Способ получения производных7-/2-(2-аминотиазолил-4)-2- алкокси-иминоацетамидо/-3-тиометил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты b виде син- изомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскии

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (б!) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл. (22) Заявлено 27.02.78 (21) 2462904/

2584103/23-04 (23) Приоритет 230377 (32) 25. 03. 76

С 07 0 501/36//

А 61 К 31/545 (3l ) 76 08690 . (33) Франция

Опубликовано 070181Бюллетень Но 1

Дата опубликования описания 100181 (53) УДК 547. 869. 1 ..

° 07 (088.8) Иностранцы

Рене Эймес и Андре Лютц (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель-Иклаф" (Франция) (71) Заявитель (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДН61Х 7- 2-(2 -АМИНОТИАЗОЛИЛ-4 )-2-АЛКОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО1-3-ТИОИЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-KAPBOHOBOA KHCJIOTbl В ВИДЕ СИН-ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- . спориновогo ряда, а именно, производных 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкокси 5 ,иминоацетамидо) -3-тиометил-3-цефем-4- "

Рарбоновой кислоты общей формулы Q) ширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается осйованным на известной реакции способом, который заключается в том, что соединение формулы(6) 10

СН2 -Н1 (и

С0рА

15 в виде син-изомеров, . где А — атом водорода или щелоЧнОГо металла, R< — ацетил, 2- метил- 1,3,4тиадиаэолил или 1-метилтетразолил, 20

,Й -С,ф -С4 алкил. в виде син-изомера, где R 2 имеет указанные выше значения и

R — атом водорода или защитная групйа, такая, как тритил, подвергают взаимодействию с соединением формулы (В1) известен способ получения З-заме. шенных тиометилцефемсоединений взаимодействием соответствующего 3-аце- 25 тилоксиметилцефемсоединения с тиолом (11.

R -5Í, где R имеет вышеуказанные значения, 1 и полученный продукт, в случае необходимости, обрабатывают агентом кисЦелью изобретения является синтез новых пРоизводных цефалоспоРинат Рас-30

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий КН2

) o !

ОН

0 Н,-Ю-С-(Н, (1

02Н 0 (й) 795482

icos о гидролиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли щелочного металла.

Взаимодействие продукта формулы (lI) с продуктом формулы (Ш ).предпочтительно ведут в смеси воды и ацетона, но можно употреблять такой раст5 воритель, как смесь воды с диоксаном, воды с тетрагидрофураном или воды с этиловым спиртом.

Реакцию предпочтительно ведут в присутствии буферного раствора, поддерживающего в среде слегка кислый рН, как например смесь вторичный фосфат натрия и бикарбонат натрия, но можно работать без буферного раствора

В качестве агента кислого гидроли- 15 за, действию которого подвергают продукт формулы (П ), можно назвать муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. Эти кислоты можно применять либо безводными, либо в 2О водном растворе.

Солеобразование продуктов формулы (1) можно осуществлять действием на кислоту неорганического основания, как например гидроокиси натрия или калия или бикарбоната натрия, или солью замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная, этилгексановая или, особенно, уксусная кислота.

Предпочтительными солями являются соли натрия.

Для получения солей можно применять сольваты свободных кислот в качестве исходных продуктов, вместо свободных кислот.

Солеобразование предпочтительно проводят в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, эти-; ловый эфир, метанол, этанол или 4{) ацетон.

Соли образуются в аморфной форме или в кристаллической форме, в зависимости от употребляемых реакционных условий. 45

Кристаллические соли получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты с одной из солей вышеупо": мянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.

" При получении соли натрия реакцию ведут в органическом растворителе, вдрк метанол, который может содержать небольшие количества воды.

Пример 1. 7-12-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-.метоксииминоацет-.

:амидо -3-j(1-метилтетразол-5-ил)тиометиг) -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают 2,7 r 3-ацетоксиметил-7- Я) (2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -цеф-3-ем-4-карбоковой кислоты, 0,624 r первичного фосфата натрия, 1,51 r бикарбоната натрия, 1,32 г 1-метил-5-меркаптотетразола, 40 мл воды и 20 мл ацетоо на. Оставляют на одну ночь при 48 С и. на 1 ч при 60 С. После очистки получают целевой продукт, син-изомер.

II р и м е р 2. 7-(2-(2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1

-3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил)цеф-3-еМ-4-карбоновая кислота.

Смешивают 1,7 г 3-ацетоксиметил- .

7- f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 0,624 г первичного фосфата натрия, 1,51 r бикарбоната натрия, 1,32 r 1-метил-5-меркаптотетразола, 40 мл воды и 20 мл ацетона и о оставляя на одну ночь при 48 С и на

1 ч при 60 С, получают целевой проо дукт, син-изомер.

