Способ получения производных4-аминоолеандомицина или ихсолей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик рп805949 (ЬЦ Дополнительиьй к патенту(22) Заявлено17.01. 78 (23) 2573251/23»04 (23) Приоритет- (З2) 04. 02. 77 (я)М, КЛ.8

С 07 Н 17/08//

А 61 К 31/70

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) 765486

Опубликовано 150281.бюллетень le 6

В (53) УДЫ 547. 455. .07. (088.8) Дата опубликования описания 170281

Иностранец

Фрэнк Кристиан Сциаволино

СМ (72) Автор (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНООЛЕАНДОМИЦИНА

КО- .-0 0

0 - 0 20

-БНВ, Изобретение относится к способу получения новых производных 4 -дезок- си-4-аминоолеандомицина, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих-арсенал средств воздействия на живой организм, достигается синтезом пос ледних по известной реакции восстановительного аминирования (1)

Способ получения производных 4-аминоолеандомицина общей формулы Т,, Rf К(СН3)

О R10

ВО-. --О

ОСн где R н к каждый выбирают из группы, со- 25

4 стоящей йэ атома водорода и алканоила, содержащего два углеродных атома»

Н представляет собой водород или алкил, содержащий от одного яо шести углеродных атомов;

R представляет собой метил

-СН -СН вЂ” или -СН.--О з. 1 I или их солей, заключается в том, что проводят конденсацию соединения формулы Н

0СНэ где R, R u R имеют значения, указанные выше, с солью уксусной кислоты и амина формулы йН R>, где

R имеет значения, .укаэанные выше, в низшем алканоле и восстанавливают реакционную смесь цианборгидридом натрия или каталитически, если необходимо .впоследствии. проводят гидролиз 1к и й„ атома водорода) в метаноле, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

805949

При осуществлении данного процесса обычно может применяться от 1 до

10 молей ацетата аммония или соли амина, а количество восстанавливающего агента -цианборгидрида натрия составляет 2 моля на моль применяемого кетона. Время реакции при восстановлении продукта колеблется в пределах

2-3 ч при комнатной температуре. Новые производные 4-дезокси 4- амииоолеандомицина представляют собой смесь двух эпимерных аминов, хотя такая смесь может быть разделена.известными методами, но из практических целей удобно использовать смесь в том виде, в котором она выделена из реакции.

Оба эпимера данного,ооединения. проявляют один и тот же тип активности, т.е. оба являются антибактериальными агентами. Они обладают активностью in чitro против различных грамположительных микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus u

Streptococcus pyogenes, и против некоторых грамотрицательных микроорганизмов, имеющих сферическую и эллипсоидную форму(кокки) . Также многие соединения являются активными против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов in vivo, 30

Пример 1. 2-Ацетил-4-дезокси-4-оксоолеандомицин, Диметилсульфид (0,337 мл) добавляют к мутному раствору 467 мг й-хлорсукцинимида в 20 мл толуола и б мл бензола, охлажденному до -5оС и находящемуся в атмосфере азота. После перемешивания при OоС в течение 20мин смесь охлаждают до -25 С и добавляют о

1, 46 r 2-ацетилолеандомицина и 15 мл толуола. Перемешивание продолжают 40 в течение 2 ч при -20 С с последуюо щим добавлением 0,46 мл триэтиламина.

Реакционную смесь выдерживают при

-20оС в течение еще 5 мин и затем нагревают до 0 С. Смесь переливают 4 ,при перемешивании в 50 мл воды и

50 мл этилацетата, рН водной смеси устанавливают равным 9,5 добавлением водного раствора гкдроокиси натрия, Затем органический слой отделяют, О сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до белой пены (1,5 г). Растирание в порошок с диэтиловым эфиром дает 864 мг сырого продукта, который дважды перекристаллизовывают из хлористого метилена и диэтилового эфира и получают 212 мг чистого продукта, точка плавления

183-185)5оС.

Найдено,Ъ) С 60,9;Н 8,43; и 1,9, ЪЪР ь- ьо

Вычислено,И С 61,1,Н 8,5) N 1,9.

Спектр ЯМР (Р CDC 1 g): 5,60 (1 Н) мультиплет, 3,50 (ЗН)сйнглет, 2,73 (2Н) мультиплет, 2,33 (6Н) синглет и 2,03 (38) синглет.

Пример 2. 4-Дезокси-4-оксоолеандомиций.

