Спиртовые комплексы производных 4-оксикумарина, проявляющие антикоагулятрные свойствами
1. Спиртовые комплексы производных 4-оксикумарина общей форму-^" Oiraн-ен2-С-СгН5Ц о • ионгде R - 9±ил, изопропил,X - атс/^л водорода, нитрогруппа, проявлякадие антикоагулян.т.ные свойства.
à те|; е ь. re,,„, )рте,,а
COOS СО8ЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ н-бн - б н5
О I 0 1
ГОСУДАРСТ8ЕННЦЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2699146/23-04 (22) 28.11.78 (46) 23.07.83. Бюл. Р, 27 (72) Т.В. Смирнова, Г.М. Вишнякова, А. И. Перина, К.M. Лакин, Н.В. Новикова и В.Н. Маршалкин (71) Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им. Д.И. Менделеева (53 ) 547. 814. 1. 03(088 . 8 )
:(56) 1. Авторское свидетельство СССР
Р 250915, кл. С 07 D 311/12, 1967.
2. Авторское свидетельство СССР .Ф 216744, кл. С 07 D 311/56, 1964...SU„„A
>CSD С 07 D 311 12, A 61 К 31/37 (54) СПИРТОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПРОИЗВОДНЫХ
4-ОКСИКУМАРИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ СВОЙСТВА (57) 1. Спиртовые комплексы производнйх 4-.оксикумарина общей формулы где R — этил, изопропил, Х вЂ” атоМ водорода, нитрогруппа, проявляющие антикоагуляцтные свойства.
Ф
Изобретение относится к новым производным 4-ьксикумарина общей формулы 1 (аа
9i.-C -И н
2И 25
0 О ROM где R — этил или изопропил, Х - атом водорода, нитрогруппа, проявляка им антикоагулянтные свойства.
Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине.
Известен 3-(и, -фенил- р -пропионилэтил) -4-.оксикумарин (фепромарон) формулы 11
М а СН2 С С2е5
О О проявляющий антикоагулянтные свойства (1J .
Известен также З-jo(, -(h --нитрофенил)- (--пропионилэтнл) -4-оксикумарин (нитрофарин) формулы 111
ОЫ®
-СН2- 4» 2нб
МО проявляющий антикоагулянтные свойства (2) .
Целью:изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Эта цель достигается новыми спиртовыми комплексами производных
4-оксикумарина общей формулы 1 в качестве веществ, проявляющих антикоагулянтные свойства.
Их получают взаимодействием
3- (е -фенил-Р -пропионилэтил) -4оксикумарина или 3-to|: — Л -нитрофенил-(-пропионилэтил) -4-оксикумарина с бикарбонатом натрия при кипячении в водной среде с последующей обработкой натриевой соли соответ Ствующим спиртом при кипячении.
Пример 1. Получение натриевой соли фепромарона 3-(К -фенил-/3— пропионилэтил) -4-оксикумарина.
32,2 r фепромарона и 8,5 г кислого углекислого натрия кипятят совместно в 150-200 мл дистиллированной воды до получения прозрачного раствора, Затем раствор йереносят в выпараую чашку и упаривают на воздушной бане до состояния густого си725423 ропа, помещают в вакуум-эксикатор с пятиокисью фосфора, вакуумируют
2-3 ч, после чего выдерживают в эксикаторе 10-12 ч. Твердый остаток растирают до состояния порошка. Полу5 чают 40 г (983) натриевой соли фепромарона. T.пл. 190-200 С (с разложен) .
Пример 2. Получение натриевой соли нитрофарина (3-(Ж - tl10 нитрофенил- Р -пропианилэтил) -4-оксикумарина) . Последовательность действий полностью соответствует получению натриевой соли фепромарона.
Йз 36,7 нитрофарина и 8,5 г кислого 5 углекислого натрия получают 44 г (99%} натриевой соли. Т.пл. 280290 С {с разложением}.
Пример 3. Комплекс фепромарона с этиловым сниртом (1а).
12,9 r натриевой соли фепромарона растворяют в 40-45 мл безводного этанола. Кипятят 5-10 мин, нерастворившуюся часть отфильтровывают, горячий раствор оставляют в эксика25 тоРе над осушителем {СаС1 Р20 .и др.) кристаллизоваться. Выйазшие кристаллы отфильтровывают, промы вают 5 мл этанола и сушат . Получают .6 r {43%) белого кристаллического вещества. с т.пл. 105-109ОС.
П р и.м е р 4. Комплекс фепромарона с изопропиловым спиртом (1б) .
12,9 натриевой соли фепромарона в 40-45 мл безводного изопропанола кипятят 5-10 мин, нерастворившуюся часть отфильтровывают, горячий раствор оставляют в эксикаторе над осушителем. Впавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл изопропанола и сушат. Получают 11 г {86%)
4Д белого кристаллического вещества с т.пп. 110-113 С.
Пример 5. Комплекс нитрофарина с этиловым спиртом (1в) . 12 г натриевой соли нитрофарина растворяют 40-45 мл безводного этанола.
Кипятят 5-10 мин, нерастворившуюся часть отфильтровывают, горячий раст- вор оставляют в эксикаторе кристал лизоваться. Выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают на фильт ре 5 мл этанола и сушат. Получают
11 г (78%) кристаллического вещест, ва желтого цвета с т.пл. 138-142 С.
Пример б. Комплекс нитрофарина с изопропиловым спиртом (1г) .
12 r натриевой соли нитрофарина растворяют в 40-45 мл безводного изопропанола. Кипятят 5-10 мин, нерастворившуюся: часть отфильтровывают, горячий раствор оставляют
60 кристаллизоваться в эксикаторе. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, процывают, на фильтре 5 мл изопропанола и сушат. Получают 11,5 г (85%} кристаллического веществаа желтого цвета с т.пл. 167-170сС
7.25423
Начало проявления антикоагуляционной активности, ч
Длительность действия, сут Д gy ° мг/кг
Препарат
У
Через 24
Фепромарин
Нитрофарин
5-6
450
Через 18
1 Через 10
3-4
380
Соединение 1а
5-7
470
Соединение 1в
Соединение 1б
Через 10
5-6
385
Через 24
Через 48
Через 24
Через 5
6-7
460
5-6
Через 10
Соединение 1 г
380 ладают высокой антикоагулянтной активностью. г
Редактор П.Горькова . Техред N,Êîñòèê Корректор A. Тяско
° еаза
Тираж 418 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
ЭЮ
Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4
- Эакаэ 6527/3
Структура полученных комплексов, доказана данными ПМР-спектров, дериватограммамч кривых термического раэложения комплексов в интервале температур от 30 до ЗОО C.
Kate видно из результатов испытаний, соединения общей формулы 1 обИспытаНия биологической активности соединений общей формулы 1 представлены в таблице.
Токсичность и антикоагулянтная активность соединений общей формулы 1
Максим проявления антикоагуляционной активности, ч
Через 72
Через 48
Через 24
