Способ получения 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2- а/пиримидинов или их четвертичных солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (6I) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 180878 (2I) 2652051/23-04
Союз Советскик
Социалистических
Республик
«»?49365 (51) М. Кл.
C 07 D 471/04//
A 61 К 31/505 (23) Приоритет — (32) 19,08,77
Государственный комитет
СССР оо делам изобретений и открыти и (3! ) С1-1766 . (33) BHP (43) Опубликовано150780, Бюллетень ЭЙ 26 (45) Дата опубликования описания 150780 (5З) УЛ 547 859, ° 1 07(088,8) Иностранцы
Иштван Хермец, Ференц Фюлеп, Золтан Меса
Габор Вернат и Йожеф Кнолл Я (! " ""; (BHP) Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра "РТ "="""--(BHP ) (72) Авторы изобретения (7)) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 3-ПОЛИМЕТИЛЕН-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1, 2- ст ) ПИРИМИДИНОВ
ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ В% к, Ч
Я 0 Вй
)2
И т. (СН,) (111), Изобретение относится к способу получения новых 2,3-полиметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- й. ) пиримидинов или их четвертичных солей, которые могут найти применение в медицине, Способ получения 2,3-полиметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- сх ) пиримидина взаимодействием 2-аминопиридина с алкоксикарбонилпроиэводными оксосоеди-зо нений описан в литературе (,1,J, Целью изобретения является синтез новых биологически активных соединений.
Поставленная цель достигается опи- )S сываемым способом получения 2,3-полиметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2 " ©с) пиримндинов общей формулы Т где R - водород, галоген, С вЂ” С 4 = алкил, окси, нитро, карбокси, С1 — С4 -алкоксикарбонил или карбамоил, ЭО
R< — водород или С1 — С -алкил, R - водород или С! — С g -алкил, R — водород, R< — водород или С1 — С4 -алкил, R и ЙЬ водород или Я э и Й4 и/или
85 H Rg O P 3Y!OT
1, 2, 3 или 4, при условии, что в том случае, когда tn 1 и в положениях 2, 3, 6, 7, 8, 9 и 1, 10 имеется двойная связь, и R1 и R .— водород, то R не означает 9-окси или
9-метилгруппой, или в том случае, когда тт! =2 и R — водород, то по меньшей мере один иэ символов R u Ят не означает водород.
Способ заключается в том, что производное 2-аминопиридина общей формулы )!
В1
В (И) 2
)!т МН т где R и R1 имеют укаэанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с оксосоединением общей формулы !)!
749365 где R< и щ имеют указанные значения, R7 — алкоксикарбонильный остаток, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной части, или карбоксильный, карбоксамидный или нитрильный остаток. Полученные продукты выделяют или подвер гают этерификации для получения соединений формулы Т, где R — алкоксикарбонильная группа.
Целевые продукты выделяют в виде оснований или четвертичных солей.
Процесс взаимодействия 2-аминопиридинов формулы II или их кислотноаддитивных солей с циклическими оксосоединениями общей формулы I ll предпочтительно проводят в присутствии полифосфорной кислоты, а также в при- 35 сутствии хлорокиси фосфора.
Реакция конденсации предпочтительно может быть проведена в присутствии " третичного амина, в качестве которого предпочтительно используют ниридин, 20 пиколин, хинолин, лутидин, лепидин.
Реакцию осуществляют предпочтительно при 20-250ОС, лучше при 80160 С.После проведения реакции конденсации в полифосфорной кислоте реакционная смесь может быть разбавлена водой и затем нейтрализована при охлаждении раствором щелочи с концентрацией 10 вес./об.%, причем лучше применять раствор гидроокиси натрия.
Выделившийся в осадок кристаллический продукт может быть отделен от реакционной смеси, например, посредством фильтрования или центрифугирования. При проведении реакции конденсации в качестве растворителя также может быть применен раствор хлорокиси фосфора, и, таким образом, может быть уменьшено количество необходимой полифосфорной кислоты. При обработке реакционной смеси последнюю разлагают спиртом, причем из охлажденной смеси в оса док выделяется солянокислая соль в кристаллической форме, которая может быть отделена фильтрованием. В случае реакции циклизации, которую осуществляют в присутствии хлорокиси фосфора, реакционная смесь может быть разложена водным раствором 50 щелочи. В этом случае циклическое соединение получают в форме основания.
