Способ получения 7-замещенныхаминоацетамидо-1- оксадетиацефал-оспоринов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБР ТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 31.0878 (21) 2517656/

/2655255/23-04 (23) Приоритет 010977 (32)010976

С 07 D 498/04//

A 61 К 31/535

Государственный комитет

СССР оа нелни изобретений и открытий (31) 105117/76 (33) Япония

Опубликовано 23,01.81Бюллетень 89 3

Дата опубликования описания 17. 03. 81 (53) УДК 547. 867.

° 2.07(088.8) Иностранцы

Масаюки Нарисада, Терудзи Цудзи, Мицуру Есиока, Хирому Мацумура, Есио Хамасима, Ватару Нагата и Садао Хаяси (Япония) (72) Авторы изобретени я

Иностранная фирма Сионоги энд Ко, ЛТД (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ

АМИНОАЦЕТАМИДО-1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ

Pf — И

Ar СНСОКн

t (СОВ

Ц !

RCONHCH СОКН

ht"

СОЕ н,з-(. м

СН

С08 (СНд

25 х я г

-КСК

I Р

30

Изобретение относится к способу; получения новых биологически активных химических соединений, а именно

7-замещенньтх аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы

Ц

О где Ar — 2-тиенил, З-тиенил, фенил, и-оксифенил или и-С1-С алканоилоксифенил; группы COB и СОВ " — независимо друг от друга, свободная или защищенная карбоксильная группа; атом водорода или метоксигруппа, или их солей, ацилированием соответствующего производного 7-амино-3-(l-метилтетраэол-5-илтиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты соответствующим производным фенилмалоновой кислоты или е мсногалоидангидридом.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами113, Цель изобретечия — синтез HDBblx производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения 7-замешенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы 1 где к — группа

«, в которой R — - низший алкил, или группа

799665 в которой Х вЂ” кислород или

Яера; R4 и R - низший алкил( б и Вб- атем водорода; или R — 3-мезил-2-оксоимидаэолидин-1-ил, диацетоксифенил, оксотиопиранил или

8-низший алкил-3-низший алкокси-5-оксо-5,8-дигидропиридо (2,3-с) пиридазинил;. фенил, необязательно замещенный оксигруппой; атом водорода или метоксигруппа; окси-или дифенилметоксигруппа, заключается в том, что соеформулы 11

Ar— который динение

Ц

J9 И СН СОИН г

Ar

COZ СН3 где Ar Y u Z имеют указанные значения, подвергают ацилированию кислотой формулы RCOOH, где R имеет указанные значения, или. ее реакционноспособным производным при температуре от 0 С до комнатной в среде о инертного растворителя в присутствии основания.

Перед ацилированием в соединении формулы 11 можно активиронать б. -аминогруппу в виде изоциано, изоцианатй, 1-галоидалкилиденамино, 1-алкоксиалкилиденамино, силиламино и енамино.

Соединение формулы 111 может быть в виде галоидангидрида, ангидрида, эфира, амида и кетена. Ацилирование ведут в присутствии основания, как, например, триэтиламина, пиридина . или бикарбоната натрия.

П;1 и м е р 1. Раствор 75 мг трифторацетата 7-(D-e;(и-оксифенил)—

-глициламино) — 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) — 1-оксадетиа-3-цефем-4-карбононой кислоты н 2,0 мл тетрагидрофурана сильно перемешивают при охлаждении на льду и н то же время добавляют н течение 5 мин раствор 100 мг 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорила н

0,5 мл тетрагидрофурана и 2 мл

5%-ный водный раствор бикарбоната натрия затем перемешинают н течеI о. ние 30 мин при 0 С. Тетрагидрофуран выпаривают в атмосфере а..1ота и к смеси добавляют волу. См <.ь промывают этилацетатом, и< я;) ализуют разбавленной соляной кислотой и осаждают масло. Водныи слои выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток экстрагируют метанолом и экстракт выпаривают для отгонки растворителя. Остаток и осажденное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, содержащим 10Ъ воды (б г) и элюируют смесью этилацетатуксу ная кислота (5:1). 30 мл элюата этилацетат-уксусная кислота подвергают силикагельной тонкослойной хроматографии и выделяют смесью этилацетат-уксусная кислота — вода (8:1:1) при R% 0,15. Получают 11 мг чистой и гигроскопической 7-(О-g,—

†(и-оксифенил) -N-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино)—

-3-(2-метил-1Н-тетразол-5 -илтиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.

