Способ получения производных 7 -галоидарилмалонамидо-7 - метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа1-окса-3-цефем-4- карбоновой кислоты или их солей с органическими или неорганическими основаниями

 

"" ля тенкчес,, тр.

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

xiii 784779

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26. 04. 78 (21) 2608717/23-04 (51) М. Кл. (32) 28. 04. 77

25.08.77 (33) Япония (23) Приоритет—

49630/77 (31) 102260/77

С 07 0 498/04//

//А 61 К 31/535

Государственный комитет

СССР ио делам июбретений и открытий

Опубликовано 301180.Бюллетень Ì9 44

Дата опубликования описания 0112,80 (53) УДК 547.867. . 2, 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Есио Хамасима, Масаюки Нарисада, Садао Хаяси и Ватару Нагата (Япония) Иностранная фирма

"Сионоги энд Ко, ЛТД" (япония) (7 ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7ртГАЛОИДАРИЛМАЛОНАМИДО—

-7ск.-МЕТОКСИ-З-ГЕТЕРОЦИКЛИЛТИОМЕТИЛ-1-ДЕТИА-1-OKCF;— — 3-ЦЕФЕМ-4- КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧГСКИМИ ОСНОВАНИЯМИ

15 ося, C0< r CH2SHet

СОВ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно, производных 7 -галоидарилмалонамидо-7d.-метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4 — карбоновой кислоты или их солей с органическими или неорганическими основаниями, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы где Агт - 2-тиенил, З-тиенил, фенил, и-оксифенил или и-С -С

5 алканоилоксифенил; группы

СОВ" и СО — независимо 25 друг от друга свободная или защищенная карбоксильная группа;

Y — атом водорода или метоксигруппа, или их солей, ацилированием соответствующего производного,7-амино-3— (1-метилтетразол-5-илтиометил)- l îêñàдетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты соответствующим производным фенилмалоновой кислоты или ее моногалоидангидридом (11 .

Эти соединения обладают биологически активными свойствами.

Целью изобретения является синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигает<"Ъ основанным на известной реакции способом получения 78-галоидарилмалонамидо-7с1.—

-метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производных общей формулы

784779 где Аг означает

А1 61

0 или

Уз ССООК ifRer сн>др, СООСН1 1 о Аг(ЯС01Щ

СОА

ОСНОВ

К Mal М61 На1 CF>

-в которых На Р и На 1, независимо друг от друга атом галогена; КΠ— окси- или анизилоксигруппа 1Î

COA u COB оба карбоксигруппа, или

С0А и COB аралкилоксикарбонил;

Het — 1-метил-5-тетразолил, .1,3,4-тиадиазол-2-ил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, или если СОА и СОВ карбоксигруппа, их солей с органическими или неорганическими основаниями, заключающийся в том, что защищенную 7Р амино-7А-метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновую кис- 20 лоту общей формулы II

0СН кр

If

И СЖ ЯЯМ

С05 где СО — аралкилоксикарбонил и Het имеет значения, указанные выше, обрабатывают ацилирующим агентом об- щ щей формулы III

АгсНСООН см или его реакционносцособным производным, где COA — аралкилоксикарбонил и Агимеет значения, указанные выше, в органическом растворителе в присутствии основания при температуре от 0 до -20 С и в случае необходи- ф) мости удаляют защитные карбокси-: группы COA u COB и в случае необходимости производное свободной кислоты получаемого соединения переводят в фармацевтически приемлемую соль обработкой органическим или неорганическим основанием.

Предпочтительно, когда группы COA и СОВ означают cëîæíîýôèðíûå группы, COA означает дифенилметоксикарбонил или п-метоксибензилоксикарбонил, а

СО — дифенилметоксикарбонил.