Раствор 1,0 r 2-ацетил-4"-дезокси-4-оксоолеандомицина в 20 мл метанола

f1 оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и получают желаемый продукт в виде белой пены, выход 937 кг .

Спектр ЯМР (O", C DC lq): 5, 60 (1Н) м, 3,50(3H)с, 2,85(2Н)м и 2,26 (6Н)с.

Пример 3. 11,2-Диацетил-4-дезокси-4 -оксоолеандомицин.

A. Путем ацетилирования.

К 4,0 мл уксусного ангидрид в атмосфере азота и охлажденного до 0 С на ледяной бане, добавляют 727 мг 2)

-ацетил-4 -дезокси-4 - оксоолеандомицина. Через 5 мин добавляют 0,158 мл пиридина и слегка мутноватую суспензию оставляют при перемешивании на ночь нри комнатной температуре. Полу- . ченный раствор выливают в воду с находящимся над ней слоем этилацетата и рН последовательно устанавливают равным 7,2 добавлением твердого бикарбоната натрия и затем равным

9,5, используя 1н. раствор гидроокиси натрия. Органический слой отделяют, обильно промывают водой и насыщенным .соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Удалением растворителя при пониженном давлении получают 588 мг желаемого продукта.

ЯМР (Ю",CDCi3): 3,45 {ЗН)с, 2,63 (2Н)м, 2,26 (бН)с и 2,06 (6Н)с.

Путем окисления.

K 4,5 r N-хлорсукцинимида, 50 мл бензола и 150 мл толуола в сухую колбу,. снабженную магнитной мешалкой и отверстием для ввода азота и охлажденную до

-5ОС, добавляит 3,36 мл диметилсульфида. После перемешивания при ООС в течение 20 мин содержимое охлаждают до -25oC и обрабатывают 5,0 r 11,2-диацетилолеандомицина в 100 мл толуола. Охлаждение и перемешивание продолжают в течение 2 ч с последующим добавлением 4,73 мл триэтиламина.

Реакционную смесь перемешивают при

О С в течение 15 мин и затем переливают в 500 мл воды, рН устанавливают равным 9,5 1н. водным гидратом окиси натрия и органический слой отделяют, про)ь)вают водой и раствором соли, сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом получают 4,9 г желаемого .продукта, идентичного продукту, полученному I примере 3А, в виде пены.

Спектр ЯМР (6",CDCi3)) 3,43 (ЗН)с, 2,,60 (2Н)м, 2,23 (6Н)с и 2,01(ЗН)с

805949

Пример 4. 11-Ацетил-4"-дезокси-4 -оксоолеандомицин.

Раствор 4,0 r 11,2"-диацетил-4-дезокси-4" -оксоолеандомицина в 75 мп метанола оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и йолучают-продукт в виде пены. После обработки остатка последовательно эфиром гек1 саном получают 2,6 г продукта в виде белого твердого вещества, точка плавления 112-117 С.

ЯМР-спектр (о,СОС1 ): 3,48 (ЗН)с, 2.61 (2Н)м

2,23 (6Н)с и 2,03 (6Н)с.

II р и м„е р 5. 11,2 -Диацетил-4

-дезокси-4-оксоолеандомицин.

Реакционную смесь, содержащую

1,0 г и 11,2 -диацетил-олеандомицина, 7,09 мп диметилсульфоксида и 9,44.мп уксусного ангидрида оставляют на

4 дня при перемешивании при комнатной температуре. Полученный желтый раствор добавляют в воду со слоем бензола над ней,рН постепенно устанавливают равным 9,5 1н. водной гидроокисью натрия и органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха.

Желтую маслянистую пену (1,14 г) хроматографируют на 20 r силикагеля., используя в качестве элюата смесь хлороформа и ацетона в отношении 9:1.

После удаления растворителя из фракций получают 800 мл желаемого продукта и 110 мг побочного продукта.

II р и м е р 6..2 -Ацетил-8,8аН И

-дезокси- Я, 8а-ди гидро- 4-де зокси-4-оксоолеандомицин.

В сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой и отверстием для подачи азота, содержащую 11,6 r N-хлорсукцинимида, 750 мл толуола и 250 мл бенэола и охлажденную до -5 С, добавляют 6,0 мл диметилсульфида и- полученный раствор оставляют при перемешивайии на 20 мин. Далее температуру понижают, до -20 С и добавляют 25 r

2 -ацетйл-8,8а-дезокси-8,8а-дигидро-, олеандомицина в 500 мл толуола.. После перемешивания в течение 2 ч при

-20 С добавляют 11,4 мп триэтиламина и реакционную смесь постепенно нагревают до О С. Затем ее переливают в 1500 мл воды и рН доводят до 9,5

1н.раствором гидроокиси натрия. Органический слой отделяют, обильно промывают водой (трижды) и насыщенным солевым раствором (однократно) и сушат над сульфатом натрия. После уфапения растворителя при пониженном давлении получают пену; которая после перекристаллизации из диэтилового эфира дает 13 r чистого продукта точка плавления 197-1990C.

Спектр ЯИР (d", CDC1 ): 5,11(1Н)м, 3,51(ЗН)с, 2,25 (6Н) с и 2,03(ЗН)с.

Пример 7. 11,2 -Диацетил-8,8а Ф II

5 -деэокси-8.8а- тилен-4 -дезокси-4-оксоолеандомицин.

В сухую колбу, снабженную отверстием для подачи азота, вводят 18 мл метиленхлорида и 1,97 мп диметилсульфоксида и полученный раствор охлаждают до -60 С. Постепенно добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты,. (3,9 мл) и продолжают перемешивание на холоде в течение 10 мин. Реакционную смесЬ далее охлаждают до -70 С

15 и добавляют 5,34 r 11,2 -диацетил-8,8а-.дезокси-8,8а-метиленоолеандомицина в 27 мп хлористого метилена по каплям с такой скоростью, что температура не повышается более-50 С. Пос20 ле того, как реакционную смесь снова охладят до -70 С, добавляют 9,69мп триэтиламина и.продолжают охлаждение в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают до -10 C и затем neyg реливают в 75 мл воды. рН устанавливают равным 9,5 1н. раствором гидроокиси натрия и отделяют метиленхлорид.

II

I1 р И м е р 8. 11-Ацетил-4-деэокО си-4-аминоолеандомицин.

И

К суспензии из 10 г 10%-ного палладия на угле в 100 мл метанола добавляют 21,2 г ацетата аммония и полученную взвесь обрабатывают раствором 20 г 11-ацетил-. 4-дезокси-4 -

З5.-оксоолеанпомицина в 100 мл того же растворителя. Суспензию взбалтывают при комнатной температуре в атмосфере водорода при начальном давлении

3,515 кг/см. Через 1,5 ч катализатор

40 отфильтровывают и фильтрат добавляют к смеси 1200 мп воды и 500 мл хлороформа при перемешивании. Значение рН поддерживают равным от 6,4 до 4,5 и отделяют органический слой. Водный

45 слой после дальнейшей экстракции

500 мл хлороформа обрабатывают 500 мл этилацетата и рН доводят до 9,5 1н. гидроокисью натрия. Этилацетатный слой отделяют, а водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Экстракты этилацетата объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют ,до желтой пены (18,6 r) крис- . таллизация которой из диизопропилового эфира дает 6,85 г (34,2%) чистого продукта, точка плавления 157,5-160 С..

Спектр ЯМР (о"-,СОС13): 3,41 (ЗН)с, 2,70 (2Н) м

2,36 (6Н)с и 2,10 (ЗИ) с, ф() Другой эпимер, который присутствует в сырой пене в количестве 20-254, получают постепенным концентрирова-. нием и фильтрацией маточной жидкости.

Пример 9. Применяя процесс, 65 описанный в примере 8, и используя

805949 в качестве исходного материала соответствующий 4-дезокси-4-оксоолеандомицин, получают следующие амины: о

КН оган

Спектр ЯМР t CDC) ) 0

СН С0

СН С3 43 (ЗН) с, 2 70 (2Н) м, 2., 30 (6Н) с и 2, 10 (6Н ) с.

5,6(1Н)м, 3,36(ЗН)с, 2,83(2Н)м и 2,30(6Н)с.

Н0 СН С- 5,50(1Н)м, 3,43(ЗН)с, 2,80(2Н)м, 2,30(бН)с и 2,10(ЗН)с.