Элеме н и анализ для Сгбнт&Ы809Я

2 Н20.

Вычислено,Ъ: С 46,17; Н 4,66;

N 17,23; S 4,92.

Найдено,Ъ: С 46,30; Н 4,55;

N 17,36; S 4,80.

К суспензии 130 мг трифторацетата 7-(D - (, †(и-оксифенил)-глициламино)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 2 мл ацетонитрила добавляют 0,50 мл окиси пропилена и 0,25 мл бис(триметилсилил)-ацет25 амида при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют 46 мг 4-этил-2,3-диоксо— 1-пиперазинилкарбонилхлорида. Смесь о перемешивают н течение 1 ч при 0 С и еще 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 5Ъ-ный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Водный слой промывают этилацетатом, доводят рН до 2 разбавленной соляной кислотой и отфильтровывают осадок. Фильтрат хроматографируют на колонке с силикагелем, содержащим 10Ъ воды (7 г) и элюируют ацетоном — уксусной кислотой (1:1) примерно 70 мл.

4Р Элюат подвергают тонкослойной силикагельной хроматографии и выделяют смесь этилацетат - уксусная кислота — вода (8:1:1) при Rg 0,20.

Получают 95 мг 7-(Д-(и-оксифенил)45

-N- (4-этил-2 3-диоксо-1-пиперазинилI карбонил) глициламино|-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка. Выход 68 %, Т„„ 175178 С (разложение).

Пример 2. К суспензии

160 мг трифторацетата 7-О -метокси-7-Q-tp-К;(и-оксифенил)-глициламино)-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтио55 метил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 2 мл ацетонитрила добавляют 0,50 мл окиси пропилена и 0,30 мл N-бис(триметилсилил) -ацетамида при охлаждении на льду. Смесь перемешивают в течение 20 мин и доЬр бавляют 70 мг 4-зтил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорида, добавляют разбавленный водный раствор бикарбоната натрия .1 после перемео шинания в течение 1 ч при 0 С и при комнатной температуре добавляют

799665 этилацетат. Слой разбавленного раствора бикарбоната натрия отделяют, промывают этилацетатом и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой.

Осадок отфильтровывают, фильтрат хроматографируют на силикагеле, содержащем 10% воды. Фракции, элюированные смесью ацетон-уксусная кислота (4:1), собирают и выпаривают получают 90 мг 7- (-метокси-7-)-(О-о(;

10 †(п-оксифеЙил) -N-(4-этил-2 3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино1-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка, Выход 52Ъ, Тя„ 182-186 С (разложение).

Пример 3. По методике примера 1, но применяя трифторацетат

7-(D-g;фенилглициламино)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 54 мг кристаллов 7-1о(,-фенил- 20

-N-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино| -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 66%, Т, 169-171 С. 2S

Пример 4. Ведут реакцию по примеру 1, используя 80 мг трифторацетата 7-(D-ф,-фенил-глициламино) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоно-

30 вой кислоты с 82 мг диметилуреидокарбонилхлорида и получают 26 мг

7-tD -о(,-фенил-N-(1,3-диметилуреидокарбонил) глициламино) -3-(1-метил35

-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетна-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка. Выход

32, 5%, Тпи 143-148оС, сЦ р . - 95,9+

+6,3O(c 0,217, 1Ъ-ный водный раствор бикарбоната натрия).

Пример 5.1,2 мл окиси пропи- 40 лена и 0,5 мл бис(триметилсилил)—

-ацетамида добавляют к суспензии

300 мг.трифторацетата 7-(Q-са-и-оксифенилглициламино)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -1-окса- 45 детиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 10 мин при 0 .С. Добавляют

О

150 мг 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч при такой же температуре и 1 ч при комнатной.

Смесь обрабатывают по примеру 1 и получают 180 мг 7-tO-с -(п-оксифенил)-N (4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)глициламино(-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -1-,оксадетиа-З-цефем-4карбоновой кислоты. Выход 56%.

ИК-спектр )(щц„ .. 3280, 1780, 1700 и 1680 см .

Дифенилметиловый эфир указанного соединения имеет ЯМР-спектр 8 СДСР—

СД ОД(5:1):2,97 S ЗН; 3,50-4,6

m 8Н; 3,75 S ЗН; 4,90 d (4 Гц) 1Н;

5,45 а (6 Гц) 1Н; 5,50 d — d (4 r, 9 Гц) 1Н; 6,69 d (7 Гц) 2Н 6,75 S

1Н; 9,77 d (6 Гц) 1Н.