Если реакцию конденсации проводят в присутствии ароматического третичного азотсодержащего основания, реакцию преимущественно проводят при температуре кипения примененного основания. Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В ре- 60 эультате получают гидрогалогенид.
В желаемом случае основание обычными способами может быть выделено в ОВОбОДнои ООстоянии из гкЩъогалогенида, б5
При получении четвертичных солей предпочтительно применяют такие обычные кватернизирующие средства, как, например, алкилгалогениды (йодистый этил йодистый метил, хлористый метил), или диалкилсульфаты (диметилсульфат„ диэтилсульфат). Реакция может быть осуществлена в избытке кватернизирующего средства или в присутствии инертного растворителя при 0-200 С. В качестве инертного
О растворителя могут быть применены неполярные ароматические углеводороды (бензол, толуол), галогенированные углеводороды (хлороформ, хлор= бензол), простые эфиры (диоксан) или апротонные полярные растворители (диметилформамид), нитрилы (нитрил уксусной кислоты), нитрованные углеводороды (нитрометан, нитробензол), кетоны (ацетон, этилметилкетон), гексаметилтриамид фосфорной кислоты или смеси указанных растворителей.
Четвертичные соли, которые при реакции образования четвертичных солей выделяются в осадок из реакционной смеси, могут быть выделены, например, посредством фильтрования.
С помощью способов, известных из литературы, из производных пиридо(1,2-с )
-пиримидина, отвечающих общей формулы Т, могут быть получены аддитивные кислые соли с пригодными с фармацевтической точки зрения органическими или неорганическими кислотами.
Могут быть получены гидрогалогениды (гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды), а также соли с серной,,фосфорной, хлорной, муравьиной, уксусной, лимонной, малеиновой кислотами и т. д.
Соединения общей формулы I в некоторых случаях с помощью известных способов могут быть переведены в другие соединения формулы Х. Так, например, соединения формулы Х, содержащие на месте R карбоксильную группу, в результате этерификации могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры или в результате амидирования — в соответствующие амиды.
Применяемые в качестве исходных веществ соединения, отвечающие общим формулам II, III, представляют собой известные соединения, имеющиеся в продаже, или могут быть получены из этих соединений способами, известными из литературы.
Изобретение также касается возможных стереоизомеров соединений общей формулы 1.
Полученные соединения обладают ярко выражеиными болеутоляющими и усиливающими действие морфия свойствами и могут быть применены в виде терапевтических болеутоляющих препаратов.
749365
Предпочтительную группу соединений общей формулы T составляют такие производные, в которых R — атом водоро да, метильный радикал, этильный радикал, атом хлора, атом брома, нитрогруппа, аминогруппа, карбоксильная группа, ме оксикарбонильный остаток, этоксикарбонильный остаток или карбамоильная группа, R — атом водорода или метильный радикал, 10
R — атом водорода, метильный радикал, этильный радикал или третичный бутильный остаток, . Я, Я4, Я5 и Я6 — атомы водорода, или R и R и/или R5 и Яь совместно образуют связь, Х вЂ” атом кислорода, П вЂ” 0,1 или 2, »" » — 1 — 4, 20 а также их соли и четвертичные соли.
Особенно ценными представителями соединений общей формулы I являются следующие соединения:
7-метил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н- 2S
-пиридо(1,2-a ) пиримидин, его соли, а также четвертичные. соли этогО соединения, 8-метил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидин и его соли, 30 а также четвертичные соли, 6,8-диметил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, б-метил-2,3-тетраметилен-4-оксо— 4 Н-пиридо (1, 2- a ) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, 2,3-пентаметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2- а ) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, 2,3-гексаметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли.
Полученные соединения могут быть применены, c оoд нHоoй cс.тTоoрpоoнHы, в качестве фармацевтических препаратов, а, с другой стороны, в качестве промежуточных продуктов при получении обладающих биологической активностью соединений.