Пример 10. 11-Ацетил-4-дезокси-4"-аминоолеандомицин., К перемешиваемой суспензии из 50г

11-ацетил-4-дезокси-4-оксоолеандомиЦ цина и 53 г ацетата аммония в 500 мл метанола, охлажденной до -10ОC в те чение.1 ч по каплям добавляют раствор

3,7 г 85%-ного цианборгидрида натрия в 200 жя метанола. После перемешивания в течение 2 ч на холоде ре,акционную смесь переливают в 2,5 воды и 1 л хлороформа. Значение рН поддерживают равным от 7,2 до 9,5 добавлением 1 н. гидроокиси натрия и отделяют органический слой. Водный слой отьывают один раз хлороформом и 40 .органические слои объединяют. Хлороформный раствор продукта обрабатывают в 1,5 л воды при рН 2,5 и водный слой отделяют, рН водного слоя поддерживают от 2,5 до 7,5, а затем до

8,25 с последующей экатракцией этилацетатом, рН водного слоя повышают до 9,9 и водный слой экстрагируют (2х825 мл) этилацетатом. Экстракты объединяют и сушат над сульфатом нат- 4Нъ рия. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 23,9 r (47,7%) продукта в виде пены.

Спектр ЯМР (У,CDC13); 3,41 (ЗН)с, 2,70(2Н)м„

2, 36 (бй)с и 2,10(ЗН)с, П.р и м е р 11. 4 - Дезокси-4 аминоолеандомицин.

Раствор 20 г 2 -ацетил-4-дезокси-4 - оксоолеандомидина в 125 мп метанола и после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 сут обрабатывают 21,2 r ацетата аюеаония.

Полученный раствор охлаждают на водяной бане и обрабатывают 1,26 г цианНборгидрида натрия. Затем охлаждаю-. щую ванну удаляют и реакцивнную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь переливают в 600 мл воды и 600 мл диэтилового эфира и устанавливают рН 8,3-7,5. Эфирный слой: отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом. Экстракты отбрасывают, а рН воды поддерживают равным 8,25. Повторные экстракты диэтилового эфира .и этилацетата, полученные при этом значении рН, также отбрасывают,и рН повышают до 9,9. Полученные прй этом рН экстракты диэтилового эфира и этил ацетата объединяют, промывают цоследовательно водой (1 раз) и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Последние экстракты, полученные при рН 9,9 концентрируют до получения пены и хроматографируют на

160 г силикагеля, используя хлороформ в качестве заполняющего растворителя и начального элюента. После получения 11 фракций, объемом 12 мл каждая, элюент заменяют смесью из 5%-ного метанола и 95%-ного хлороформа. При получении 370 фракций элюент замейяют смесью 10% метанола и 903 хлороформа, а после фракции 440 используют смесь из 15% метанола и 85% хлороформа. Фракции 85- 260 объединяют и концентрируют в вакууме досуха

Получают 2, 44 г (12, 9Ъ) желаемого продукта.

Спектр ЯМР (d, CDC g) . 5,56 (1Н)м, 3,36(ЗН)д, 2,9 (2Н)м и 2, 26 (6Н) с.

Пример 12. Раствор из 300 мл

2 -ацетил-4-дезокси-4 -аминоолеандое (f мицина.в 25 мл метанола оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в,вакууме и получают

286 мг (100%) желаемого продукта в виде белой .пены.

Спектр ЯМР (о;GDGI)". 5,6 (1Н)м, 3, Зб (ЗН) с, 2к90 (2H) м и 2,26 (6Н) с.

Пример 13 ° 11-Ацетил-8,8а-дезокси-8,8а-дигидро-4-дезокси-4И

-аминоолеандомицин.

Раствор 2,15 r 11-ацетил-8,8аи И

-дезокси-8,8а-дигидро-4-дезокси-4-оксоолеандомицина и 2,31 г аце ата аммония в 15 ьж метанола при 20 С обрабатывают 136 мг цианборгидрида натрия. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 60 мл воды и .60 мл диэтилового эфира и подцерживают рН 8,1 -7,5. Эфирный слой отделяют и выбрасывают, а рН вод ного слоя повышают до 8,0. Добавляют свежего эфира, взбалтывают с водным слоем и сливают. Повышают рН до 8,5 и повторяют процесс. В

805949

9 заключение устанавливают рН равным

1и,0 и добавляют 60 мл зтилацетата.

Водный слой удаляют а этилацетат обрабатывают 60 мл этилацетата. Вод ный слой рН водного слоя устанавливают равным 6,0 1н. соляной кислотой и обрабатываютслой; этилацетата. Водный слой последовательно экстрагируют при рН 6,5, 7 О, 7,5, 8 0 и 8 5 этилацетатом (60 мл) и органические экстракты удаляют. Наконец, рН уста- навливают равным 10,0 и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты, полученные при рН 8,0, 8,5 и 10,0 объединяют и концентрируют под вакуумом. Получают 585 мг (27,72% белой пены, состоящей из двух 4-эпимеров.