Пример 1 (ацилирование)

ОСНОВ А HCOOE

l 0

К ф4

Ш CQA. 55

О

Щ Ку

COOmm, С ОС1

А СКСООН

C0 A At CHC0HR

0 1 ЕОА З - Ека я Н t

ОС1

C00CHPh

Галоидарилмалоновую кислоту Т1 растворяют в дихлорметане, добавляют триэтиламин и хлористый оксалил при температуре -20ОC. Смесь нагревают до О С и перемешивают в течение определенного времени, получая раствор хлорангидрида соответствующей галоидарилмалоновой кислоты. Его добавляют к раствору амина II в дихлорметане, подщелачивают при перемешивании пиридином при охлаждении

Смесь охлаждают в течение некоторого времени, например от +10 до -20ОС, затем выливают в разбавленную соляную или в разбавленную фосфорную кислоту. Смесь экстрагнруют дихлорметаном или этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Элюирование бензолом-этилацетатом дает целевое соединение.

Используемые реакционные условия перечислены в табл. 1, полученные физические константы продуктов приведены в табл. 2.

Подробное описание методики опытов (опыт 5) прив дено ниже в табл.1.

К раствору ct †(2-фтор-4-оксифенил)- (.-дифенилметоксикарбонилуксусной кислоты (456 мг 1,2 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют триэтиламин (0,14 мл, 1 ммоль) и хлористый оксалил (86 мкг, 1 ммоль) при ледяном охлаждении. После перемешивания в течение 1 ч, раствор добавляют к раствору дифенилметил 7(-амино-7d

-метокси-3-(1-метил-тетразол-5-ил)—

-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата (204 мг) в смеси дихлорметана (4 мл) и пиридина (100 микролитров, 1,2 ммоль).Смесь перемешивают в течение 50 мин при ледяном охлаждении. Реакционную смесь выливают в 5% водную фосфорную кислоту и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографированию над силикагелем и получают дифенилметил 7P (d= (4-окси-2-фторфенил)-o(.-дифенилметоксикарбонилацетамидо ) -7 ;метокси-3†(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилат (соединение 5). Выход 180 мг (51,7Ъ) в аморфном состоянии.

Пример 2 (удаление защитной группы) 784779

ОС Нз

О

Аг СНСОМН

C0IOH

CH 0Het

СООН

16

Дифенилметил 7(†(g-галоидарил- .-защищенный карбоксиацетамидо) — 7А-метокси-3-гетероароматический тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилат (Iа) растворяют в дихлорметане и/или анизоле. К смеси добавляют трифторуксусную кислоту или раствор хлористого алюминия в нитрометане и перемешивают примерно при 0 С.

I1pH HcIIoJIb3o. анин трифторуксусной кислоты реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растирают с эфиром, получают твердый продукт, который отделяют и держат под вакуумом, чтобы удалить оставшийся растворитель. Получают 7р>-(А-галоид-арил-д-карбоксиацетамидо)-7А-метокси-3-гетероароматический тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1б).

При использовании хлористого алюминия в нитрометане реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соляной кислотой и экстрагируют водным бикарбонатом. Водный экстракт под кисляют до рН 1,5 и повторно экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор концентрируют. Полученный остаток растирают в растворителе, чтобы получить целевую свободную карбоновую кислоту (Iá).

Используемые условия реакции перечислены в табл. 3, физические константы продуктов табл. 3 приведены в табл. 4.

Подробное описание методики опыта

15 приведено ниже, чтобы наглядно показать методику опытов, приведенных в табл. 3.

К растору дифенилметил 7р-(А- (4-метоксибензилокси-2-фторофенил)-Д.—

-дифенилметоксикарбонилацетамидо1—

-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)—

-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксилата (10 г) в анизоле (20 мл) при -5Ос добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают с простым эфиром (100 мл), смешивают с петролейным эфиром и размешивают. Осажденный порошок собирают фильтрованием, получая 7 -(3. — (2-фторо-4-оксифенил)-аЬ-карбоксиацетамидо) — 7aL-метокси-3†(1-метилтетразол-5-ил)-тнометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновую кислоту (5,44 г 100Ъ выход). п-Метоксибензил в 4 положении галоидарила и дифенилметиловую карбоксизащищающую группу убирают в указанном способе, получая как свободную окси Группу, так и свободную карбоксильную

Группу, соответственно.