Некоторые из соединений обладают а цеиными противовоспалительными, болеутоляющими, жаропонижающими и другими свойствами,оказывающи».и влияние на центральную нервную систему (успокаивающий, гипнотический или "транквилизирующий" эффект), а также противоположным P-действием, тормозящей агрегацию тромбоцидов активностью, противоастматической активностью, противоартериосклеротическим действием и благоприятным действием, оказывающим влияние на кровообращение.
Некоторые представители проявляют разрушающее микробов действие, предупреждающее развитие микробов дей- 65 ствие. Особенно сильными являются обезболивающие и усиливающие действие морфия свойства некоторых производных.
Результаты, полученные при проведении тестов, представлены в табл.1.
Для определения токсичности исследуют мышей через 48 ч после введения соединений и определяют эначениеЬ05 графическим методом по Литхфа-льду и
Вилькоксону. При изучении обезболивающих и усиливающих действие морфия свойств также используют мышей. В табл. 1 представлены результаты, полученные в тесте с "горячей пластиной", и результаты, полученные в лапаротомическом тесте по Кноллю (2) .
В табл. 1 также приведены соответствующие значения для сравниваемого соединения пробои.
Из приведенных в табл. 1 данных следует, что перечисленные соедине-. ния обладают прекрасной способностью усиливать действие морфия.
Соединения усиливают подобным образом действие и других аналогичных морфию болеутоляющих средств или главных болеутоляющих средств, благодаря чему может быть уменьшена терапевтическая доза последних, вследствие чего в меньшей степени наблюдаются вредные побочные эффекты.
Трициклические соединения пиридо(1,2- с ) пиримидина, отвечающие общей формуле Х, применяют в качестве биологически активных веществ в препаратах, содержащих инертные, не обладающие токсичностью, твердые или жидкие разбавители или вещества-носители. Препараты могут находиться в твердой форме (таблетки, капсулы, драже) или в жидкой форме (например, растворы, суспензии, эмульсии).
В качестве носителей могут быть применены обычные вещества (например, тальк, углекислый кальций, стеарат магния, вода, полиэтиленгликолят и т. д.). В желаемом случае препараты могут содержать. обычные добавки, например средство, способствующее разрушению, эмульгатор и тв д °
Трициклические пиридо (1,2- а ) пиримидиновые сбединения общей формулы 1 могут содержаться в указанных выше препаратах совместно с другими болеутоляющими средствами, например производными морфия (морфином, азидоморфином, азидокодеином), производными морфина, производными бензоморфана (феназоцин, пентазоцин), производными фенилпиперидина (петидин, низентил) и т. д. Последние производные из-за их синергисти еского действия применяют в меньших дозах, благодаря чему практически может быть устранено неблагоприятное
749365 побочное действие этих соединений (толерантность, пассивная зависимость, затруднение дыхания).
Пример ы 1 - 20. 20 .молей
2-этоксикарбонил-1-оксоциклоалкана, указанного в табл. 2, и 20,молей
2-аминопиридина перемешивают в 20 r полифосфорной кислоты в течение
90 мин при 100 С. Затем реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и после охлаждения рН смеси доводят до значения 7 посредством прибавления раствора гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес./об.%. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим ,количеством воды и затем сушат. По- 15 лученное пиридо(1,2- 0 ) пиримидиновое соединение перекристаллизовывают из указанного растворителя.
Полученные соединения и их физические характеристики представлены 2О в табл. 2.
Пример ы 21 — 35. 0,1 моля укаэанного в табл. 3 2-этоксикарбонил-1-оксоциклоалкана и 0,1 моля
2-аминопиридина перемешивают в сме-си 28 мл хлорокиси фосфора и 7,0 г полифосфорной кислоты в течение 3 ч при 100ОС. Реакционную смесь разлагают 100 мл этилового спирта при
70, — 80 C. Затем смесь охлаждают и выделившуюся в осадок солянокислую соль отфильтровывают, промывают этильвым спиртом, сушат и перекристаллйзовывают из указанного растворителя.
Полученные соединения и их физические характеристики представлены в табл. 3.