Спектр ЯМР (6, СОС1З): 3,38 и

3, 35 (ЗН)2 синглета, 2,31 и 2,28

C6H) 2 сингле-. та и 2,03 (ЗН) .

Величину рН водного слоя последовательно доводят до 7,5, 8,0, 8,5 и

10,0 и проводят экстракцию этилацета45 том после каждого изменения уровня величины рН. Конечный органический экстракт, доведенный до рН 10,0, обрабатывают водой и величину рН устанавливают на уровне б. Водный слой .

5() снова обрабатывают, как это описано выше, и величину рй устанавливают на уровне 7,0, 7,5, 8,0 и 8,5 и 10,0 проводят экстракцию этилацетатом после каждого изменения рН. Экстракты в этилацетате, полученные после изменений величины рН до 8,0, 8,5 и

10,0, объединяют и концентрируют в вакууме для получения пены. Продукт после этого очищают хроматографированием на 75 г силикагеля, с испол—

60,зованием ацетона в качестве элюента.

Фракция 62-104, каждая из которых имеет объем 4 мл,объединяют и концентрируют при пониженном давлении для получения 910 мг целевого продукта.

II p и м e p 14 8,8а Дезокси 8,8а-дигидро-4-дезокси-4-аминоолеандомиИ цин.

Цианборогидрид натрия 126 мл добавляют к раствору 1,86 г 8,8а-дизокГ! tl си-8, 8а-ди гидро-4-де зокси-4-оксоолеандомицина и 2,1 г ацетата аммония в

10 мл метанола при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь охлаждаюТ до О С и оставляют при перемешивании на 2,5 ч. Реакционную смесь переливают в 60 мл воды и 60 мл диэтилового эфира и рН доводят до

7,5. Эфирный слой удаляют, а рН водного слоя доводят постепенно повышают до 8,0 и 8,5, экстрагируя эфиром при этих значениях рН. рН водного слоя повышают до 10,0 и экстрагируют этилацетатом. Добавляют свежую воду к этилацетату и рН устанавливают равным 6,0. Этилацетатный слой удаляют, а рН водного слоя последовательно увеличивают до 6,5, 7,0, 8,0

8,5 и 10,0,при каждом значении эксдрагируя водный слой этилацетатом, - Экстракты этилацетата, полученные.при рН 7,5, 8,0 и 10,0,объединяют и концентрируют до пены, которув раство-. ряют снова в этилацетате и экстрагируют свежей водой при рН 5,5. Кислый водный слой последовательно подщелачивают, как и прежде, до значений рН б О, 6 5, 7 О, 8 5, 8 0 и 10,0 экстрагируют при каждом из этих значений диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты при рН 7,5, 8,0 и 10Ä0 объединяют и концентрируют в вакууме досуха, получая 166 мг (8, 9 ;) желаемого продукта.

Спектр ЯЯР (8., CDC ly ), 5,48(1Н) м, 3,40(ЗН)с и 2,30(6H)c, Пример 15. 11-Ацетил-8,8аIt 11

-дезокси-8,8а-метилен-4-дезокси-4-аминоолеандомицин.

K раствору 5,0 г 11-ацетил-8,8а-дезокси-8,8а-метилен-4-дезокси-4tf . -оксоолеандомицина и 5,2 г ацетата . аммония в метаноле (30 мл)при 200С, добавляют 300 мг цианборгидрида нат.рия. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной темпе ратуре на 1 ч,и затем переливают в

120 мп воды и 120.мл диэтилового эфира. Водный слой постепеннб подщелачивают до рН 7,5, 8,0, 8,5 и 10,0 экстрагируя при каждом значении рН . этилацетатом. Конечный органический экстракт, полученный при рН 10,0, обрабатывают водой и рН устанавли-. вают 6,0. Водный слой снова обраба- тывают, как описано выше, доводя рН до 7,0, 7,5, 8,0 и 8,5 и 10,0, 20 последовательно экстрагируя этилаце- . татом до изменения рН. Экстракты этилацетата, полученные при изменении рН 8,0, 8 5 и 10 0 объединяют, концентрируют в вакууме и получают 1,5г

Q$ {ЗОВ) желаемого продукта.

Спектр ЯИР (Р, CpC I > ):. 3, 38 (3H) с, 2,30 (6Н) с>, 2,05 (ЗН) с ,и 0,65 (4Н)м.