Пример ы 6-9. Соединение

11 вводят в реакцию с соединением

111 и получают соединение 1. Реакция проходит по схеме: и иснииин и (Ат"

c zs4, и

0 I юг сн

RC0CP(ЯСО НСН COSH -

А " !

Д

l сн сог

Условия реакции и выход целевого продукта представлены в табл. 1, а физические константы — в табл. 2.

Пример ы 10-13. Соединения этих примеров получают в соответствии с методиками, описанными в примерах 1-9. Характеристики соединений приведены в табл. 3.

В табл. 4 приведены характеристики исходных соединений формулы 11, а в табл. 5 — характеристики исходных соединений формулы 111.

Предлагаемые 1-оксадетиацефалоспорины — активнье антибактериальные средства по отношению к грамотрицательным и устойчивым к действию известных цефалоспоринов и пени-, циллинов штаммам, 799665

Ol

Ю 3

ОО} л333

« 33 СЧ (ч м оо

СЧ ч} м «-«

<Ч

}о3

3 о и х.

»6

Я 3

«1«Л

lA й) о

° °

«» л

ОО}

М <3

I î о

1»

C)

1-» о

Д

Ю (13

Ю

1 о

z ь о

z ь о

Г (3

»

° Ф хл о-—

}» о

6 Р» аахм

»6 ч (4

СР и

С х

»4 и

»4 х и

333 ь-!

С1

z

С>

»! х

М

A. е

О ь-

4>

»Е л

1 ° °

»ч ч

333 и

«» р» х х и

»»

h7

vсч» ч х и»Ч

Х ч3

vЮ

Ю!

}»

I о х

1 а

I

1 Ю

1 Ъг т ь о х

}3, О

С}- 1 О ь »3 ta .

3.33

3 1

1 л 1 ! 1

I Ц»м ! оI Х ,33 3»

1 III

} " 1

I а 1 о ! ч

1 t6 I

I 3»3 1

1 Х I

l ..g

1 }ч

36 1» 1

И Е I и}

Х I 33 I

«d I Х I

Х I 6} I

»61 а}

e I IXI а 1 I

I 1

IL1 I 1

Х I 361

33}1 а о e

1;}g»6 I

o! Xa е»и 1

1С}О

l

1

I

1

1

1

I

1

1

1

1

I

l

I с о л

1 а}." н э

O I ! а а1! I

I 1 о

I 1 33} 1

»}Ж}ч I

}: о

1oe! l

0ll R_#_X1

Й 1

Й 1 1

}р 1 1

x ™ !

» 1 I

»1«1 о и

1 I ! м

I 34 1

I 1

I 1

1 I

I I

I, 1

1 1

1 1 I

О 3}

I Iр}3

I 1 !ч 9

О 3

I «»}ЭХ!

I »1С4аX

I — — *

el о

1 Х 1 1 33}

Х} Х}» е1 3".v х! oel х}M6 X

1 !»«

I 631 о

u l !

I М

1 ! 3

I I

1 « в

I М й

g4 е

I ИЙФ

1

-3331

I

l

I

1

I

1

l

»О 1

1

1

1

1

3

I

I

1.

I

I

I

1

l

I

»6 а

» е о а

Ц х

}ч.1»6 х а! и} х ч!

}чЭ X»» Х (6}Х С. а, evv

ll Il }l . 6!

»»

ХХД6}и

03 Еч P» K I»!

799665 х (I .с с f хх (Ч

Э,(0.0 о

M.ОЪ (Ч

СР с х с (Ч

Х (13 м t.

Л -0 м со м ю м е с х

О

v х (31

З л

-0 (ОЪ ((Ъ х E. л Ф с л

3 I х о

Ф ° (« с

-х

-О Ф ((Ъ (« (О Ch

I с (Ч с3ю

Ch О1 л ((ъ л ч

° сф ю0 х ° (ч . (Ч \О 3ю

Я с ° хфхо

СЧ юЛЛ

uI(A &

1оХ (Ч ((ъ Оъ л! ю ((I

Ф

«d п3 а

3 хх (О (Ч

IA ((3

M C. (Ч 0

° СО (Ч м

О О ((ъ о в

ОЪ OCI «Зю (О ю-4 ° (м с

IA м (Ч ОЪ сов ф ф (I юО (( (Ъ с

О (О

Ъ. ((Ъ ОЪ

° Зю (A (Ч (О м н ((3 с «Ою v

4 ОЪ v м л ((Ъ л (Ч (О

M ( ((ю с (".Зю

ОI и

М (3\

3 ЕИ м! « (Ч (О м л

4(ю

Ог ((ъ м и м о\ åv м л

Д. л (Ч

СЧ

1 оЪ (Ч (Ч

1 I

l

I

1

I

1

1 !

