Способ получения 7-метокси-1- оксадетиацефалоспоринов или ихсолей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<Ц812182

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патеитуР1)М. К.з (22) Заявлено 250878 (21) 2652750/23-04 (23) Приоритет - (32) 25 ° 08 ° 77

С 07 О 498/04

j/A 61 К 31/535

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений н открытий (31) 102261/1977 (33) Япония (53) УДН 547.867

° 2.07(088.8)Опубликовано 070381 Бюллетень М 9

Дата опубликования описания 070381

Иностранцы

Масаюки Нарисада и Ватару Нагата (Япония) (72) Авторы изобретемия

1 н 1

il Ц вЂ” !

Иностранная фирма

"Сионоги знд Ко., ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-NETOKCM-1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (iii) 30

Изобретение относится к.способу получения-новых 7-метокси-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы осн 5 . Лг-СНСОМН М K

СОВа где Ar — З-тиенил, фенил, и-оксифе- 10 нил или защищенный в виде простого эфира п-оксифенил,.

СОВЛ и COB - свободная или эащкщенная карбоксильная грурпа, при условии, что СОВ и СОВ обе предСтавляют собой защищенную карбоксильную группу, если Ar — защищенный в виде простого эфира п-оксифенил, или COB" и СОВо обе представляют собой свободную карбокскльную группу, 20 если Яг - п-оксифенил, Н вЂ” атом водо-. рода или метил, илк, когда COB к СОВ - свободная

Л карбоксильная.группа, их сслей.

Эти соединения обладают антибахте-25 риалъными свойствами.

Известен способ получения бактерицкдньтх 7-метокси-1-оксидетиацефалоспоринов, содержащих в положении

3 1-метилтетраэол-5-илтиометилъный заместитель, который заключается в том, что соответствующий 3-замещенный 7«амкно-7-метокси-1-оксадетиацефалоспорин ацилируют производньм арилмалоновой кислоты P 1.

Целъю изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал веществ, обладающих антибактериалъными свойствами.

Эта цель достигается основанным на известной реакции предлагаемая способом получения соединений формулы (1),,который заключается в том, что соединение общеф формулы мн, нр 6 ™,, Q)

Езф м Ф Нз В Ля

СОВ где СОВ и ll имеют указанные значения, подвергают обработке галоидангидридом арилмалоновой кислоты общей формулы

Аг-СНСООН

СОВ где СОВ и Ar имеют указанные значения, 812182 в среде растворителя, при охлаждении или при комнатной температуре и в случае необходимости удаляют защит. ные группы от защищенного в виде простого эфира и-оксифенила и защищенной карбоксильной группы СОВ и

°

СОВ и в случае, когда СОВ" и СОВ .Я свободная карбоксильная группа, выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде .соли.

Обычно соединения формулы (! ) случае парэнтерального введения в организм человека или животных используют в виде солей. Наиболее предпочтительными солями являются натрие-! вые или калиевые соли или фармацевтически приемлемые органические соли, 15 например соли .проканна или ксилокана.

При выборе соли руководствуются соображениями ее безопасности, растворимости и т.п.

Соединения формулы (!) являются. 20 сильными бактерицидными агентами против большого числа грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, а также ценными медицинскими и ветеринарными препаратами и дезинфицирующими веществами.

Фармацевтнчески приемлемые сложные эфиры соединений формулы (!) обычно пригодны для кишечного введения.

Соединения формулы (! ) вводятся в организм человека нли животных орально или парэнтерально в целях предотвращения или лечения инфекционных заболеваний, вызываемых чувствительными бактериями, в ежедневной дозе, например, 0,05-100 мг/кг веса тела. Дозировка может быть повышена или снижена в зависимости от вида бактерий, вызвавших заболевание, частоты введения и состояния 40 больного.

Соединения Формулы (!) можно испольэовать в виде самых разиообраэиых дозированных форм для кишечного и парэнтерального введения, широко принятых в фармакологии, или смешивать с другими покрывающими веществаки йли носителями. Фармацевтические .композиции могут представлять собой смесь, содержащую 0,01-995 О соединения формулы (!) с Фармацевтическим носителем - твердым материало ю или жидкостью. Соединения формулЫ. (!) растворяются, диспергируются или суспендируются и таком носителе.

Они могут находиться. в единичных доэированиыя Форумах..