Пример 36. 15,6 г 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана и 10,8г
2-амино-б-метилпиридина перемеши- 40 вают в течение 3 ч на водяной бане в смеси, содержащей 28 мл хлорокиси фосфора и 7.,0 r полифосфорной кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают и при охлаждении снаружи осторож- 45 но производят разложение 50 мл воды, после чего смесь нейтрализуют посредством прибавления раствора гидроокиси натрия с концентрацией
10 вес./об.%. Выделившийся в осадок 5р маслообразный продукт эакристаллизовывается при растирании. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают,из этилового спир 55 та. В результате получают 17 г (85%)
2,3-диметилен-б-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-0 ) пиримидина, который имеет т. пл. 160-161 С. Полученный продукт не дает депрессии температуры плавле- ния при его смешении с продуктом, dp полученным в соответствии с примером
21.
Пример 37. 0,02 моля гидрохлорида 2-амииопиридина нагревают в течение 16 ч в 50 мл пиридина с 65
0,03 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем. от реакционной смеси отгоняют растворитель и не вступивший в реакцию 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентан при пониженном дав- . лении и полученный остаток кристаллизуют из смеси этилового спирта и диэтилового эфира. В результате получают 2,15 r (48%) гидрохлорида
2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидина. Полученный продукт имеет т. пл. 222-224 С и не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 22. Пример 38. Способ осуществляют по аналогии с описанным в примере 37, однако, вместо гидрохлорида 2-аминопиридина применяют гидробромид-2-аминопиридина, причем после проведения реакции в течение
8 ч получают 3,3 г (62%) гидробромида 2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидина. После перекристаллизации из этилового спирта продукт имеет т. пл. 275-277 С;
Вычислено,%: С 49,46, Н 4,15, N 10,49, 8r 29,91.
СИНИМ ВrO, Найдено,%:. С 49,80, Н 4,37, и 10,62, 8r 29,85.
Из бромистоводородной соли с помощью обычного способа выделяют в свободном состоянии основание, которое перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате получают
2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидин; который не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.
Пример 39. Способ осуществляют по аналогии с описанным в примере 37, однако, вместо гидрохлорида 2-аминопиридина применяют гидройодид 2-аминопиридина. После проведения реакции в течение 6 ч получают 4,74 г (76% ) гидройодида 2,3-триметилен-4оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл.
212-214 С.
Вычислено,%: С 42,06, Н 3,53, и 8,92, 3 40,40.
Синий 210.
Найдено, %: С 41,85, H 3,60, N 9,09,3 40,21.
Пример 40. 2,0 r 2,3-триме-. тилен-б-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )пиримидина растворяют в 25 мл ацетона и приготовленный раствор совместно с 7,1 r йодистого метила помещают в тугоплавкую ампулу. Заплавленную ампулу выдерживают в течение
10 ч при 100 С. После охлаждения и вскрытия ампулы ее содержимое упаривают до 15 мл. Смесь выдерживают в
749365
10.течение ночи и выделившийся в осадок кристаллический продукт затем отфильтровывают и обрабатывают небольшим количеством ацетона. В результате получают 2,15 r (67%) окрашенного в желтый цвет йодида 1,6-диметил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидина,, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 228-230 С.
Вычислено,Ъ: С 45,63, Н 4,42.
С Н 5М 2 03 .
Найдено,Ъ: С 45,62, Н 4,43.Пример 41. 4,0 r 2,3-триметилен-б-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а )пиримидина растворяют в
50 мл ацетона и смесь, полученную после добавления 2,52 г диметилсульфата, нагревают в течение 16 ч при температуре кипения. Затем объем реакционной смеси уменьшают посредством упаривания приблизительно наполовину. При охлаждении происходит выделение в осадок кристаллического продукта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают ацетоном. В результате получают 4,96 (763) метилсульфата 1,б-диметил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- о )пиримидиния, который после перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира имеет т. пл. 148-150 С.
О
Вычислено,В: С 51,52„ Н 5,56, М 8,58.
С Н ВМ20 5.
Найдено,Ъ: С 51,98, H 5,58, М 8,53.
Пример 42. 15,6 г 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана и 11,1 r
2-амино-3-оксипиридина вводят во взаимодействие по аналогии с описанным в примере 36, в результате чего получают 10,2 г 2-3-триметилен-9-окси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидина в форме кристаллического вещества, которое имеет т. пл. 152-156 С. После перекристаллизации из 70%-ного этилового спирта продукт не дает депрессии температуры плавления при
его смешении с продуктом, соответствующим примеру б.