I х

Ф

I

I !

-(33

I

1

I

1

1

1

n)

1 Z с=(1 1

I 1

I" I

1 I

1 1

1 1

1 1

1 1

I 1

I 1

1 1

I I

Ю н

I o I И ! Q 1. (3 1 (1

ЬО 1 (Ч

1 + (Ч

1 ((Ъ

1 с

1 1 Ю и 1I и

С4 х

Е

I 1„

I 1(ч

1 1

I 6

1 1 ! 1

I I

1 1

1 л

1 I с3ю

OО

I 1 ((Cl

1 х

I 1

1 I

1 с- I

I (Ч

1 1 с3 М

1м 1 ОЪ Ю

1<1(чЧ

1 0 . I с с о (ч

° ю !о (о

Х 1 3 юО л ю 1

1 (1

1 И I Ю

1 I (О

&(. 1 л

° u

g,О (О

1 I (О

1 И.

I I

Г Г

I I I ! х

1 I (Ч I О

I I I

1 1 1

I 1 с(> (х

1 I —

1 1 .а

1. I C4

1 1 1

I 1 О ! х

1 Я Ю-1 1

e I c I а ! g — л ! и 1 1

I eI !I в

I X I I . о о о

1 Ф 1

О(Х1

I И 1 1

1 1

1 1

1 . и а

1 а9 О

1 Х Е Ф 1

-х хо л ( х

-л - 0о (ол х — х(Ъ C. (3 ° Хс а Х -1-ОЪ ю3 О с г

Л нХ(Ч ц н Х мф 0NIA

cn 0I«л с ° (Ч (3Ъ

Х с3 Л ° 0

М с .(О (A

Фх ъ о ф(Ч с ° ма «Хл

° ЪX

М (A с

° ° лг«Х ° 3 — C. O Х

-х(ч

«Х (A (II.«

Хлно 1ч (Ч

И 0, ° 1(Ъ (A М Л (О ОЪ сю0

° ° ° х л ст ((Ъ (О л (Ъ с3 34

«х х

Хл (A

М юл!!3 (Ч (О—

MХ сюЦ ф 3юХО

° лm м 0 °

«О (ЧЛ хлх

Я ((3 Л Л Х мх о7

° (ЧЛ(О (Ч млрф юХ (Ч +(-3«

Ю(О 1

1

I

1

I (!

1

1

1

1 !

I !

1

1

I

I

1

I

1

1 !

1

I

I !

1

1

I

I

1, 1

I

1 !

799665

Таблица 3

0 И вЂ” И и .г Си Я-- И

1» lI

СООН с

А Т.пл.(С) ИК:KBr сМ

max

Пример, У

Ph 185

190

3410, 1779, 1665, 1603, 1522

3400, 1789, 1740, 1690, 1394, 1358, СН 302И

Г, з г

Ph 178

185

1169

3390, 1772, 1739, 1683, 1614, 1355 р-НО- 204

-Ph

211

1168

3400, 1789, .1670, 1515, 1500

О N — М

М r СН28 ЮИ

СООН СНЗ!

Н ИСНСОЙН

АФ

ИК (см ) Соответству ющий пример

ЯЧР

Н (КВГ) 1790, 1680-1700

ОМе (KBt) 3200, 2600, 1770

1660-1700

Н (Nujоб) 1785, 1680

1,5,6, 12 р-НО-Ph р-НО-Р)

3,4,7,8 4

9, 10I 11 (Dy O-ВСО) 7, 5255Н, 5. 50д (4) 1Н, 5. 3251Н, Ph

4. 0553Н трифторацетат

Р -РСОННСНСОЯН

Af

О (Л

СН ЙНСИ

5. 204 (4) 1Н

4.5752Н широкий

4. 1 2Н, Табл и.-ла 4

799665

<ч

О

1 (Q ю и

-л

P о и

<Х)

° CQ (» 44Ъ (И

X о -((.е . 4»( ф 41! ° 4-4 СЧ

4It .Л ! м о и

C) И(0 х

РЪ с

«х

° э л

1 » х х

РЪ (Ч

--х ((л

tA

-Р C(N (an ОЪ

4О (» °

° ° CQ лм с

-х

АХ «4 ео cn Itl

uфм а 4 ъ Оъ и

° ((0 (» г

10 О

° «4 сч

ОЪ о их

g с Ъ а ж

I ( ео а

РЪ о (Л(с Л

Ю с с о

-4 ln

Р \ с «4

Ю (Ч

О0 О

«4 \О

РЪ

Л4 о

° с-Ч4Г(! (Я РЪ

Ю с Ъ (.

