Новые пиперидины в качестве модуляторов хемокинов (ccr)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С_1-4алкилом или С_1-4галогеноалкилом; R² представляет собой водород, С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил; и R³ представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С_1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН₂S(O)₂(С_1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С_1-4фторалкил или СН₂S(O)₂(С_1-4алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_1-4фторалкил, S-R⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-4алкил, C_1-4фторалкил или С_3-6циклоалкил), NHS(O)₂(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)S(O)₂(С_1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН₂S(О)₂С_1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С_1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или СН₂(С_1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С_1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН₂СО₂Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО₂Н, CH₂CO₂H или ОСН₂СО₂Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН₂Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)₂(С_1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R³ может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С_1-4алкилом, С_3-6циклоалкилом, С_1-4фторалкилом, S-R⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-4алкил, С_1-4фторалкил или С_3-6циклоалкил), циано, S(O)₂(С_1-4алкил) или S(O)₂NH(C_1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R³ может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, C_1-4фторалкилом, OCF₃, SCF₃, нитро, S(С_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)(С_1-4алкил) или NHS(O)₂(С_1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям формулы (I), к способу получения соединений по любому из п.п.1-12, а также к фармацевтической композиции. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов (CCR). 4 н. и 12 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, C_1-4алкилом или С_1-4галогеноалкилом;

R² представляет собой водород, С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил и

R³ представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из:

2-оксотиазол-5-ила, имеющего С_1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН₂S(О)₂С(С_1-4алкил) по положению 4;

2-оксооксазол-5-ила, имеющего С_1-4фторалкил или СН₂S(O)₂(С_1-4алкил) по положению 4;

1H-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_1-4фторалкил, S-R⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-4алкил, С_1-4фторалкил или С_3-6циклоалкил), NHS(O)₂(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)S(O)₂(С_1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу CH₂S(O)₂(C_1-4алкил) по положению 5;

4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С_1-4фторалкил по положению 2;

2,6-диоксо-1Н-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или СН₂(С_1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца;

6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С_1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца;

6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН₂CO₂Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца;

2Н-тетразол-5-ила;

группу CO₂Н, СН₂CO₂Н или OCH₂CO₂Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН₂Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или

группу NHS(O)₂(C_1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце;

или, где возможно, их таутомер;

там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R³ может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С_1-4алкилом, С_3-6циклоалкилом, С_1-4фторалкилом, S-R⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-4алкил, С_1-4фторалкил или С_3-6циклоалкил), циано, S(O)₂(С_1-4алкил) или S(O)₂NH(С_1-4алкил);

там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R³ может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, С_1-4фторалкилом, OCF₃, SCF₃, нитро, S(C_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)(С_1-4алкил) или NHS(O)₂(С_1-4алкил);

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя из галогена, циано или С_1-4алкила.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним хлоро или метилом и возможно дополнительно замещенный фторо.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 3-метил-2,4-дихлорфенил, 2-метил-3,4-дихлорфенил или 2-метил-3-хлор-4-цианофенил.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где R² представляет собой водород.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где R³ имеет гетероциклильное кольцо, которое представляет собой фурил, тиенил, пирролил, 2,5-дигидропирролил, тиазолил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где R³ имеет гетероциклильное кольцо, которое возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С_1-4алкилом, С_3-6циклоалкилом, С_1-4фторалкилом, S-R⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-4алкил, С_1-4фторалкил или С_3-6циклоалкил), циано, S(O)₂(С_1-4алкил) или S(O)₂NH(С_1-4алкил).

8. Соединение формулы (I) по п.1, где R³ представляет собой:

2-оксооксазол-5-ил, имеющий С_1-4фторалкил, фенильную группу или гетероциклильную группу по положению 4, причем фенильное и гетероциклильное кольцо возможно замещены, как изложено в п.1;

1Н-1,2,3-триазол-4-ил, имеющий С_1-4алкил, С_1-4фторалкил, S-R⁴ (где R⁴ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4фторалкил), N(С_1-4алкил)S(O)₂(C_1-4алкил) или фенильную группу по положению 5; или

6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ил, имеющий С_1-4фторалкил или циано по положению 2 или положению 5.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где R³ представляет собой:

2-оксотиазол-5-ил, имеющий CF₃ или C₂F₅ по положению 4;

1Н-1,2,3-триазол-4-ил, имеющий CF₃, C₂F₅, SCF₃, SCH₂CF₃ или SC₂F₅ no положению 5; или

6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ил, имеющий CF₃ или C₂F₅ по положению 2.

10. Соединение формулы (I) по п.9, где R³ представляет собой 2-оксо-тиазол-5-ил, имеющий CF₃ или C₂F₅ по положению 4, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение формулы (I) по п.1, где 2-гидроксигруппа имеет стереохимию, показанную ниже:

12. Соединение формулы (I), которое представляет собой:

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Бром-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2,3-дигидро-2-оксо-4-(трифторметил)-5-тиазолкарбоксамид;

N-{(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2S)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2,6-диоксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид;

5-Циано-2-циклопропил-N-[(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил]-1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинкарбоксамид;

5-Циано-2-циклопропил-N-[(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-З-метилфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил]-1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинкарбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-[(метилсульфонил)амино]-4-(трифторметил)никотинамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-[(2,2,2-трифторэтил)тио]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

4-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-амино)-карбонил]-1-нафтойную кислоту;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(4-Хлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

[5-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]-2-оксо-4-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил]уксусную кислоту;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2S)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2S)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-изопропил-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(пентафторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(метилтио)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-[метил(метилсульфонил)амино]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;

2-Хлор-5-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]бензойную кислоту;

4-Хлор-3-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]бензойную кислоту;

4-Хлор-3-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)-2-оксоэтокси]бензойную кислоту;

{2-Хлор-5-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]фенокси}уксусную кислоту;

3-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)-2-оксоэтокси]бензойную кислоту, или

{3-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]фенокси}уксусную кислоту;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где R¹ и R² являются такими, как определено в п.1,

с соединением формулы (III)

где L¹ представляет собой уходящую группу и R³ является таким, как определено в п.1,

в присутствии основания, возможно в присутствии агента сочетания.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов (CCR), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель для него.

15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12 для применения в лечении болезненных состояний, опосредованных рецептором CCR3.

16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для применения в лечении болезненных состояний, опосредованных рецептором CCR3.