Пример 43. Гидрохлорид 2-амино-4-метилпиридина в соответствли с описанным в примере 37 вводят во взаимодействие с 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентаном, в результате чего получают 2,08 r (44Ъ) гидрохлорида 2,3-триметилен-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )-пириМИдина, который имеет т. пл. 200-205 С, причем продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в примере 24.
Пример 44.0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана вводят во взаимодействие с 0,02 моля 2-аминоникотиновой кислоты по аналогии с описанным в примерах 1 — 20. В результате получают 2,3-тетраметилен-9-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а )-пиримидин с выходом 46Ъ. После перекристаллизацйи из этилового спирта продукт имеет т. пл. 202-204 С.
Вычислено,Ъ: С 63,92, Н 4,95, С ЗН 2М2 0
Найдено,Ъ: С 63,96, Н 4,95. р и м е р 45. По аналогии с приме. рами 1-20 0,02 моля 2-этоксикарбонил!
-1-оксоциклогексана вводят во взаимодействие с 0,02 моля 2-амино-3-этоксикарбонилпиридина. В результате с выходом 63Ъ получают 2,3-тетраметилен-9-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а ) --пиримидин. После перекристал15 лизации из этилового спирта т. пл. продукта составляет 143-144 С.
Вычислено,%: С 66,16, Н 5,92. !
5 ъ 2 д
Найденов Ф С 66, 20 р Н 5 87 °
20 П р и и е р 46. 1 г полученного в соответствии с примером 45 2,3-тетраметилен-9-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-о )- пиримидина нагревают в течение 3 ч при температуре кипения реакционной смеси с o6pBTHblM xGлодильником в 20 мл этилового спирта, содержащего 20 вес./об.% соляной кислоты. Затем раствор упаривают, в результате чего получают окрашенное в желтый цвет кристаллическое вещество, которое растворяют в 25 мл воды. Полученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором углекислого натрия. В результате получают .2,3-тетраметилен-9-этоксикарбонил-1-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидин (0,92 г, 82%). Продукт, полученный после перекристаллизации из этилового спирта, имеет т. пл. 144-145 С. Полученный продукт не дает депрессии
4() температуры плавления при его смешении с продуктом,,полученным в примере 45.
Пример 47. 0,02 моля 2-эток- сикарбонил-1-оксоциклогексана вводят
45 во взаимодействие по аналогии с описанным в примерах 1-20 с 0,02 моля амида 6-аминоникотиновой кислоты.
В результате получают 2,3-тетраметилен-7-карбамоил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидин с выходом 41%.
После перекристаллизации из этиловогo спирта т пл. продукта составляет
313-315 С.
Вычислено,%: С 64,18, Н 5,39, 55
N 17,28.
С,зН,зМ 02 .
Найдено,Ъ: С 64,22, Н 5,61.
Пример 48. По аналогии с описанным в примерах 1-20 0,02 моля .
