Способ получения производных1-(бензазолилалкил) пиперидинаили их солей

Авторы патента:

ЖАН ВАНДЕНБЕРК

ЛЮДО Е.Ж.КЕННИС

МАРСЕЛЬ Ж.М.С. ВАН ДЕР АА

АЛЬБЕРТ Н.М.Ч.ВАН ЭРТУМ

C07D211/52 - с арильным радикалом в качестве второго заместителя в положении 4

Союз Советскив

Социалистичесмик

Республик

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 17.10. 77 (21) 2385803/

/2532654/23-04 (23) Приоритет 21. 0776 (32) 17 . 05 . 76

С 07 0 211/52

Государственный комитет

СССР ло делам изобретений н открытий (31) б 87139 (33) США

Опубликовано 07,0181 Бюллетень М 1 (53) УДК 547. 822..3 (088.8) Дата опубликования описания 08.01,81 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Ванденберк, Людо Е.Ж.Кеннис, Марсель Ж.М.С.Ван дер А. А. и Альберт Н. М. Ч. Ван Эртум (Бельгия) Иностранная фирма

"Жансен Фармасетика Н. В." (Бельгия) (71) Заявитель (54} СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 вЂ (БЕНЗАЗОЛИЛАЛКИЛ)ПИПЕРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

АСХ

Н2 т 1тН2 СЯ2 HN NH « (ж,)Ä/ (н,)„/

E2N 3Н 4 СИ2 "-И 2

Изобретение относится к области органической химии,. конкретно к способу получения новых гетероатомных циклических соединений производных

1-(бенэаэолилалкил ) пиперидина общей. формулы 1 в N вЂ” сн2 вЂ” сн,- ñí2-.(т А или их солей, где R" и R вЂ” водород, галоид, в положении 5 и б ароматического кольца;

В - двухвалентный радикал -йн-С--NH-С

1т бс

N А представляет собой

R где R означает Н или галоид.

Новые соединения общей формулы представляют интерес как биологичес- 35 ки активные соединения, в чаетности они могут быть использованы в качест. ве противорвотных препаратов.

Известна реакция присоединения аэотсодержащих соединений по С=О и 30 C=-S связям. Так алифатические ди-. амины способны конденсироваться с сероуглеродом, приводя к циклической структуре по реакции,п = 2, 3, протекающей при. нагревании в при- . сутствии соляной кислоты с образованием циклического соединения 11 .

Целью изобретения является получение новых производных пиперидина, обладающих фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных«1-(бенэаэолилалкил ) пиперидина 1 взаимодействием соединения общей формулы ТТ,где и, к- и 14 А имеют укаэанные

795466!

Qm- свЂ”

Н2

+ вЂ” С вЂ” Х выше значения с ци! лизующим реао

Ф гентом CS или НС > или

ОЦ с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения, полученные настоящим способом, могут применяться для подавления рвоты у теплокровных животных при системном атическом введении эффективного противорвотного количества соединения общей формулы T. и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот в смеси с фармацевтическими носителями.

Данное изобретение иллюстрируется ледующими примерами, подтверждающи1и, но не ограничивающими настоящее 20 изобретение. Части, указывающие количество реагента, являются весовыми.

Пример 1. Смесь из 38 частей сероуглерода, 6 частей 1-!)1-(3- й(2-аминофенил)аминопропил)-4-пипери- .g5 динил -5-хлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и 32 частей этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из этанола. Затем про,Н О вЂ” СН - СНи вЂ” СНя--1 (Д

К перемешиваемой смеси 5, 2 частей

А, 90 частей С добавляют раствор, состоящий иэ 4 частей В в 45-ти час- щ тях С. Все вначале быстро перемешивают при комнатной температуре, а затем в течение 5 ч вЂ” при температуре обратного тока. Взаимодействующую смесь выпаривают и остаток помещают в воду. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и раст воряют в трихлорметане. Раствор сушат, фильтруют и выпаривают, осадок переводят в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. После фильтрации и фО сушки получают 2 части (313) целевого продукта Д с т.пл.. 243,70С.

A:1-(1- (3-((2-амино-4-фторфенил)вЂ”

-амиио)пропил -4-пиперидинил)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-ОН. дукт отфильтровывают и вторично кристаллизуют из смеси t4,N äèìåòèëформамида и воды. Получают 3 части (45,5%) 5-хлор-1-j1-(3- (2,3-дигидро-3-тиокси-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил)-4-пиперидинил - 1,3.-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл . 266,6оС.

П р и. м е р 2. Смесь из 4 частей

1-(1.- 3-Й- (2-амино-5-хлорфенил)-амино) пропил -4-пиперидинил) -1, 3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 6 Частей раствора концентрированной соляной кислоты и 30 частей муравьиной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, после чего смесь выпаривают и добавляют к остатку воду.Всю смесь подщелачивают раствором разбавленной гидроокиси аммония и продукт экстрагируют хлороформом, затем экстракт высушивают, фильтруют, выпаривают и остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, отфильтровывают и вновь кристаллизуют из 2-пропанола. Получают 1,1 части (27%) 1-(1-(3-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил) вЂ” 4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл. 219,9ОС.

Пример 3. 1-(1- -3-(2-амино-4-фторфенил)-амино)пропил)-4-пиперидинил)-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-ОН.

