N-(1-адамантил)-3-аминопропионитрил гидрохлорид,обладающий антивирусной активностью,и способ его получения

 

Сеюз Сееетсник

Сециааистическив

Ресвубинк

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДИТЮЛЬСТВУ «1805607 (63) Дополнительное к ает. саид-ву(22) Заявлено 121079 (21) 2826889/23-04 (51)М, КЛ.З .

С 07 С 121/43

A 61 К 31/275 с присоединением заявки Н9

Государствеииый комитет

СССР

«о делам изобретений и открытий (23) Приоритет

О убликовано 300981 бюллетень Н9 36

Дата опубликованию описания 300981 (53) УДК 547 597 (oe8.8) Г.A.Ãàëåãîâ, (54) N - (1-ЮРМАИТИЛ)-3 -ЛМИНОПРОПИОНИтРИЛ

ГИДРОХЛОРИД ОБЛАДЯцЩИЙ АНТИВИРУСИОИ AKTHBHOCTblO, И СПОСОБ EF0 ПОЛУЧЕНИЯ

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия иа живой организм и способ получения этих соединений.

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, в частности к новым замешенным адамантана, конкретно к й-(1-адамантил}-3-аминопропионитрилу гидрохлориду формулы мнсн н,4я на обладающему антивирусной активностью и способу его получения.

Известно, что некоторые производные 1-аминоадамантана обладают антивирусной активностью, например, известный препарат ремантадин (1).

Известен способ получения И-(1адамантил)-3-аминопропионитрила, заключающийся в том, что 1-аминоадамантан подвергают многочасовому кипячению с большим избытком акрилонитрила в присутствии воды. Выход сырца составляет 95% от теоретического (в расчете на исходный 1-амино« адамантан) f2).

Это достигается новым М-(1-адаман тил)-3-аминопропионитрилом гидрохлоридом формулы

5 мн н ан См на обладающим антивирусной активностью, и способом его получения, заключающимся в том,что 1-аминоадамантан подвергают взаимодействию с избыточным количеством акрилонитрила при кипячении в присутствии хлоргидратов аминоадамантана или триэтиламина с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида.

По тесту ингибирования зоны бляшкообразования предлагаемое соединеные превосходит наиболее эффективный иэ

"@- известных антивирусных средств " препарат ремантадин.

Синтез гидрохлорида й-(1-адамантил) -3-аминопропирнитрила может быть осуществлен цианзтилированием

1-аминоадамантана избыточным количеством акрилонитрила в присутствии воды при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида. Более удобно вести

3О процесс в присутствии кислотно805607

ТИ хк

Препарат МПК Титры гемагглютининов мкг/мл Концентрация препарата, мкг/мл

Предлагаемое вещество 40-50

0 0

О 0

Ремантадин 40-50

X каимальио переносимая концентрация яя 1 2 МПК г минимально .активная концентрация

ФормуЛа изобретения : акрилонитрила в присутствии хлоргид%. i-(1-Адамантил) -3-аминопропио ратов аминоадамантана или триэтиламинитрил ги рохлорид формулы

ЗНСн2СМ2СК мс1 у на с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе обладающий антивирусной активйостью.

2. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что 1-амииоадамантан подвергают взаимодействию с избыточным количеством

ВНИИПИ Заказ 8629/48

Филиал ПНП "Патент", 1. Машковский М.Д. Лекарственные

@» средства. Иэд,.8- е, ч.2. М., "Медицина", 1977, с.318-319.

2. Патент Великобритании

9 1329447, кл. С 2 С, опублик.1973.

Тираж 446 Подпйсное. .Ужгород, ул.Проектная,4 но катализатора, представляющего собой соль амина, так как в этом случае процесс удается в значительной степени интенсифицировать.

Последующее переведение основания

N«(3, — àäàMàíòHë) 3-аминопропионитрила в гидрохлорид обычно осуществляют 5 при действии эфирного раствора хлористого водорода.

Пример 1. Протнвовирусную активность определяют при концентрации препарата 5 мг/мл в культуре (О развивающихся куриных эмбрионов в отношении вируса гриппа A//H „ 1М1 вирус классической чумы птиц, штамм

Вейбридж. Величина зоны ингибирования бляшкообразования указанного ви- 15 . руса поц агаровым покрытием состав ляет 40-45 вее, в контроле (ремантадин) — 20-25 ми.

Таким образом, по указанному тесту предлагаемое соединение превосходит з() известный антивирусный r.ðåïàðàõ ремантадин.

Вторым использованным тестом на антивирусную активность является определение гемагглютинирующей активности вируса гриппа, размножающегося в присутствии различных концентраций препарата М-(1-адамантил)-3-аминопропионитрила гидрохлорида в среде поддержки. В качестве контроля используют йзвестный препарат ремантадин 30 в тех же концентрациях.

Токсические свойства изучают в той же клеточной системе.

Результаты приведены в таблице.

В следующих примерах показаны пре- Я5 имущества предлагаемого способа.

Пример 2. Смесь 25,2 г (0,167 N) 1-аминоадамантаиа, 250 мл акрилонитрила и 2,5 мл воды кипятят в течение 12 ч, акрилоиитрил отгоня- 4О ют, а остаток кристаллиэуют из петролейного эфира (т.кип. 70-100 С). Получают 27,4 г й-(1-адамантил)-3-аминопропионитрила с т.пл. 43-45 С, выход 81%.

П р и м е Р 3.Смесь 3,2 г (0,021 Ni)

1-аминоадамантана, 0,16 г хлоргидрата 1-аминоадамаитана и 30 мл акрилонитрила кипятят в течение 5 ч, акрилонитрил отгоняют. К остатку приливают 100 мл эфира, фильтруют от хлоргидрата 1-аминоадамантана и эфир упаривают. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип.

70-100 С) и получают 4,0 r й-(1-адамантил) 3-аминопропионитрила с т.пл.

43-45ОС, выход 98%.

М-(1-йдамантил)-3-амииопропионитрил может быть перегнаи В вакууме т.кап. 105"108 С при 6"10 мм рт.ст.

Литературные данные: т.кип. 165175 С при 0,6-0,7 мм рт.ст. йналогичные результаты получены при использовании в реакции в качестве кислого конденсирующего средства хлор" гидрата триэтиламина.

3,0 r (,0,0147 М) Щ1-адамантил)—

-3-. аминопропионитрила растворяют в

100 мл эфира при охлаждении прибавляют по каплям при интенсивном перемешивании эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции rro метиловаму оранжевому. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе. Получают 3,2 г (91%)гидрохлорида М (- 1-адамантил)-. -3 аминопропионитрила с т.пл.>300 С.

Как видно из примеров предлагаемый способ получения новых замещенных адамантана отличается от известного $2), тем, что процесс ведут в присутствии хлоргндратов аминодамантана или триэтиламина,чтб обеспечивает сокращение времени процесса с

12 до 5 ч и лучший выход целевого продукта (98Ъ против 81%).