Пример 3 (образование соли).

А. К раствору 7 -(с(- (4 окси-2—

-фторофенил)-А-карбоксиацетамидо) -7 (.5

-метокси- 3- (1-метилтетра зол-5-ил ) -тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты (14,9 г) в метаноле (60 мл) добавляют по каплям раствор

2-этилгексаноата натрия (0,138 моль) в метаноле (69 мл) и смесь разбавляют, добавляя по каплям этилацетат (650 мл) в течение 10 мин. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают зтилацетатом и простым эфиром и высушивают, получая соответствующую двухзамещенную натриевую соль (выход 11,1 г, 68,1Ъ).

Спектр ИК:М "> 3175, 1770, 1680, 1610, 1501 см ".

СпектрЯМРЮрД(3у50 +3 555)ÇH

Щ (4,01 + 4,25)АВ9(13гц) 2Н, 4„00Я ЗН, 4,508rs 2Н, (5,10 + 5,13S) 1Н, 6,47—

-7,47m 3Н.

Б. Соединения I, имеющие свободные карбоксильные группы в 4 положе25 нии, растворяют в водном бикарбонате натрия, чтобы получить раствор их натриевой соли, разбавляют до нужной концентрации, доводят значение рН до 7 и подвергают анализу обычным способом на агаровой чашке. Препараты проявляют сильное антибактериальное действие против различных штампов грам-отрицательных и грам-положительных бактерий.

Получение исходных галоидарилмалоновой кислоты или ее реакционноспособных производных (формулы N).

Пример 4.

A. К раствору 4-окси-2-фторофенил,ксусной кислоты в хлористом метилене добавляют по каплям раствор дифенилдиазометана в н-гексане. Туда же добавляют небольшое количество ледяной уксусной кислоты. Смесь концентрируют, получая соответствующий

P$ дифенилметиловый сложный эфир. Продукт растворяют в ацетоне и к нему добавляют 1,3 эквивалента хлористого п-метоксибензила, 1,2 эквивалентов йодистого натрия и 1,2 эквивалентов

gg карбоната калия. Смесь перемешивают при 50 С в течение 12 ч и после удаления неорганического соединения ее экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют, остаток кристаллизуют из метанола, получая дифенилметил 4-п-метоксибензилокси-2-фторофенилацетат. Смесь раствора н-бутиллития в гексане (2,3 моль/л, 45,13 мл), диизопропиламина (14,55 мл) и тетрагидрофурана (250 мл) перемеб0 шивают при -5ОС в течение 10 мин.

Туда же добавляют раствор вышеуказанного продукта (23,7 r) в тетрагидрофуране при -55 С. Смесь перемешивают при -55©С в течение 30 мин, а затем б5 нагревают до ОоС после добавления

784779 »»

4»"»

5Î

55 порошка сухого льда. Смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель, ОсТВТоК растворяют в этилацетате и промывают ледяной водой и 10-.-ной соляной кислотой (85 мл). Органический слой промывают, высушивают и выпаривают, получая монобензгидрил 4-и-метоксибенэилокси-2-Фторфенилмалонат (27 г).

Спектр ЯМР: Ур „„ 3,78 S ЗН, 4,93

2Н, 5,00 S 1H; 6,87 S 1Н, 6,467,35 m 17Н.

Тонкослойная хроматография: R

0,43 (этилацетат/силикагелевая пластинка).

Аналогичным образом монобензгидрил 2-п-метоксибензилокси-4-фторофенилмалонат можно получить, заменяя

4-окси-2-фторфенилуксусную кислоту

2-окси-4-фторфенилуксусной кислотой.

Б. и-Хлорфенилацетонитрил получают реакцией хлористого п-хлорбензила с цианидом натрия в диметилсульфоксиде и подвергают кипячению с обратным холодильником с гидратом окиси натрия в этаноле,чтобы получить п-хлорфенилуксусную кислоту. Кислоту подвергают кипячению с обратным холодильником с гидратом окиси натрия в этаноле, чтобы получить п-хлорфенилуксусную кислоту. Кислоту подвергают этерификации дифенилдиазометаном, чтобы получить дифенилметил п-хлорфенилацетат (т.пл. 107-108оС). Сложный эфир (1 г) растворяют в тетрагидрофуране.

К этому раствору добавляют по каплям раствор диизопропиламина (1,04 мл) и н-бутиллития (0,48 г) в смеси гексана и тетрагидрофурана (20 мл)

Смесь перемешивают при -10оС в течение 20 мин„ а затем еще 1,5 ч после добавления сухого льда. Реакционную смесь смешивают с 10%-ной соляной кислотой при охлаждении и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток перекристаллизуют из бензола, получая монобензгидрил-4-хлорфенилмалонат (выход 942 мл, 83%); т.пл.

138-139 С.

Спектр ИК: 9 „ 3200„ 1745,, 1710 см ". » p

Спектр ЯМР Юрр „4 17 S 1 Н,, Ь

4,70 S 1Н; 6,87 S 1Н; 2-7,4 m 14Н.

Аналогичным образом получают монобензгидрил 2-хлорфенилмалонат, монобензгидрил 3-хлорфенилмалонат и монобеВзгидрил 2-фторфенилмалонат, заменяя п-хлорфенилацетонитрил соответственно о-хлорфенилацетонитрилом, м-хлорфенилацетонитрилом и о-фторфенилацетонитрилом.

В. При ледяном охлаждении добавляют по каплям монохлористого моноэтилоксалата (10,5 г) к раствору xJIQ ристого алюминия (10,5 г) в нитробензоле (30 мл). К раствору добавляют по каплям 2-хлор-5-фторанизол (8,4 r).

;После 30 минут смесь выливают в ледяную воду и экстрагиру»ст простым эфиром. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Перекристаллизация иэ смеси эфира и н-гексана дает этил-4-метил-3-хлор-б-фторфенилглиоксалат (т.пл. 84-85 С). Смесь глиоксалата (5,21 г), этиленгликоля (28 мл), гидрата окиси калия (4,5 г) и гидразин моногидрата (2,85 мл) нагревают при 155 †1 С в течение 1,5 ч затем при 220ОC в течение 2 ч и выливают в воду. Смесь промывают эфиром, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт выпаривают.

Полученный остаток перекристаллиэуют из дихлорметана, получая 3-хлор-4-окси-б-фторфенилуксусную кислоту (т.пл. 137-138 С). Часть кислоты (0,615 г} суспендируют в дихлорметане (15 мл) и этерифицируют дифенилдиазометаном, получая кристаллы соответствующего дифенилметилового сложного эфира (т.пл. 121-122 С).

Сложный эфир (371 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и выливают в смесь диизопропиламина (0,56 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и раствора - -бутиллития в гексане (1,6 М, :.,5 мл) при -60 С. Смесь .переме»»»ивают при температуре от -60 до

-20 С в течение 20 мин, охлаждают до

-60 C и смешивают с сухим льдом. Через 10 мин реакционную смесь нагреваот до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин при той же температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом. К полученному остатку добавляют ледяную воду и

=-ò-.èëàöåòàò. Смесь подкисляют до рН 3 с помощью 10%-ной соляной кислоты.

Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток кристаллизуют иэ смеси бенэола и гексана, получая дифенилметил 3-хлор-6-фтор-4-оксифенилмалонат (выход

365 мг, 88%); т.пл. 100-103 С.

Спектр ЯМР:8 „„ 4,94 б; 6,69d (Л 10,5 гц) 1Н; 6,89 S 1Н; 7,1-7,5м

11 Н.

784779 м (Ю

Р4 СО п 01 о

CD

Р ) CD ю

Ю

M мо !

«:(« л

CD

CD О

Ю Ю

1О

C«! «;(« «-!

<«! («Ъ «Ф СС! «О («!

CD

«-(!