В:1,1 -бис (1Н-имидазол-1-ил)метанон.

С тетрагидрофуран.

Д:5-фтор-1!-3-(4-(5-фтор 2,3-дигидро-2-оксо-fH-бензимидазол-1-ил) пропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-0Н-моногидрохлорид-2-пропанолат (2:1);

Пример 4. Смесь из 20 частей

1- !. 3-!, 4- (2-амино-4-хлорфенил) амино)-1-пи еридинил пропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазбл-2-она, 52 частей сероуглерода и 120 частей этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч,после чего охлаждают и фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и вторично кристаллизуют из этанола, 795466 радикал вЂ” М представляет собой

Н п с,, Формула изобретения

О .С У

В М-СН,вЂ” ж,-СНз-ю Л ,.ф„.

Составитель В. Полетаев

Редактор И. Горькоаа Тех ед И.дотекав Корректор H,Ãðèãîðóê

Заказ 9490/6 ;Тираж454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Ра ская наб. . 4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужг род, ул. Проектная, 4 после высушивания получают 7,5 частей (34%) 1- (3-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-тиоксо-1Ъ-бенэимидаэол-1-ил)-1-пиперидинил)пропил -1,3-дигидро-2Н-бенэимидаэол-2-она с т.пл.

254 ЗОС.

Пример 5. Аналогично примеру 4 при взаимодействии 1-(3-f4-((2-аминофенил)амино)-1-пиперидинил пропил)-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она с сероуглеродом получают 13-(4-(2,3-дигидро-2-тиоксо-1Н-бенэ-1имидаэол-1-ил)-1 -пиперидинил) пропил3-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он с т.пл. 248,5оС

1. Способ получения проиэводйых

1-(бензаэолилакил) пиперидина общей формулы Т где R и RÐ каждый, независимо друг от друга вЂ” водород, галоид в положе- нии 5 и 6 ароматического кольца;

В вЂ” двухвалентные радикалы. В где R означает Н или галоид, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы Il где R, R1и н А имеют указанные

:выше значения, подвергают взаимодейЩ ствию с циклиэующим реагентом С5 или

2S при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целе- вого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, Я принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд Хильгетаг. Методы экс-. перимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 379.

Способ получения производных1-(бензазолилалкил) пиперидинаили их солей

Способ получения производных 1-фенилалкил-4-окси-4-/3,4- метилендиоксифенил/пиперидина или их солей // 531486

Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4- гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора // 2139857

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста

Тригидрат метансульфоната (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4- гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола // 2140910

Изобретение относится к обладающему клиническими преимуществами тригидрату метансульфонатной соли (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола

Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2143425

Изобретение относится к новым производным арилзамещенных пиперидинов, обладающим антагонистической активностью к рецептору NK3 человека, к способу их получения и к их использованию в фармацевтических композициях

4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2163237

Изобретение относится к новым 4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинам ф-лы (I), где Y-CH или -N-; R1-H, галоген, CF3; R2-H, галоген, (C3 - C4)алкил или (C1 - C4)алкокси; R3 и R4 - H или (C1 - C3)алкил; X представляет собой: a) (C3 - C6)алкил, (C3 - C6)алкокси или (C1 - C4)алкоксикарбонил(C3 - C6)алкокси, b) (C3 - C7)циклоалкил или c) заместитель, выбираемый из группы, включающей фенил, феноксибензил, их солям, сольватам или четвертичным аммониевым солям

Способ получения мезилат тригидрата 1-(4-гидроксифенил)-2- (4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и промежуточные продукты // 2192415

Изобретение относится к новому способу получения мезилат тригидрада соединения формулы (I), (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола: восстановлением карбонильной группы (2S)-соединения формулы (II) где R1 представляет собой защитную группу, с последующим удалением защитной группы R1 из восстановленного соединения

Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)- тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола // 2203888

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метансульфонат тригидрата (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4,-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола формулы (I) включающему следующие стадии: (i) растворение D-(-)-тартрата соединения формулы (I) в водном растворе метансульфоновой кислоты и (ii) выделение из раствора соли метансульфонат тригидрата

Соединение, фармацевтическая композиция // 2237060

Способ получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, гидрохлорида (промедола) // 2258507

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида (промедола) - широко применяемого анальгетического лекарственного средства

Замещенные пиперидины как новые ингибиторы mdm2-p53 // 2333201

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): и к их фармацевтически приемлемым солям; в которой n является целым числом, независимо равным 1 или 2; Х обозначает галоген; R1 выбран из группы, включающей водород, карбонил, сульфонил, низш

Новые пиперидины в качестве модуляторов хемокинов (ccr) // 2348616

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С 1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С 1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R 3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O) 2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН 2S(O)2(С1-4 алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил, С 1-4фторалкил, S-R4 (где R 4 представляет собой С1-4алкил, C 1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2 (С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О) 2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН 2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С 1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН 2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH 2CO2H или ОСН2 СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С 1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С 3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4 фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O) 2(С1-4алкил) или S(O) 2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF 3, SCF3, нитро, S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(С1-4алкил), S(O) 2NH(С1-4алкил), S(O) 2N(С1-4алкил)2 , NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O) 2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям