этилового эфира п-нитробензойной кислоты в нрисутствии железного порошка и хлористого аммония в растворителе и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и экономии сырья, процесс этерификации осуществляют в присутствии хлористого сульфурила, реакционную массу после этерификации обрабатывают окисью магния, этиловый эфир п нитробензойнойкислоты извлекают ацетоном иэ кубового остатка и ацетоновый раствор подают в зону восстановления при одновременной отгонке ацетона.

I (нитроэфир) фильтрацией и в течение

3,5 ч отмывают его от сульфата натрия, являющегося "ядом" восстановления.

Промытый этиловый эфир п-.нитробензойной кислоты восстанавливают железным порошком в присутствии хлористого аммония, периодически добавляя указанные компоненты в нагретую до 96- 100 С.воду. Целевой продукт выделяют следующим образом. реакционную массу фильтруют, трижды экстрагируют анестезии из осадка горячим изопропиловым спиртом, выделяют и очищают продукт дробной кристаллизацией.

Суммарный выход анестезина в расчете на исходную п-НБК составляет

78Х.

9 4 растворе хлористого аммония при одновременной отгонке ацетона. Анестезии выделяют из реакционной смеси известными приемами.

Отличительными признаками изобрения являются: осуществление процесса этерифика:ции в присутствии хлористого сульфурила, обработка реакционной смеси после этерификации окисью магния, экстракция нитроэфира из кубового остатка ацетоном, подача ацетонового .раствора нитроэфира в зону восстановления при одновременной отгонке ацетона.

Пример 1. В реакционную колбу с обратным холодильником и мешалкой загружают 68,5 г (0,4 г-моль)

98%-ной п-нитробензойной кислоты и

150 мл (2,5 г-моль) 95,4Х-ного этилового спирта-ректификата, прикапывают при температуре не выше 40 С о

12,7 мл (О, 1 5 г-моль) 96%-ного хлористого сульфурила, после самоохлаждения смеси до 30 С нагревают ее до о кипения и кипятят 1 ч 30 мин при

80-85 Ñ.

Затем загружают 6,75 r (0,159 гмоль) 92%-ной окиси магния и отгоняют спирт с рщористым водородом. К кубовому остатку, охлажденному до о

70 С, добавляют 30 мл 94,4%-ного этилового спирта, 0,5 r (0,0118 гмоль) 92Х-ной окиси магния и 2 мл (0,0333 г-моль) ледяной. уксусной кислоты, нагревают смесь и отгоняют этиловый спирт в тот же приемник куда отгоняют спирт с хлористым водородом. Всего получают 150 мл отгона (используется в последующей операции -зтерификации)

Охлажденный : до 30 С кубовый остаток перемешивают со 100 мл аце-. тона, фильтруют ацетоновый раствор нитроэфира от осадка солей магния и дважды промывают осадок по 20 мл ацетона в общий фильтрат.

Осадок растворяют в 300 мл воды, Добавляют 3 мл (0,0333 г мОль) 34 8%ной соляной кислоты, фильтруют и промывают водой выпавшую в осадок п-НБК. Получают 2 r осадка с концентрацией 99,2Х п НБК, т.е. 2,94% исходной п-НБК.

Ацетоновый раствор этилового эфира п-НБК (нитроэфира) прикапывают в течение 35 мин при перемешивании в нагретую до 88 С (в начале подачи), 3 75306

Наиболее близким является способ получения анестезина, заключающийся в том,что п-НБК этерифицируют этиловым спиртом в присутствии хлористого водорода при кипячении то есть

О

У при 80-85 С, затем отгоняют спирт вместе с хлористым водородом, отгон нейтрализуют аммиачной водой, объединяют с полученным при этерификации 10 нитроэфиром, добавив в эту смесь железный порошок, восстанавливают нитроэфир до анестезина и выделяют продукт при разбавлении спиртового фильтрата водой. После отгонки l5 . спирта из водного маточника выделяют дополнительное количество продукта. Общий выход анестезина на иеходнуюп-НБК составляет 89%.

Для этого способа характерны большие потери этилового спирта„ .большие трудо- и энергозатраты при регенерации спирта из водного маточника.

Кроме того, внедрение способа в действующее производство затруднено введением дополнительной установки для насыщения этилового спирта хлористым водородом и нейтрализации разбавленной смеси серной и соляной кис- 30 лот, .и специально сконструированного аппарата с автоматическим регулированием температурного режима и высокой интенсивностью теплообмена для проведения стадии восстановления 35 (реакция весьма зкзотермичная и не допускающая отключений от оптимальных температур, идет при разовой загрузке всех компонентов)..

Цель изобретения — упрощение про- 40 цесса и экономия сырья.

Это достигается описываемым способом получения этилового эфира иаминобензойной кислоты, заключающимся в том, что п-НБК подвергают этери-45 фикации эти; бвым спиртом с добавкой хлористого сульфурила при кипячении (80-85 С), реакционную смесь после этерификации обрабатывают окисью магния для связывания образующихся в про50 цессе реа :.,ии серной кислоты и воды, а так же непрореагировавшей п-НБК, спирт с хлористым водородом отгоняют, нитроэфир извлекают из кубового остатка цетоном и ацетоновый раствор н .".роэфира подают при перемеши- ванин в нагретую до 95+3 С суспензию железного порошка в водном

75306 а в дальнейшем при 95+3 С, суспензии

64 г,железного порошка в подкисленном

1 мл 34,8 -ной соляной кислоты водном растворе хлористого аммония (7,5 г хлористого аммония в 300 мл воды).

Одновременно отгоняют через дефлегМатор ацетон.

Через 10 мин после завершения подачи ацетонового раствора нитроэфира в реакционную массу загружают 10 г железного порошка и 0,6 г хлористого аммония, и перемешивают смесь при

95+3 С еще 45 мин, после чего охлаждают смесь до 30 С, добавляют 90 мл

10 .-ного раствора соды и перемешивают смесь еще 10 мин, одновременно охлаждая ее до 22 С.

Фильтруют осадок и трижды промывают его по 150 мл воды. Перемешивают 20 осадок в течение 15 мин со 150 мл кипящего 85 -ного изопропилового спирта. Отфильтровывают раствор анестезина в изопропиловом спирт . от железного шлама и промывают шлаь в об- 25 щий фильтрат 40 мл и 20 мл гор чего

85Х-ного изопропилового спирта..фильтрат при перемешивании самоохлаждают до 40 С, добавляют в него раствор

0,5 г гидросульфита натрия и 5 мл 30 воды, затем охлаждают смесь до 5 С и перемешивают ее при этой температуре 30 мин.

Фильтруют и промывают водой выкристаллизовавшийся анестезии. Про дукт сушат при комнатной температуре до постоянного веса и получают 41,7 r технического*анестезина.

Из изопропанольного маточника отделяют изопропанольный слой (высали- 40 ванне воды хлористым натрием),. отгоняют изопропанол, выделяют и перекристаллизовывают из водного изопропанола еще 14,6 г технического анестезина. Всего получают 56,3 г технического анестезина с содержанием 99,75Х основного вещества. Выход анестезина в расчете на израсходованную и-НБК составляет 88Х от теории.

Пример 2. В реакционную кол- 50 бу с обратным холодильником и мешалкой загружают 68,5 r (0,4 г-моль)

98Х-ной п-НБК, заливают 150 мл отгона этилового спирта с хлористым водородом от предыдущей операции этерификации, 55 прикапывают. при температуре не выше

6

40 С 8,5 мл (0,1 r-моль). 96 -ного хлористого сульфурила, после самооха лаждения смеси до 30 С ее нагревают до кипения и кипятят l ч 30 мин при

80-85 С.

Затем загружают 4,5 r (0,106 гмоль) 92 -ной окиси магния и oxkoняют спирт с хлористым водородом..К кубовому остатку, охлажденному до

70 С добавляют 30 мл 95,4Х-ного этилового спирта, 0,5 г (0,011 r-моль)

92Х-ной окиси магния и 2 мл (0,0333 гмоль) ледяной уксусной кислоты,нагревают смесь и отгоняют этиловый спирт в тот же приемник, куда отго-, няют спирт с хлористым водородом.

Всего получают 150 мл отгона (используется в последующей операции этерификации).

Охлажденный до 30 С кубовый оста- ток обрабатывают как в примере 1.

Получают 56,3 г технического анестезина с содержанием основного веще-! ства 99,85 . Качество продукта соответствует регламентным нормам на технический анестезии. Выход анестезинав расчете на израсходованную п-HBK 88Х.

Качество продукта полностью соответствует регламентным нормам на технический анестезин (конц. 99,85, т.плав. 91 -92 С, интенсивность окраски раствора продукта в концентрированной серной кислоте меньше эталона 44, цвет продукта — белый).

Настоящий способ позволяет снизить сырьевые расходы за счет почти количественной утилизации этилового спирта. В соответствии с изобретением этиловый спирт — отгон применяется без дополнительной обработки в следующих операциях этерификации. Таким образом, практически исключаются из производственного цикла операции по регенерации спирта из маточников. Новый способ более производителен(время проведения основных операций составляет 45,4 . прототипа и 24,4 от времени по аналогу) и примерно на столько же менее энергоемок.

В отличие от прототипа, новый способ может быть внедрен в производство без монтажа дополнительных установок и без изготовления специальных аппаратов.