6» 0

Ю Ю

С«(! оо

С4 ! (Ч о

«» CD

CO

«-«!

Ю(! о

CD (CD

Ю

С«!

Р Ъ о

М (M

«-(lA

» о !

Ю (Ч

1О

Ю

Ю

Ю (СЧ оо о

«.» ч ! !

М (Ч

« (« (1

12 с!»

Ю

» !

Ю м

Ю

СЧ

«»3

Ю.

«-!

» »

»Э

iи !» ш

Ю

С»!. Ф« о

Ц о

1:»

1-»

Х »

Ц о

0, Е

1 е -х

2е 1

»d

Е 1 О

Э GJ»!! W U «1 о, о

Ы

Е х

5 ! о И

Ф и

9 1 D

1»

1«», 544

6.< О» О» »»»l

uog

ЮОХ

u-o g е4

».Э

»» « и

o o

Ol (!

o o

1»»Р

o o

1 « !»

784779

784779

14 (Ч (d.С(Ю О.

° сп о (-| ч- ш, (К + х о с (6

%-(° Ф (Ч

М

Ю о

Ц о а о м х ((Ъ (Ч

"Е хо (Ч с а cQ ((Ъ (о с(л

Ю м !

Ю м хх (Ч а а

l Л -(СО

Ъ с(ъО ь о

%-(IA ь т4

z z м -( а а юо ((Ъ О с с м ((ъ

N (Ф

I

C)

X X м т-( а а ("Ъ CO сУ ОЪ с с

M чФ

v а н

Э ( и

О

ЕЭ

C) о (%-( (Ч м

O (о

ОЪ

%-( (! к

o $ х ф о о

<6

O (-Э

Э х х

Э х

Ц (Э о и ((!

5g

Р

5 еи

p,î

Э Э Ф с н

Е (х! ДЭ е аа о-й ) (Ч (Ч

EO tO (Ч %.Ч ь х ((! о хм ох ((3

Ц

Я Я ((! х о ((( е л

Ъ1 а X

О у (.(Е

? а н

Х .

Ф

Д+ !

Ã4

>с Е х,v

Ф о н

v о и х х (Ч а а, о, х (Ч, Л .а .! (Ч ((Ъ

«.! о х а м м!((! а,-(! о ((Ъ ((Ъ, с . (м ."F х х - . ( а м ( аФ(о с

° Е . Ч

М м ° «« х а(Ч

O M(° а (Ч "Ъ ((O с

°;у tD х (Ч а ((Ъ и

-х с(-( а х (.О с а ((р

CO

%-(-хх Ф 3 аз (Ч

Е х Lo м с(.а а(l-О еоо с

M i(i Л ххх ("Ъ -(а-( а а а

Ю (Ч Ю

° Ф Ch с с

M ct (О

784779

15 о

Р4 о

Р4 сл о л с3

LD

«3 о и

Ц о

Ц о а

И х -1 а х> сО х х

Р4 с-1 а а м ю с О с3 х х

С 4 сЕ а а

Г Г т-1 CO сГ \С3 о

Ю

ГР о

Г 3 о о

Р4 О

Г Г.Л с-1 о м

Г

1 — 1 о

О1 г% 11

Ю м г% 1

Ю

Ql

Г

3 1 о о

О

1 1 о

С31 г« с-1

9 х х сс о (ч о о и о

3 о

0

П о л о а о

4 3

Q3

«f. ,о

)Г Э х х

Ц о

Г.3

Р4

1Л В

I — <С

СГ3 О сГ

Ч- LL1 сс + х

Г3 .С

Л О

Г-Г х

nI (! o

OZIx

Гi О ж

OX 13I

ГС3 хео

Я (I! (6 Ю

I3I Ц

zoo

5 ГГ3

I!I Х

IO !С III

-=on

ГГ3 3 !34

C!

u f а (-1 х

Э!