Употребляемые в примере 1 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-тритиламино-4тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту,син-йэомер, и в примере 2 3-ацетоксиметил7- (2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3- ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, получают следующим образом: а) 3-Ацетоксиметил-7-(2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино" ацетамидоf-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Вводят 3,06 г соли натрия 2-(2тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты в 65 мл хлористого метилена и 6,5 мл 2н. раствора соляной кислоты, промывают во дой, сушат и концентрируют досуха для количественного получения свободной кислоты.

Полученную свободную кислоту растворяют в 30 мл хлористого метилена (сухого). Прибавляют 0,78 r дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до -101, прибавляют раствор 1,01 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 13 мл хло- . ристого метилена и Ю,Э мл триэтиламина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксус:ной кислоты, отсасывают, промывают водой, содержащий соляную кислоту, вторично водой, сушат, концентрируют досуха, забирают в 10 мл диоксана, прибавляют 1 мл воды и 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия.

Перемешивают, отсасывают, промывают и концентрируют досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают 10 мл воды и 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, декантируют, промывают водой, сушат, разрушают в эфире и получают 1,747 г сырого продукта, который очищают растворением в этиловом эфире уксусной кислоты, с последующим осаждением в эфире. Получают 1,255 r чистого продукта.

795482

Полученный продукт имеет конфигурацию син. б) 3-Ацетоксиметил-7- (2-(2-амино4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетил)-амино)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

0,975 r полученного выше продукта перемешивают 10 мин при 55 С в 4 мл

50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 4 мп воды, отсасывают, концентрируют досуха в вакууме. Разрушают в 2 мл этанола, отсасывают, промывают этанолом, а затем эфиром и получают 0,428 г чистого. продукта. 4

Продукт имеет конфигурацию син

HNP (Диметилсульфоксид, 60 Мгц), млн : 2,03-(С-СÍ ) дублет 9,58, О

8 гц (CONH); 7,76 (протон тиазолового цикла).

Пример 3. 3-Ацетилтиомвтил-7 (2-(2-амино-4-.тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Растворяют 4,55 r З-ацетоксиметил.

7- (2-(2-амино-4-тиазолил)"2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбановой кислоты, син-изомер, 1,7 r тио. ацетата калия, 2 r обезвоженного пер. вичного фосфата натрия, 1,05 г бикарбоната натрия в 20 мл дистиллированной воды. Нагревают в течение 1,5 ч при 70 С. Подкисляют 2 мл муравьиной кислоты и экстрагируют четыре раза с 60 мл метилового эфира уксусной кислоты (отсасывают нерастворимое вещество).

Органический раствор промывают водой, сушат и концентрируют досуха.

Полученный остаток растворяют в

20 мл ацетона, содержащего 10% воды.

Прибавляют 0,5 г активированного гля. Перемешивают 5 мин, отсасывают уголь, промывают его ацетоном, содержащим 10Ъ воды и концентрируют фильтрат досуха. Остаток обрабатывают абсолютным этанолом, отсасывают и промывают спиртом, а затем эфиром.

Получают 1,9 г чистого продукта в хроматографическом тонком слое.

3NP (Диметилсульфоксид, 60 МГц):

3,85 (й-ОСН ); 6,75 (протон тиазолового цикла).

Пример 4. Соль натрия 7ф-(2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамино)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)

-тиометил))-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

3,35 r приготовленной по примеру

4. 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил)-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в 7 мл метанола и 7 мл молярного водного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают не" растворимые части, прополаскивают их два раза смесью метанола и воды (1:1).

При перемешивании сначала прибав ляют 85 мл этанола для кристаллизации соли натрия, затем прибавляют

170 мл эфира, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают смесью этанола и эфира (1:1), а затем эфиром и сушат. Получают 3,26 г целевого продукта.

Продукт очищают следующим образом

36 i Предыдущую соль растворяют в ,40 мл воды, прибавляют 0,6 мл уксусной кислоты для получения рН 6;8-7, разбавляют этанолом, отгоняют растворители под уменьшенным давлением при 5 температуре ниже 35 С. Забирают этанолом для удаления воды и доводят досуха.

Остаток забирают в 16 мл метанола, а затем разбавляют в .160 мл ацетона, соль кристаллизуется. Перемешивают

5 мин, отсасывают, промывают ацетоном а затем эфиром.

Получают 2,3 г целевого продукта.

13,50 и 1 (при 1Ъ в воде) .

Аналйз: вычислено,Ъ: Na 4,31.

Найдено,Ъ: Na 4,8.