Соединения Формулы (l) .можно обычно вводить в виде раствора, приготовленного в ампуле непосредственно перед использованием. Их можно вво- е0 дить в виде раствора, раствора для инъекций, таблеток; порошка, капсул . и подобных Форм, содержащих добавки или раэбавители и составленных в виде лекарственного препарата. 65

Целевые продукты могут быть выделены из реакционной смеси, путем удаления использованного растворителя, непрореагировавших реагентов, побочных, продуктов и других примесей обычными методами упаривания, экстракции, адсорбции, элюирования, отмывки, хроматографии, перекристаллизации и т.п.

Пример 1.

1. Суспенэйю 375 мг ц -(4-и-метоксибензилоксифенил) g-п-метоксибензилоксикарбонилуксусной .кислоты в

5 мл хлористого метилена перемешивают при температуре -15 C в атмосфере азота. К этой суспенэии добавляют 90 мкл триэтиламина и 55 мкл хлористого оксалила и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, ох- . .лаждая ее льдом, смешивают с раствором 228 мг дифенилметил-7 „-метокси-7Р-амнно-3-(2-метил-1,3,4-тиадиа зол-5-ил)-тиометил-1-детна-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата в 5 мя хлористого метилена, содержащего 52 мкл пиридина, перемешивают в течение

30 мин, охлаждая льдом, и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в эталацвтате, промывают

2 н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором кислого карбоната натрия, затем снова водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с 20 г силикагеля, в результате чего получают 212 мг дифенилметил-7 -метокси-7 - (oL -(4-п-метексибензилоксифенил)— oL-и-мэтоксибенэилоксикарбонилацетамидо1-3-(2-метил-1,3,4-тиадиаэол-5-нл)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем -4-карбоксилата с выходом 52В.

ИК (СН С!),Мрмэсс . 3405 3320, .1783, 1717, 1605, 1583 см

Ямы (СОС! ),Юдзз: 2,64 S 3Н, 3,44:S ЗБ/2, 3,46 S ЗН/2, 3,79 S бН, 4,18 АВс((13 Рц) 1Н,.4,52 ABq (13 X4)

18, 4,52 bri 2Н, 4,58 S 1Н, 4,96 S

2Н, 5,02 5 1Í, 5,12 S 2Н.

2. К раствору 212 мг соединения,. полученного по п..1, в 2 мл хлористого метилеиа добавляют 1 мл анизола и 0,5 мя трифторуксудной кислоты нри. О С в атмосфере азота при перемешивании, смесь перемешивают 30 мин при 0©С и упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, в результате чего. получают 110 мг

7а(метокси-7P- (Q -.и -оксифенил- < -карбоксиацетаьщдо) -3- (2-метил-1, 3,4-тиадйаэол-5-ил)-тиаетил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты с выходом 94!l!, т. an. 118 С (разложение), ИК (КЭ r ),Мя,с!щз 3380, 2570, 1781 . .".„

1719, 1613, 1514 см"".

УФ (СН ОН),)1 : 227 нм (8

14160), 275, 5 нй7 Я =. 11800) . (4)y * -40,0+1 5о(с = 0,547, СН ОН), 812182

ЯМР (020 - йаНСО ), Рею: гг68

ЗН, 3,44 5 ЗН/2, 3,50 S ÇH/2, 3,92.

A8q (14 Гц) 1Н, 4,42 ABq (14 Гц)

1Н, 4,45 brs 2Н, 5,08 5 1Н., 6,83

A В (8 Гц) 2 Н, 7,25 А В2(8 Гц) ° гЙ.

Пример 2.

1. К суспензии 268 мг а(,-(З-тиенил)- К-дифенилметоксикарбонилуксусной кислоты в 4 мл хлористого метилена добавляют 79 мкл тркэтиламина и

49 мкл хлористого оксалила при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 20 мин, затем. смешивают с

l раствором 200 мг дифенилметил-7с -. вЂ.метокси-7Р-амино-З-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата в

4 мя хлористого метилена,. содержащего 46 мкл пиридина, и перемешивают в течение 15 мин, охлаждая льдом.

Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором кислого карбоната натрия и водой, сушат и концентрируют при покижекном давлении. Остаток очищают хро- . матографически на колонке с оклика . гелем, содержащим 10% воды, в результате чего получают 302 мг дифенилметил-7<(.-метокси-7 -(d.-(3-тиенкл)— е(-дифенилметоксикарбонилацетамидо 1-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-1- детка-. 1-окса-3-це. фем-4-карбоксклата с выходом 93%, . ИК (СНС13 ) lease - 3400, 3330, 1782, 1720, 1700., 1625, 1600 см

ЯМР (СЮС1 ) 8 gs, в 2 62 5 ЗН

3,36 5 ÇH, 4, 12 AB+ (14 Гц) 1Ht

4,48 ABq (14 Гц) 1Н, 4,4 2 S 2Н 4,83

S 1Н, 4,96 5 1Н,,6,89 5 1Н.