» о»

Е о хх

М с-4 и а

M Г»

LQ Ch

-х

Г1 сГ Г

Р4

ХХО м а аг»

CO М м г- о с м w гх с 4 и м

1- Г 4 л

М 1О

1 т3 Х

° «и

CO

M O

IË

Ю

Г

-х

Р1 т-1

+„а а 333Г СО

LO сЙ м х

14 х м а л E

Г- O M г w гM т3 Г

О1 т3

Ю х

%-4 а хо

Р4 О СЛ а

Ъ ГЛ л г

Р1

Р4 Х

-Р4 Х c! а cp

-Г- E

Х Crl O м а сг Г«

CO I г- -э

- х

M с-1 LO с. °

Хлх

M Мс-1 и О а сл -o

Г ГГ О1 с

-М -1О х

Г 4

Х оХХ м лл аР4

Г о!» Е

Г СЛ СО Гro 3 Lor

-х

Х 1

Р4 и и Г

l- CO л

Г- СО -1 3 Х

° о хо

Р 1 Ю а Lll

Р1 Х

Г СГ

-ХР4 м 1 Е

+ а -1 а M

O LO CO г- -! с сг

LO х

° «Р4 х ах

М г1 а л о

ГЛМО тг ° 3 cr с

М ГСО х х

14 г4 а л о

CO т-1 с сл

M+ а

° сл хо

M c

ГЛ а

Г

-х

М1 с-1 а а СО

CO О1

СО сг м х

-Р4 х а м а л

ГЛ Л

Мсг мг 1О хх

С4 с-1

ih

L 3Л л 3 мо гч

«сл

«3 + а

" Р4 хо м — ГЛ а

CO

Г

«х .MW

+ а

Ih %II О 1О ! 3 м х

° "Р4 E

ХVLO

Р 3алг г- о -3 СЛ Г«

М Сг 1О х х

Р4 Р-1

1 л о ! -1 СЛ Х сУ с3 " Г«4

Х Е

1М

Х аСО

Р ) Р1 о ог гГГЛ О м -гх

" Р4 х х

М Р4 а л л

Р4 O M

Гл LC3 Ql с м ге х

Г 4 а

СО =3 сг X

LA ." Г 4

14 Г а

ГЧ ГР4

CO

«3

СО х м Х

L3l т-1

CO a г- м о м

СГ3 х мх а г- о

O Ю с

М 3Л

Ql х гС 4 !

Г 1 (/7

3.3» л

Г -1

-х

c3 Р4

ХО

ГГГСГ

1Л

СО

-х

Г 1 Р4

L хл

Г1 Р1 г Г 1Л

СО M

M м х

+ Р4 а а L.

14 Л

М Р4 ф

М с с3

ГЧ

Ф ж х

Ц о

Ц о а

Е (с м с

Ю х

% о ." и х

M IO а мх

Г- сЧ

- а мо

+ 4-I (Ч

Г (Г) м ° х

СЧ

° а

X с-4

Р1.О а

О сО а О ) С (О с

О ) (r \О с м

+хх а (4;4 сЧ а а (ЛГ М с СЧ 0

М с с с:Г LD х

4-( а о

О (О х -4 а м

CO с (О х -4

4 Х (Г4 т-4 с СЧ

Ю Е

44 Г с

-О Л

Ol I ао с (О Г о (4 ( (м

4-4 LO -4 м сО

4 с СЧ

4-(4-4 с л (A

CO 01 .л а

4-4 %-4 о

01

Г т-4

Юа о сч с3 ЧЭ (М с-4 оr

01 01 г- сг с-4 -4 юо

СЧ -4

° Ф 1О

М 4-(о

3 о а о (Ч

1Я

"х х (Ч а а м (- о

Л) 01 О1

+ а o о

Х О1 (1 а

Оъ ° (О Х

% 4 а

° .О х сп

М со а су

Г (г

-х

M СЧ

+ а а

О.(О т3 Ch сг

М с с Г

44 СО

О1 о Ю х (Ч а х

Ю 4-4 (Г(а

Ф с3 CO

" (О х

СЧ х

Ю 4-4 сч — х с lA M сГ (Ч Г 4

4"4

-о х сп

М + CO а а

r г- гr-oе с

M О \ (О ххх

С 1 с-4 4< а а а

М Ю Со

Ill O CO с

М Л СО

IL х х (II (Г Г:С> х (ц (О Г: 4 Г -4

L o

784779

Г

3.

Х

Ф-4

- u О

lA а сф а

+ CO

Cfl Ch м сг х -4 хм

" С 4 х Л

Mсчr а (р

Г Г

Г с3 I

СО с"1 " Г" х

° "СЧ (О а

" о " а„х с 4"4

ГО „„а

1О (Ч о с

М Р4а х

1 4"4

СЧ ("

CO З Ю

° «Я х

Г 1 ах т-( г- а

-сЧ Х

MЮCO с (° «а х м м -cn ах (-(Ч Г

Л а

Г СЧ CO Cl CO Г с

М СГ \О ххх (1 сг (Ч а а а асом

М (A 01 с (Ч с3 х с-4 сЧ а сгг- х (О 01 т-4

4(с rl г м

M CO

lA

Х со

O СЧ

+ аor-x

СЧ CO W

СЧ, Я

Г (О хх (О -4 Г а а 1 (1м м

Г CO тГ с

Mà(O ххх

МСЧ (Ч а а а

М t Г е о с с у(О х (1

Щ ° г- х х

Г ГЧ Р 1

ОР4

М Р1 LO х г м гс((. I

МХM г- а

4/3 м Г О со х г х (1 Г 4

Q4

CO X с(Г -4 моя

Ю х. х с 1 I с-4 (A I1l О( о сч сч (О -Ю сг (Ч . и

C)

Ю (Ю

> (»

Щ о,и во

И о

X х и

C)

Ю

Р1

Ю

Ю Ф

Ю

Ю Ф

Ю

Ю Ф

r4 н о

Ц и х 4

Х Е

Ю

Ю

Р1 х

Ю

Ю оЮ î

U РЪ о

Ю

Ю

Р1

Ю

Ю

C)

Р ) Ю

Ю Ф

Ю

Ю

Г 1

I (ч

Q) (d » а с

94 о х и

u z (G

Ct и 3 ф

Ю о> х (D х х

Ц

Ф

О о

784779

Ю C) Ф 4

M Ю

IN и

784779

2Д

Ю

D о

Ю

%-4 и О (Ч м о м с

1 о

Ю

D о о Й

Ю л м о

tA

<Ч

Ю

Ю м о

Ю м

Ю

D Ф

О о м о

D м о

D о о о

Ю о

Тй о

О 3 м

Ю

lA м

Ю о о о м о„ о g о о и

ЧР

I у Э

И х о

° е м

Ц

1D

III (.а

М

Ц о

Ц о а

L i

% н и

Е

>, а, Ц 9 о а о х

» (ч ф ао

<ро

И ъ б f6 » а

М (б ч о

Ц 4 о Е

Х

%

Х

Р о

dg х м

Х,р Л м.о o Q м м м о о о о

» — »

» — >

Г

Г 3 с т>

Г> С>

Г 4 с

>С

Г \ с

Г 3 о

Г 3 с с а с»

»J с

Г3

Г

» — 3

Г>-»

Гr»

СГ . C:

». Г

»

»-»

CO

Г» — »

>л

СО Г> с- в

Л о

С3

Г-" х

G—ДГ3 оо

3.3, с3 о -

>»

Г.3 о и

4->

>> .3 С> н т

Г>3

33

Г 3

Г 3

333 3 о

3 т .3

».(»>

Ю вЂ” Ю

СГ> т

+ и- О сг

Ю

Ю И ш

>в

»»

3-»

Г„ (3-» ,3 И

1с т Г." ,3ОZ

>G Х СС>

333

3- 3.3

Q)

К C3 G

ХГ>3 Ц т 2 0

iC3 Г3 Е

>33 х

G Г

Е П3

3 ! ,-»

СГ\ >Г>

CO М

Г С> — » — 3

o o

in c»3 м г

Г \

o .

>Г> ГЧ

Г3 Гм »-» х— о

AC>

ОГ

Q, <3 о—

/84779 х

С33

i.\ О о ю к>

cn>n О

Vi С>

Г > + ,Г

Г.3 о

C3i

О ,>С>» — >

М»>Г3 аГ>- :

Г\ Г\

>Г> г \ Г 4 Г3

<л, 33 р3 =3 Г

Г3 Г>

Г > =3 LD

С >Г> Г >

СОГ3

Г» СГ>

»->»» с:г> с

СГ>С

Г

Г > с ю

Г4 > — »

Г >Г>

»-»» — > с с

С0 Г\

Г» >О

» 3 о н т.

Ф

Г ю

Г0 н х х

Э

М.

Г о ц1 о а

% -1

1 °

00 с-1

ФФ

CO еГЪ м м

1ГЪ

Ю

10 оЪ

C) ОЪ с-4

Ю (Я\ м

C) 00 м о оЪ о аГЪ

CI

Ю

%-1

C» S т-(Г 4 м лм сч о

3 о а о

S х х х о н о о и

У о

9 о а о

И ф а

Е-4

° Ъ Сэ

ЪЭ

I—

О) т о и о

Su о с

-о

И Х ф 4 Г) сГ

° CI о ы (, 2 î охи нох

О Х Г0

td

0 НО э х

Ф 5 х х ц х2о

Я 0» х ю

Гб Х ill

zom

ПЪ И Г0 а оE

P ГЪ

О Г» е Ъ

Г и сП о о о Е н

Х

Э

Г и

ОЪ м

Г с — 1

ki

4» ю м о сч сГ Г м ч о оп

ЧР Г 4 гЧ

Г ъ л in м гч «-1

784779 х ои

Зо о а о д

CI CO

<Х> ЗЪ

Г

Т-(еЕ

Ф а-4 а-4

In in

CO tD

In о о о м о О In

1 о со

ГЧ Ю

Л ГI ! н

O и ..O 0» ;

In CO м м . 7 Я 4 9 73

Формула нэооретения

Ск:НЗ

О

Я

Л! бнр SHet

М" ОКСОИЕ

СОА Г

0 где А r означает

Составитель, З.Латыпова

Редактор Л. Ге асимова Техред H.Ã аб

Корректор Е. Папп

Эакаэ 8594/67 Тираж 495

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3<-35 .Ра шакая као., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных

75 -галоидарилмалонамидо- 70!.-метокси-3-гетероцикли; тиометил-1-детка-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производных общей формулы!

Ка1 па1 На1 На1, СРз ср, 3

) в которых Hal и Hal, неэависимс друг от друга атом галогена, RO — окси- или аниэилоксигруппа;

COA и СО — оба карбоксигруппа, или СОА и СО — аралкилоксикарбонил, Неt — 1-метил-5-тетраэолил, 1,3, 4-тиадиазол-2-ил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, или если COA u

СО — карбоксигруппа, их солей с орга:;ическими или неорганическими основаниями, о т л и ч а ю шийся тем, что защищенную 78-амино-7 -метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновую кислоту общеи формулы 15

COS где СО — аралкилоксикарбонил и He t имеет значения, укаэанные выше, обрабатывают ацилирующим агентом общей формулы I!I

A rCH0OH I1

СОА или его реакционноспособным производH hIM

15 где СОА — аралкилоксикарбонил и Аг имеет значения, указанные выше, в органическом растворителе в присутствии основания при температуре от 0 до -20 С и выделяют целевой про Д дукт, где СОА и СО — аралкилоксикарбонил или в случае необходимости удаляют аралкильные защитные группы, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или в случае необходимости его переводят в соль обработкой органическим или неорганическим основанием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

У 2464302/23-04, кл. С 07 0 498/04, 1976.

Приоритет по признакам:

28.04.77 при Het- 1-метил-5-тетразолил.

25,08.77 при Het — 1,3,4-тиадиаэол— 2- -л или 5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2—

„ ",;3