Пример 5. Соль натрия 3-ацетилтиометил-7- (-2-(2-амино-4-тиазолил)- 2-метоксииминоацетамидо)-цеф-336 ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

При комнатной температуре 4,5 r полученной по примеру 3. 3-ацетилтиометил-7- 12-(2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацетамидо) -цеф-3-ем35 4-карбоновой кислоты, син-изомер, вводят в 9 мл метанола и 9 мл 1М раствора бикарбоната натрия в воде.

Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают нерастворимые части, прополаскивают смесью метанола и воды (1:1) . Прибавляют при перемешивании 110 мл этанола, соль натрия кристаллизуется.

Разбавляют 220 мл эфира (этилоного), перемешивают, отсасывают, промывают смесью этанола и эфира (1:1), а затем эфиром. Сушат и получают целевой продукт.

Полученную соль натрия очищают следующим образом.

Продукт растворяют в 40 мл воды, доводят рН до 6,8-7 прибавкой нескольких капель уксусной кислоты. Разбавляют 100 мл этанола, а затем отгоняют растворители под уменьшенным давлением при температуре ниже

35 С. Забирают концентрат, разрушают два раза с 50 мл этанола, доводят досуха второй раз. Остаток растворяют в 15 мл этанола, отфильтровывают нерастворимое вещество, а затем разбавляют метаноловый раствор в

50 мл ацетона.

Соль натрия кристаллизуется, пе,ремешивают 5 мин, отсасывают,.

795482 промывают ацетоном, а затем эфиром. Сушат под уменьшенным давлением. Получают 1,8 г целевого продукта.

2о (g) = -31 + 2 (при 0,6Ъ, в воде) .

Анализ:

Вычислено,%: Na 4,64.

Найдено,Ъ: Na 4,9.

Спектр

В этаноле:

235 нм Е = 419 р<охс 1

Перегиб А 260 нм Е = 343

1

Перегиб,А 300 нм Е„= 122

В этаноле — О, 1 н ° соляная кислота

Перегио Р. 230 нм Е = 280

1

263 нм Е1 = 391 Я = 19 700.

Пример 6. Микрокристаллизованная соль натрия 3-ацетилтиометил7- (2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Перемешивают 471,5.мг полученной по примеру 3. 3-ацетилтиометил-7(2-(2-амино-4-тиазолил)-?-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, с 1,5 мл 1М раствора безводного ацетата натрия в безводном метаноле. Прибавляют 2 мл этанола, соль натрия кристаллизуется. Отсасывают, промывают метанолом, а затем сушат в сушильном шкафу при 45 С в вакууме."

Получают 0,25 негигроскопической соли.

Анализ:

Вычислено, ;: Na 4,66.

Найдено,Ъ: !а 4; 6.

Пример 7.

Син-изомер 7- 1I? â€,2-ам .но-4-тиазолил)

-2-метоксии":и. схватил) — аминоj3 — j(1- метилтетразол-5-HJ;,-òJ oìåòèë 3-цеф-3ем-4-карбоновой :нслоты.

Растворяют 9 г натриевой соли синиэомера З-ацето..симетил-7- I2(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил -амино)-цеф-3-ем — 4-карбоновой кислоты в 100 мл воды. Добавляют 3,5г вторичного Фосфорнокислого калия и

3 г 1-метил-5-меркаптотетразола. Выдерживают ?,5 ч при 60 С, добавлю 2 г вторичного фосфорнокислого калйя в конце 1 ч.

Подкисляют до рН 3-4 при помощи приблизительно 20 мл 2 н соляной кислоты, обезвоживают, промывают, сушат и получают 8 г сырого продукта. Экстрагируют трижды 100 мл водного 5Ъ-ного ацетона, обезвоживая нерастворимую часть.

Подвергают перегонке досуха, поглощают в 20 мл этанола с расслаиванием и получают 5,8 г полуочищенного продукта, который хроматографируют на воды.

55 ЯМР (CDS) SO ррм: 3,85 (=И-0 СН3); (6,76 (протон т„-азолового цикла

Пример 10. Натриевая соль син-изомера 7- 1(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил амино )—

3- (2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5-ил) тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Перемешивают 15.мин 7 r полуочищенного продукта, полученного в примере 9, с 14 мл метанола, добав5

tG

5О двуокиси кремния с ацетоном с 10% воды.

Получают чистый продукт, идентичный продукту примера 2. ЯМР (СР )

SO ррм: 3,33 (N-OCH ), 6,73 (протон тиазолового цикла).

Пример 8. Натриевая соль син-изомера .7-2 |2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино -3((1-метилтетразол -5-ил)-тиометил цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Перемешивают 15 мин 9 г полуочи-. щенного продукта, полученного как в примере 7, в 17 мл метанола и до- .бавляют 28 мл 1 M раствора ацетата натрия в метаноле.