2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана
2-амино-5-этоксикарбонилпиридина. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а ) пиримидин. Выход продукта составляет 67Ъ После пере749365 12 кристаллизации из диэтилового эфира продукт имеет т. пл. 100-102©С. Вычислено,%: С 66,16, Н 5,92. з ° Найдено,%: С 66,20, Н 6 02. Пример 49. По аналогии С описанным в.примере 36 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана вводят во взаимодействие с 0,02 моля б-аминоникотиновой кислоты. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- e ) циримидин. Выход 44%. После перекристаллизации из этилового спирта продукт имеет т. пл. 256-258 С. Вычислено,%: С 63,92, Н 4,95. CGHi282 03О Найдено,%: С 63,84, H 5,00. lI p и м е р 50. 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана и 0,02 моля б-аминоникотиновой кислоты перемешивают в течение 2 ч при 110ОC н смеси 10 мл хлороокиси фосфата и 2 r полифосфорной кислоты. За тем реакционную смесь разлагают при 70-80ОC 20 мЛ этилового спирта. Раствор при охлаждении льдом нейтрали зуют раствором гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес./об.%. Этиловый спирт удаляют посредством отгонки, остаток экстрагируют хлороформом (4х25 мл). Объединенные экстракты сушат и затем упаривают. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, В результате чего продукт закристаллизовывается. Получают 2,3тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-.пиридо(1,2- а ) пиримидин. Выход 40%. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают продукт с т пл. 103,-102 С, который йе дает депрессий температуры плавления с продуктом, полученным в примере 48. Пример 51. По аналогии с описанным в примере 51 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана вводят во взаимодействие с 0,02 моля 2-амино-5-этоксикарбонилпиридина. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а ) пиримидин. Выход 49%. После перекристаллизации из диэтилового эфира т. пл. продукта составляет 100-102 С, причем продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктами, соответствующими примерам 48 и 50. Пример 52. Полученный в соот;ветствии с примером 50 2,3-тетраметилен-7-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидин этерифицируют 15 этиловым спиртом по аналогии с описанным в примере 81. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a ) пиримидин. Выход 91%. Т. пл. после 2О перекристаллизации из эфира 101102 С. Продукт не дает депрессии температуры плавления с продуктами, полученными в примерах 48, 50 или 51. Пример 53. 2,82 г (0,02 моля) 2-оксоциклогексан-1-карбоксиамида и 1,88 г (0,02 моля) 2-аминопиридина нагревают 1,5 ч при перемешивании в 20 мл полифосфорной кислоты на водяной бане. Реакционную смесь выливают в 20 мл воды и производят нейтрализацию раствором гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес.%. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. В результате получают 2,6 r (46%) 2,3-тетраметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидина, который перекристаллизовывают из диизопропилоэого эфира. 40 Т. пл. 103 С. Продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 12. 749365 С ) (Ч с -! М) с! О (М Ф с CO LD РЪ !!О с ОО 1О I ох <б 1 Ы И !б»! 1 И! Ц l é u11ж Х хххоа- ххх.! ээнохох ээо onõ и !х -ы!!н йа -а сэр:)»;! »14»-Х с э(я О Хч сч и 1 !в - а сч Е 1 1 о х Jo6 э х э Ц о о Ц а Т» I о а L O A ням m I!I O 1 охх хнх I Ю I 1 Х !» 1 охо ххо ооыох носц б 0101 х I (б с-1 Х Х <чу! о Ю с4 я 0 х ° Ф и v о нэ ц а !!3 ф go Л !!! OI Ю % Ч Ю М ч-! I 1 Ж 1 охо ХХОI ооыох нао1:а я а! Мн I п -! g X счХ I йО СО сЧ иЪ с с с3 Ф %3 Tf СЧ, с-!! ОЪ О с \ LA LD %-1 %-1 О:Ъ У ОЪ М) cI Ф %-1 3-1 CO ct ОЪ 0Ъ с Р с3 %3 %3 с. (с3 РЪ с %34 -1 Ф CA ОЪ с с с Ф )Л ° 3 ОЪ CCl Ф с с ИЪ ИЪ 3 а-3 CC) с"3 с с Ul ЪО Г СО с Ю 1О ОЪ СО 1 с с о о EO ЪО Ю ! 2 И х I ф ханц 0фр 1 о а хж х н б 3б ОЪ Ic. V I I о 0,à х<яхх 2 3" "& 3ЪЪ 333 О 3б ю 3с3 3с3 3 3Ъ3 ФЪ3 CA % 1 (Ъ3 ЪО Ю СЪ3 о <с3 C) (с3 Ю СО Ю 3:И о Е-» с 1 Ц д ож Я Х Ю Ц о а l о х х х х х Ц х а х и х х Ц х 0, х I Х I I х ц U x i ХХО1 ж 1 1 х о х Ы Ж о о 1 о о» ж хоф i x о ф ц н х х х е Ц 3 ооооф Н©ЫЪ".Н 3ъъаОмж ф 1 х ф с3 Х т4 iN О 33 333Ц1 На, нее оф онах3б фхe ах 33 а 3б м ц ГЪ Ю с о с с Ch 0Ъ Ю tA C) (Э с.4 д х и 1 0 0, цк х х I3 3 & сдоб! Х 1 но \ ф О 1 Х I ххбхо, а1 wN61 - о i 11- 1а =:=- иу 1 Ц 3 4 а 1 I х 1„ vxo XXVIX оохоф e e O t. "3 3ЪЪа1хх 1 ф ч-4 g ф 3 IC 1 Ut 749365 ОЪ О 00 Ф с с о о О ЧЭ СЪ с4 ФЭ ж сО и I I о 3: а0. ххххх ням& CIlЮ VбЪ 1 х 3 1 (Л Х 3 1 н хж б ЕН3 Х K ф I 3 Х хйо -ц а! v-PI ц Н ОХ вЂ” 5Oй ! ООХО,K ЪХ хЦаЦО 3Ц at:tx! 1 Ц охх хнх 1 1О Сс3 g 1 I х ц vxo xxv оох Н0О CIl 04 I 1 ф т-3 N Ы ! ОЪ °,3 СО с с о о %О ЧЭ о <4 л 4(О ж С4 1 х I I Д Х3 1 нххб фй3 i X t Х ф I <4 Х О xylo 01 v-xX Е 1-Х-XO О ОХ 0, сф Ц I 0.Ц1, I 1 1 ох! х х хек ах I й) Х Х 3Ъ3 I Ц 1 I х ц vso ххо! х оохоф нооцн 3ъъаi ых 1 ф ч-1 Х ф <с3 Х I U t! 1 х ц х ф н Е е х 0 1 » О I 3 РЪ Ж с ф N 1 1 Ц ох х н х е Е Е 1 <с3 б ! I Ц Ж N -Х 0, 1- ХО о — цц VO 3C охха 0 0 Ц 3 Х Х 1 t 3» 3с О1 CO Ю О Ю (.Э с1 Р» Ъ х с 4 а I х ц (4 ц н хх е н+ х а K e 1— - х О zoоцц 041 ОЦХХ х о о 0,х а "ъ x I х а ц с Е 3 И Х Х 1 1 1 Гл 1 1 о х 1 г (с3 1 нюоцн 3ъъ а I х ж 1 ф с-! Х Е <с3 Х 1 3 749365 25 Ф СЧ а-! cal с Ъ с3 м Т4 %4 4 аА 1О М М (Ч (Ч %-1 Ch «4! М М м Ф-4 ° Ф с а-4 Ю М с Ф Р ) %-4 %-1 aa) сч О\ (Ь с м 3 Ф т4 еЧ м сф Ю М » Ю LO РЪ ОЪ 4Ч, Ю М М 1 1 РЪ aI Ю Ю % М Ю 1О аСа а аА Ь Ъ aA aA! Ч Ю СП Ю М М м cl Я СО Ю С ) % Ъ аА 0Ъ La} Ю caa aca CO aA Ю М О Ю aca ac) ! » !» Р3 ОЪ Ю СЧ с-1 10 ECa СЧ Е4 с! <Ч СЧ аса \О Ю М Ф.Э м K х Ю в 4.Э С4 т ааа х Ъ I о н аа й3 А3 ОЪаОб! (.