2. К раствору 302 мг продукта, полученного по и. 1, в 4 мп хлористого метилена добавляют 0,5 мл анкзола и 0,4 мл трихлоруксусной кислоты прк О С и в атмосфере азота, смесь перемешивают.при той же температуре в течение 30 мкн..и концемврируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, в результате чего получают 180 мг 7<(;метокси-7$-(Э-тивнил)-d.-карбоксиацетамидо) -3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-нл)-тиометил-1-детка-1-окса- З-це-.. фем-4-карбоновой кислоты с выходом .97%, т. пл. выше 105 С (разложение).

ИК (KBr), O ess. 3270, 2550, 1784, 1714, 1634 см- .

УФ (СН90H) A® 274 нм (9

11050). (с 3В -36,6+1,5 (с 0,524, 2Ь б

CH3OH) °

ЯМР (0 0 + ИаНСО. ),друз. .2,73. S

ЗН, 3,46 5 3H/2, 3,53 5 ЗН/2, 3t95 ABq, (13 Гц) 1Н, 4,47 АВе, (13 Гц) 1И,( 4ф0 brs 2Н, 512 S 1Н..

Пример 3.

1. К раствору 212 мг с -дифенклметоксикарбонил- d(.-(З-тиенил)-уксусной кислоты в 3 мл хлористого метилена добавляют.79 мкл тризтиламкна и 49 мкл хлористого оксалила, ох$ лаждая систему льдом, смесь перемешивают в течение 20 мин,, получают соответствующий галогенангидрид.

К раствору 150 мг дкфенклметил-7eL-амино-7Я-метокси-З-(1,3,4-тиадиа»

® зол-.2-ил)-тиометкл-1»детка-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата в 2 мл хлористого метилена добавляют 36 мкл пиридина и галогенангидрида, полученного по описанному вьзае методу,, t$ охлаждая систему льдом при перемеши- вании, смесь перемешивают в течение

20 мин, экстрагируют зтилацетатом, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5%-ным раствором кислого карбо- .

;р ната натрия и водой, осушают и упа-. ривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке.с 10 r силикагеля, содержащего 10% воды, в результате чего получают 235 мг дифе2$ нилметил-7с -метохси-7 ф — (-(3-тиенил)- ol-дифенилметоксикарбонилацетайидо j -3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-1-детиа-1-.окса-З-цефем-4-карбоксилата с выходом 93@.

39 ИК (СНС I g ), Фр св с з 3390, 3310, 1785, 1720, 1700 см

ЯмР (сОс!е,),двззз 3 42 5 гн 4 20

ABq (14 Гц) 1Н, 4,47 brs 2Н, 4,55

АВ ), (14 Гц) 1Н, 4,87 5 1Н, 5,00 S

3$ 1Н, 6,92 S 2Н, 8,92 S 1H.

2. К раствору 235 мг соединения, полученного по и. 1, в 1,5 мп хлористого метилена добавляют 1 ьж анизола и 0,5 мл трифторуксусной кис4л лоты при 0"С к при перемешивании, смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, в результате чего получают 140 мг 7К-метокси-7,)Ь вЂ” (сЬкарб4$ окси- aC - (3-тиенил) -ацетамидо)-3- (1, 3, 4-тиадказол-2-ил) -тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты с выходом 98%, т. пл. same

110 С.

ИК (нуджол), © . 3275, 1785, 1710 см

ЯМР @55 афйщ : 3 к 47 5 ÇH/2 к 3 т 52

S 3H/2, 4,00d (14.Гц) 1Н, 4,32 4

$$ (14 Гц) 1Н, 4,50 brs ÇH, 5,10 S 1H, 9,43, S 1Н.

Пример 4.