Добавляют 9 мл этанола и обезво- живают нерастворимую часть, образованную примесями. Отгоняют метанол до небольшого объема. Затем добавляют 20 мл зтанола, обезвоживают, прополаскивают простым эфиром и получают 6 г сырого продукта.

Этот продукт хроматографируют и получают приблизительно 3,5 г чистого продукта, идентичного продукту примера 4.

Пример 9. Син-изомер 7- (f2(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимино. . ацетил)- амино)3- ((2-метил-1,3,4-тиазолил-5-ил)-тиометил)цеф-3- ем-4-карбоновой кислоты.

Растворяют 10 г натриевой соли синизомера 3-ацетоксиметил-7- 1(2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амина)-öåô-3-ем-4-карбоновой кислоты в 120 мл воды и добавляют 3,2 г 1 метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола и

3,5 г вторичного фосфорнокислого као лия, перемешивают 2 ч при 60 С, добавляя после первого 1 ч 1 г вторичного фосфорнокислого калия. Подкисляют до рН 2-3 приблизительно при помощи 20 мл 2 н соляной кислоты после охлаждения до 35 С. Обезвожи-: вают образованный продукт, промывают его водой, сушат и получают 9,2 г сырого продукта.

Этот продукт экстрагируют три раза при помощи 100 мл водного 5%-ного ацетона, обезвоживая каждый раз нерастворимые примеси.

Концентрируют досуха и расслаивают в 20 мл зтанола. Получают 7 г полуочищенного продукта.

Этот продукт хроматографируют на двуокиси кремния с ацетоном с 10%

795482

1 1Н2 . 5 „

C-C-NH -

N-OR> СН -5-й (! ) 11Н-й .4, c- eH Г-Г

- CH -О-С-СН, К ОК2 О сон И

Составитель З.Латыпова

Редактор Н.Потапова Техред Н,Бабурка Корректор В.Синицкая

Заказ 9491/7 Тираж 452 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва„ Ж-35, Раушская наб.; д.4/5

Филиал ППП"Патент", r.Óæãoðoä,óë.Ïðoåêòíàÿ,4 ляют 19 мл 1М раствора ацетата натрия в метаноле. Затем добавляют

6 мл этанола. Обезвоживают нерастворимую часть, образованную примесями.

Концентрируют и расслаивают в этаноле и получают 4,2 г натриевой соли.

После хроматографии получают

2,5 r продукта.

Пример 11. Был приготовлен препарат для инъекции формулы: 7В-†(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетил -амино -3- f(1-метилтетраэол-5-ил) тиометил)-цеф-3-ем-4карбоновая кислота в количестве

500 мг. Стерильный водный разбавитель в количестве для доведения дэ

5 см

П р и м.е р 12. Был приготовлен препарат для инъекции формулы 3-ацетилтиометил-7- )(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)- амино(цеф-3-ем-4-карбоновая кислота в количестве 500 мг. Стерильный водный раэбавитель в количестве для доведения до 5 см

Пример 13. Был приготовлен препарат для инъекции формулы: соль натрия 3-ацетилтиометил-7- %t2"(2-авщно-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил амино)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

500 мг. Стерильный водный разбавитель в количестве для доведения до

5 см>.

Пример 14. Были приготовлены желатиновые капсулы, включающие:

7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил) амино) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил ) цеф-3 "ем-4-карбоновую кислоту 250 мг. Наполнитель в количестве для получения одной за" конченной капсулы весом 400 мг.

Пример 15. Были приготовлены желатинные капсулы, включающие: 3ацетилтиометил-7- )(2-(2-амино-4Фиазолил)-2-метоксииминоацетил$-амино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту

250 мг. Наполнитель в количестВе для получения одной законченной капсулы весом 400 мг.

Формула изобретения

Способ получения производных 7- j2(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксиимино.ацетамидо)-3-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы (1) в виде син-изомерав, где A - атом водорода или щелочного металла, R1 - ацетил, 2-метил-1,3,4-тиадйазолил или 1-метилтетраэолил, R> -, С.1-С4 алкил,,о т л и ч а ю щ и и сятем,,что соединение формулы li

2О

30 где R g имеет указанные выше значе-„ ния и k > — атом водорода или защитная группа, такая как тритил подвергают взаимодействию с соедине- .

35 н"ем формулы

R 1- -S H (Ъ) где R имеет указанные выше значения, и полученный продукт, в случае необходимости, обрабатывают агентом кислого гидролиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или соли щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент CUIA 9 3941781, кл. 260-243С, опублик, 02.03.76.