Способ получения 4а, 9 -транс-гексагидро - -карболина

 

в 818484

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (41) Дополиитвльньй к патенту

Р1 М (3 (22) Заявлено 26 04.79 (21) 2б15898/

2759902/23-04 (23) Приоритет 180 ь78 (32) 23. 05. 77

С 07 0 471/04

Государствеиямй канат

СССР яе делаю ызебуетеыий

ы открытый (34) 799392 {ЗЗ) ChlA

Опубликовано 303$82,Бюллетень Ио 12 (53) УДК 547.859. .3.07(088.8) Дата опубликования описания Зщц,81 (72) Автор мзебрвтени

Иностранец

Виллард Иаккован Велч (младший) (COJA) );

Иностранная .фирма

"Пфайэер Инк." (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4а, 9в-ТРАНС-ГЕКСАГИДРО-ф-КАРБОЛИНА

25

Изобретение относится и полУчению новых производных карболина, которые могут найти применение в медицине.

Известны гексагицро-$-карболины общей формулы ц, -(сн21-со / Г н 2 где и «метил или этил»

В - водород, метил или этил, которые используются .как невролептические средства f1(.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных карболнка, обладающих ценнымн фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 4а, 9в-транс-гексагидро-g-карболина общей формулы

Х (ФИ где Х и У - одинаковые или различные и каждый из них является водородом .или фтором, заключающийся в том, что 4а,9в-транс-гексагидро-$-карбалин общей формулы

Y где Х и У - имеют вьтаеуказанные зна15 чения, R - является бензилом,бензгидрилом группой

Z-С,Н4 Сй(ОН) (СН )п или бензилом, замещенным ме20 тилом, метоксигруппой, ° нитрогруппой или фенилом;

Z - водород, фтор, метоксигруппа

n - 3 или 4, подвергают взаимодействию с низщнм алкнловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии растворителя при температуре кипения смеси с последуюЗО щим щелочным гидролизом.

818484

О

zo

35

55 бО о5

Соединения формулы tl обрабатыва-. ют молярным избытком хлорформиата низшего алкила, например метилового, этилового, пропилового или изобутилового сложного эфира в присутствии подходящего реакционно-инертного органического растворителя, с последующим щелочным гидролизом. Предпочтительным сложным эфиром хлормуравьиной кислоты является этилхлорформиат благодаря его легкодоступности и эффективности.

Подходящий органический реакционно-инертный растворитель — растворитель, в котором хорошо растворяются реагенты в условиях проведения реакции без образования побочных продуктов, например ароматические углеводороды (бензол, толуол и ксилол), хлорированные углеводороды (хлороформ и 1,2-дихлорэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметилсульфоксид). Наиболее предпочтительным является толуол.

K раствору исходного соединения формулы (!t) в указанном реакционноинертном растворителе добавляют из— быток сложного эфира хлормуравьиной кислоты (до 10 моль). Предночтительным молярным избытком является 35 моль. Затем полученную смесь нагревают при 80-1500С, обычно при температуре кипения смеси с обратным холодильником 6-24 ч или более. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток помещают в смесь спирта с водой, добавляют щелочь,например гидроокись натрия или калия (10-30 молярных избытков в расчете на количество исходного соединения формулы (11)), полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель выпаривают и остаток разделяют между водой и несмешивающимся с водой органическим растворителем, например хлороформом, хлористым метиленом или зтиловым эфиром, и органическую фазу выпаривают досуха. Полученный в результате продукт формулы (j) можно использовать как он есть, или подвергнуть дальнейшей очистке с помощью стандартных методик, например с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Получение исходных материалов.

2-Бензил-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-$-карболин получают путем синтеза индола по способу Фишера, используя

N,й-дифенилгидразин и N-бенэил-1-пиперидон. Моно- или дифторзамещенные исходные тетрагидро- -карболины, где по крайней мере один из Х и У является фтором и В,1 является бензилом, получают из соответствующих соединений, где Rg является водородом,при взаимодействйи с бензилбромидом, в эквимолярном соотношении.

Основные предлагаемые соединения могут образовывать соли присоединения кислот. Эти соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии основания с кислотой либо в водной, либо в неводной среде.Аналогичным образом обработка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к восстановлению формы свободного основания. Восстановленные таким образом основания можно снова превратить в те же самые или другие соли присоединения кислоты

Пример 1. Хлоргидрат-d-транс-2-бенэил-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-5-фенил-1Н-пиридо(4,3-в )индола.