1. В раствор 234 мг +-и-трет-бутоксифенил-с -трет-бутоксикарбониле0 уксусной кислоты в 2 мл метиленхлори да добавляют 65 мкл триэтиламина н 4 мкл оксалклхлорнда и смесь первмешквают в течение 2 ч при 20 С. В о этот раствор добавляют раствор 127 мг

6$ трет-бутил-7 .-метокси-7 р. — амкно-3812182

-(1,3,4-тиадназол-2-мл)-тиометил-1»детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксила та в 3 Ин метиленхлорида, содержащего 38 мкл пиридина, и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -15« С. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в этилацетате, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5t-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют. Этот остаток очищают хро- (()

«матографической обработкой в колонке с 20 r силикагеля с получением

141 мг трет-бутил-7а(.-метокси-7 —

-(d,-h-трет.-бутоксифенил- «(-трет.-бутоксикарбонилацетамндо)-3-(1,3,4- «5

-тиадиазол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата. Выход продукта составляет 64%. ИКспектр, фс" 3: 1 790 см мснсс

2. В раствор 100 мг трет-бутнл-7 -(d-п-трет-бутоксифенил- g-трет.-бутоксикарбонилацетамидо)-7.+-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоме- тил-1-детиа-i-окса-3-цефем-4-карбоксилата в 1 мп анизола добавляют 25

150 мг хлористого алюминия. После перемешнвания в течение 60 мин при

О С смесь выливают в 2%-ную соляную кислоту и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстрактный 30 раствор промывают соляной. кислотой, водным раствором бнкарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 49 мг того же самого пРодукта, что указан 35 в примере 3.

Пример 5.

1. По аналогии с процедурой, которая описана в нримере 4, 208 г

«:(.-п-метоксиметоксифенил- <-бензил- 40 оксикарбонилуксусной кислоты обра- 1 батывают 33 мкл хлорангидрида щавелевой кислоты и 54 мкл триэтиламнна при температуре - 15 C с перемешиванием в течение 10 мнн. В этот раствор добавляют раствор 116 мг бензил-7 с(.-метокси-7Р-амино-3-(1,3,4-тиадиазол-5-нл)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбокснлата в 2 мл метиленхлорида, содержащего 31 мг «И) пириднна, и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -15 С.

Загем реакционную смесь концентрируютФпри пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, проьывают 2н. соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водньм раствором бикарбоната натрия и водой,,сушат н концентрируют. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с 20 г силнкагеля с получением 168 мг бен-, dO зил-7 -метокси-7 Р -(с(.-п-метоксиметоксифенил- а(.-бензилоксикарбоиилацетамидо)-3-(1,3,4-тиадназол-5-ил)«тиометил-1-детиа-1.-окса-3-цефем-4-карбокснлата в виде маслоподобного d$ продукта. Выход продукта составляет

78%.. снег . ю

ИК-спектр V : 1 785 см мокс

2. Обработка 100 мг бензил-Ж-метокси-7 «-(oL-n-яетоксиметоксифенил- « .-бензилоксикарбоннлацетамидо)-3-(1,3,4-тнадиазол-5-ил)-тнометил-1-детиа-1-окса- 3-цефем-4-карбоксилата по аналогии с изложенным в примере 4, и. 2, f50 мг хлористого,: алюминия в 1 мл анизола в течение

30 мин дает 43 мг того же самого продукта, что указан в примере 3.

Формула изобретения

Способ получения 7-метокси-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы фСН, Лг-СНСЕМК + )y

f 1 (О 0 ф 0 Ю СНД-Ф. ® севг где Ar — З-тиенил, фенил, и-оксифенил или защищенный в виде простого эфира п-оксифенил, СОВ и СОВ - свободная или защищенная карбоксильная группа, при условии, что СОВ и СОВ обе представляют собой защищенную карбоксильную группу, если Ar — защищенный в виде простого эфира п-оксифенил, или СОВ и С0В обе представляют собой -свободную карбоксильную группу, если

Аг - п-оксифенил, R — атом водорода или метил, или, когда СОВ" и СОВй -. сВободная карбоксильная группа, их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где символы С05 и и имеют укаэанные значения,. подвергают взаимодействию с галоид-. ангидридом арнлмалоновой кислоты общей формулы

Аа- СКСООН

I Ф)

СОВ

4 где СОВ и Rr имеют указанные значения, в среде растворителя, при охлаждении или при комнатной температуре и в случае необходимости удаляют защитные группы от защищенного в виде простого эфира п-оксифенила н защи В121Ва

Составитель Гехред: A. Вабинец

Корректор В. Сн ннцкая

Редактор Е. Хор»на

Заказ 517/4 Тира» 443 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, -Москва, Ж-35, Раущская наб.. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. У»город, ул. Проектная, 4 а енной карбоксилвйой группы СОВ и

СОВй и в случае, когда СОВ4 и СОВ ." свободная карбоксилвная группа,. вы.деляют целевой пррдукт в.свобсщиом виде или в виде сол».

10.Источники инФормацин, принятые во внимание при экспертизе

1.;:Патент СССР,пс заявке .

В 2464302/23-04, кл. С 07 С 49В/04

1976 °