С0

ОЪ

Е 4О л с Ъ СЧ с ъ Ю с ° «4 (»

4(с (ОЪ О л(t

an o .л

РЪ ф,) с

ucQN

Х л (О

ueN

4 о, Ю л съ

CO (Ч, с

РЪ N сч (О -4

О\ м мо о

4А

W N о !

-О (Ч

«3 (Ч О

Z (» aQ

СЧ «4 с о

lQ (» л Э о.а

Я 40

1 и

c) Ф (»

4(Ъ

ОЪ ( л

4(Ъ ( (o л ОЪ

an

Сс) с ио

Х 4 и О л

aD о

z о ъ 4(1

g Ch

Z an л

СаР о

«!

an

4(Ъ

CO

an (О

4 ) (Ч

Ф

° «

1

1

1

K tJ .4

1

1 с

I

1

1 I

1

t-ч о н

4I

CJ с

4 аА

l t4 Q, 1 о (:

44! 4 (4 о

"((((I g ((ч Я

Ода.l

О0,.e ( ((И(021

I I (О 1 1

1 "!

П3 1 (I 1 ! I

I 1

1 I

1 1

I 1

1 1

I

I

I 1 ! (Ъ I

I и

1 1

I 1

I 1

1 I

I 1

1 I

1 (1 1

1 1

1 I

I I

1 I

t 1

I 1

1 1

I 1

I

1 (I

1 1

1»- 1

X 1

1» 1

1 I

I М

1 Х 1

1 I

1 1

1 I

1 l !

1 I

1 1

1 1

1

° о

1 Еч I

I — — — — I

1 1

1 I

1 I

1- — — — — 3

1 о

v 1

Х (1

1 1

1 I

1 1

4 1 1 л 1

1 I

9 I 1

Х 1 М 1 и I 1 ф 1 ° I

Ж I 1

Х 1 1

Ц 1 1

Э 1 1

О(1

V l 1!

Я си МЪ уц Э с Х сч л х

N л (»- с3 (» с Q» (» an m омt

° ° 40 с» (°

ОЪ I с с ох

CO 43 л

4ОФС

ОЭ

° О

С;(РЪ

40 I 4 Ъ

° (XI

40 QCh х

РЪ сА

4(0

° 3

РЪ х ( о

s7 сч и ю а

C) CQ с«1 с о

4(Ъ с о «з

РЪ О

4О л о (О о сч сч

М 4(Ъ РЪ

aD an

Л 4 Э о--«(» л

14,0 СЪ

Z (- а(Ъ

Л 4

РЪ л

I с

4(Ъ Р (1

I

1

1

I

1

1

I

1

I

I

I !

I.

1

t !

I

1

1

I

1

I !

1 !

1

1

1

1

15

799665

16 пиранил или 8-низший алкил-3-низший алкокси-5-оксо-5,8-дигидропиридо (2,3-с) пиридазинил;

Ar — фенил, необязательно замещенный оксигруппой;

Y — атом водорода или метокси5 группа;

Z — окси-или дифенилметоксигруппа, отличающийся тем, что

t0 соединение формулы 11

Формула изобретения

Способ. получения 7-замещенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалоспоринов фсрмулы 1 — и

СН

ЯСОИНСН Соин- — р

Ar

COZ о ц (coz сн, Н КСНCONH а, Ar б

О х

l1

- си в

Р

f в которой Х вЂ” кислород или сера;

R u R — низший алкил и R6 — атом

4 водорода, 25 или R — 3-мезил-2-оксоимидаэолидин-1-ил, диацетоксифенил, оксотиоСоставитель 3. Латыпова

Редактор Г. Кацалап Техред A.Ñàâêà Корректор М. Коста

Тираж 443

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 10106/87

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R означает группу

0 О йЗ

\ / в которой R - низший алкил, или группа где Ar, Y u Z имеют указанные значения, подвергают ацилированию кислотой формулы 111 RCOOH где R имеет указанные значения, или ее реакционноспособным производным, при температуре от 0 С до комнатной в среде о инертного растворителя в присутствии основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке Р 2464302/

/23-04, кл. C 07 D 498/04,25.03.76.