К раствору 0,140 моль борана в

150 мл тетрагидрофурана, который перемешивают при О С в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, термометром, холодильником и дополнительной воронкой, находящемуся в атмосфере азота, добавляют раствор 23,9 r (0,071 моль) 2-бензил-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиридо(4, 3-в)индола в 460 мл сухого тетрагидрофурана. Добавление проводят с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась ниже

90С По завершении добавления полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживают при этой температуре 1ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают твердую белую массу, которую суспендируют в 40 мл сухого тетрагидрофурана и нагревают сначала, медленно со 180 мл смеси

1: 1 по объ ему уксусной кислоты и

5 н. соляной кислоты. Полученную суспенэию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником

1ч, затем охлаждают. Выпаривание тетрагидрофурана и части уксусной кислоты приводит к выпадению в осадок белого твердого вещества, которое отфильтровывают и промывают водой. Твердую часть снова суспендируют в тетрагидрофуране, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат на воздухе, в результате чего получают .16,7 r (63%) дешевого транс-изомера. T.ïë. 256-260 С.

О

После выпаривания маточного раствора получают дополнительно 7,2 r продукта, который содержит небольшое количество цис-изомера.

Аналогично при использовании замещенного 2- бензил-5-фен п-1,2,3,4-тетрагидропиридо(4,3-в)индола в

818484

Формула изобретения

Y (ti) ВНИИПИ Заказ 1490/82 Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4 качестве исходного материала получают 4а,9в-транс-соединения и их соли хпористоводородной кислоты.

Х У Х У

Н и-Фтор Н о-Фтор

F Н . F м-Фтор 5 и-Фтор F о-Фтор

Пример 2. 4-транс-Фтор †(n-фторфенил -2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в)индол.

A. К раствору 5,6 г (12,1 ммоль)

d-транс 8-фтор-5-(л-фторфевил) †2†(4-окси-4-(п-фторфенилбутил)-2,3,4, 4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в) индола в 40 мл толуола добавляю, 5,3 мл (55,7 ммоль) этилхлорформиата. Полученную смесь кипятят при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем выпаривают, в результате чего получают в остатке смолу. К этой смоле добавляют

200 мл смеси 9:1 по объему этанолгво- 20 да. После растворения смолы добавляют 15 г гидроокиси калия и полученную смесь кипятят при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель выпа- 25 ривают в вакууме и остаток разделяют водой и хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия я выпаривают досуха. Оставшееся масло помещают в ЗО этилацетат и пропускают через колонку с силикагелем, элюируя раствор сначала этилацетатом, чтобы удалить побочные продукты, а затем — целевой продукт смесью 1:1 по объему этилацетат:метанол. Фракции., содержащие предлагаемое соединение, соединяют и выпаривают досуха, в, результате чего получают 1,5 г (43%) желтой смолы, которая кристаллизуется при стоянии. (Т.пл. 115-117 С).

В. В другом варианте хлоргидрат

d-транс-2-бензил-3-фтор-5-(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в)индола кипятят при температуре кипения с обратным холо- 45 дильником с избытком этилхлорформиата или соответствующих метил-, изопропил- или и --бутил сложных эфиров хлормуравьиной кислоты, затем гидролизуют и обрабатывают в соответствии 5О . с описанной методикой до получения предлагаемого продукта.

Пример 3. Используя в каж- дом случае соотвествующие исходные материалы и методики примеров 2А или

2В, получают аналогичным образом, следующие продукты: d-транс-5-(п-фторфенил)-2, 3,4,4а,5,9в-гексагидро-1H-пиридо(4,3-в)индол, d-транс-8-фтор-5-фенил-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в)индолi d òðàíñ-5-(о-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в)индол;

d-транс-5-(o-фторфенил)-3-фтор-2,3, 4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в) индол; d-транс-5- (м-фторфенил)-3-фтор-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н"

-пиридо(4,3-в)индол; d-транс-5-(м-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-в)индод.

1. Способ получения 4а,9в=транс-гексагидро-g-карболина общей формулы

Х

Н где Х и У одинаковы или различны и каждый из них является водородом или фтором, отличающийся тем, что

4а,9в-транс-гексагидро- -карболин формулы

Х

М где Х и У вЂ” имеют вышеуказанные значения,".

R — является бензилом,бензгидрилом, группой

Z ñ6 н4 сн (Он) (сн2),„или бензилом, замеценным метилом, метоксигруппой, нитрогруппой или фенилом, Z — водород, фтор, метоксигруппа;

n — 3 или 4, подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии растворителя при температуре кипения смеси с последующим щелочным гидролизом.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты является этилхлорформиат.

Источники, информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США и 3983239, кл. 424-267, опублик. 1976.