Пример 16. 4 -Дезокси-4-этиламиноолеандомицин.

К 25 мл метанола, содержащего

tl 11

4,59 г 4-дезокси-4 -оксоолеандомицина, 6 б мл 5 И раствора этиламина в этат ноле и 1,89 мл уксусной кислоты, прибавляют 365 мг цианборгидрида .натрия порциями по 50-60 мг. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь выливают в 110 мл воды и 120 мл этил40 ацетата.

805949

R0 " CHS)2

0 — — -0—

«О»

Спектр ЯМР— (8, дейтерированный Формула изобретения хлороформ):-3,46(ЗЙ) цинглет 2.35(6Н)

Способ получения производных 4синглет, и 5,7 1Н квадруплет. -аминоолеандомицина общей формул

Пример 17. 11-Ацетил-4-де)( эокси-4-н-гексиламино-олеандомицин.

Опыт, описанный в примере 16, цов R"

0 ( торяют, и в,качестве исходного материала употребляют 4,8 г 11-ацетил- ko

-4 -дезокси-4 - оКсоолеандомицин@,6,7н-гексиламина, 3,78 мл уксусной кислоты, 302 мг цианоборгидрида натрия и 25 мл метанола для получения, О после хроматографирования на 80 r силикагеля с использованием хлоро0 форма в качестве элюента, 1,3 г целевого продукта. Спектр ЯМР: (Р,дейтерированный хлороформ),: 3,40 43Н) синглет, 2,36 (6Н) синглет и 2,08 (ЗН) где и и 1„каждый выбирают из групсинглет. пы, состоящей из атома водорода и — Пример 18. 11-Ацетил-4 - де- алканоила, содержащего два углеродных зокси-4 - аминоолеандомицин двухло- атома; ристоводородный. 20 R представляет собой водород

К 7,28 r 11-ацетил-4-дезокси-4 - или алкип, содержащий от одного до

-аминоолеандомицина в 50 мл сухого шести углеродных атомов

t этилацетата добавляют 20 мл 1 н. раст. R представляет собой метил, -СН2вора хЛористого водорода в этилаце- -СН или СН О тате и полученный раствор концентри- 25 или их солеи, о т л и ч а ю щ и йруют досуха при пониженном давлении. с я тем, что проводят конденсапию

Остаток растирают в порошок с эфиром, соединениЯ фоРмУлы Н фильтруют и получают желаемый продукт в виде соли. А1

Аналогичным образом аминосоедине- 3Q 0 ния согласно предлагаемому способу пре-. вращают в их двукислые аддитивные соли, k0Пример 19. 11,2-Диацетил-4(1

I(-дезокси-4;аминоолеандомицин двухло ристоводородный.. . 35

О

Повторяют процесс, описанный в примере 18, за исключением . того, 0 что добавляют 10 мл 1н. раствора этилацетата в хлористом водороде.

Раствор концентрируют в вакууме до- 40 .суха, оставшуюся кислую хлористоводородную соль растирают в порошок в которой R, R„ R имеют значения, с эфиром и фильтруют. указанные выше, с солью уксусной

Аналогичным образом аминосоеди- кислоты и амина формулы NH>R нения согласно Iipealiax aeMQMy crioco6y где R имеет значения укаэайные вы.45

1 преврж ают в их кислые аддитивные солИ ше, в низшем алканоле и восстанавПример 20. К 960 мг 11-ацетил-, ливают реакционную смесь цианборгид-4-дезокси-4-аминоолеандомицина в ридом натрия или каталитически с посб мл ацетона при 40 С добавляют 18 мл ледующим, в случае необходимости, воды с последующим введением 175 мг l гидролизом полученного продукта в .аспаргиновой кислоты. Смесь нагре- метаноле и выделением целевого провают в пративотоке до получения мут- дукта в свободном состоянии или в новатого раствора. Смесь фильтруют виде соли. горячей., и чистый фильтрат концентрируют для удаления ацетона. Оставший- Источники информации, ся раствор сушат замораживанием и по- 55 принятые во внимание при экспертизе лучают s остатке желаемый продукт— 1. Моррисон Р. и Бойнд Р. Органисоль 11-ацетил-4" -дезокси-4" -амино- ческая химия. М., "Мир", с. 698-699, олеандомицина и аспаргиновой кислоты. 1974.

Составитель В. Криворучко

Ре актор Н. Минко Тех ед A.Áàáèíåö Ко ректо И.Муска

Заказ 10980 83. Тираж 408 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,