о н 1 а м хм нам бЪаО м СО I CO 1» %-1 Ю Ю СЧ Ю %-4 «a} %-! СО ЧР C) СЧ 1 м Ю СЧ а 1 1 М 1 1 <ч нах" х e o - х а мх! мам с ф С (Ч 3 I. I g Ãa 1 1 охх хнм I м х Ц I М 1 4 Ц и м м » 1-(а wФм Е м I ох I I о ах хом 1 аА (Ч g Jz5 <Ч I g (х о б и х х м 9 1 И 1 Х о б ц н Х Е х Ф «1 1 Ю м м х Ct о а 1 ! х e c и ь| о ecto X 1 Xm O а с Еч Ч> 1 1 1 мхц с ф сч ц и! Ц 1 хо х и ох оо а I (б г.1 I 1 хо аа х р I !4 о— CtO -P О1 ОЪ с ъ м М с с.4 с-1 aA aA Ю «4 ФЛ (Э 44 ° Я ж и 1 I М I омо ЫХО1Х ООхОб IC} O C, I а}аI ых 1 Ф М б! <чу !ми I о а а йЯ ме CII IaI o a!I Ц g нх-з ию м e e I I 3 х а м1;цх чхо м м-3 -Нй I-П}4 Мосх -I} O 292 счН I I ах 4 1 1 омх О м СЧ 1 И I I 1 Х 11 омом ххон!х оохeоб н!оойc;! III I}. 1 1 Х Х laIwiA g Э СЧХ!!ФИ I 1 о н аа хФмм н3C:& CII 1aI O m I н 1 о а e o ххх н1о «4C; еаса 1 Х 1 гъ . л а х с; -он эх (Ч I 1 Ц Н 1 1 х1:! омон! Ic x o e.c: оох а х н е о. ! II} a1 1 (б а.4 10 <ч х ом х уи а а и 5о ! а сР - м И 1— - а ь C) ФМ 4.3 «4 ° r о 1 1 о н 1: аа М CC М М нЯ И& CI} m O aaa f ноа-хк б!1МОМХ и мо I 114чха iжх -)y (ч 1 1» а!4 М I охо ICZV1 Х о о ы о б I.aC}O C; u aalI}1 XX 1 пса-4 Х 4б счев 1 d4 7493á5 сЙ Ch о ь cl сУ -! Ф CO о М ь У Ф -! -4 ОЪ tD (Ъ Г Ъ Ъ с Г Ъ Г Ъ ° 4 !%-Ф ОЪ 00 РЪ М Ю Г Ъ РЪ Г4 % с! . Г о 1 М М Ю !!Ъ lA о Ъ О г- о о Ч> 1 . Г Ъ Ъ М 10 10 о ГЧ <Ч в E 4 ГЧ О 0 о л н с М Г Ъ "Ф 0 Ю с-! Ю lA ГЧ Ъ ГГ) РЪ Ю 10 LA ОЪ В Г Ъ Ю (Ч CO Ю -4 О IXI 1 он цаа ххх Е< И & аъов. I л аа x x И & o m РЪ о ГЧ ГЧ OCI I I eo! )XOXI, о рх х Ф ахх 91 хоха r.х1: ЦО Гчй! — аR 1 ох х х I о х х I (Ч 1 1 х ц ох xxo!х îovоe никло m ao x x I 65 1Xф ГЧ Х а-4 ГЧ ГЪ 1 1 1 eooxr XUP4 0оа-хх ха х а х. е цо xx -xo I! 1-аа Ц х х 1 !": Ц xo ХО! Х oxoe юсино a! xx ф ч"4 х ф Х 1 И а о Ра cJ ГЧ. а ж d3 1 о аа й3 Й & ъъхов о cJ С 4 х 1 1 о н аа й3Й & Г» ГЧ (Ч ГЧ П1 ГЧ I ! ц ф I I I Х О О Х-- X И ф! 1 aGxa ГХГХ О I ф I @cd ГЪ Ц Ц 1 о ГчйН! — an, 1 1 I oxx 0 Ж ГЧ 1 1 1 1 охо xxo! x оохое 1 оОЦ! iIl a I I ф с-! X ф Х I И1ч о СЭ С4 и: Г ж! о eo! )xoxr о!х ц х Гах2 ф!ХОХа Гчй 1— - aR I 1 ХЦ1 охо мхо оохох I coze аъа! хн I <б -! <Ч Ы! ЦО о еЬ (3 cd . л: О х Щ и Ю ГЧ C) C) ГЧ e I 1 XeooxI аЕоци О! XX -Ц хю о а х х e! xaха ex x e I I «ЧХ1." м ц цж х xrr x o Гч! 1— - аа 1 Ц oxx I 0 Х ГЧ 1 L I хц охо ххо! ооыох нооцм б)а!х e - чх! ио 30 749365 формула изобретения R dHg)п, (1) ) 1Î Ву t +2jnt -, М)) Составитель В. Наэина (Редактор Т. Девятко Техред Н.Ковалева Корректор В. Синицкая Заказ 4269/52 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1. Способ получения 2,3-полиметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- a ) пиримидинов общей формулы Т где R - водород, галоген, С1 — С алкил, окси, нитро, карбокси, C1 — С4- алкоксикарбонил или карбамоил, RL - водород или С вЂ” C4- алкил,15 R — водород или С вЂ” C4- алкил, НЭ вЂ” водород, R4 — водород или С вЂ” С - алкил, R и Р -водород, или 8> и, В и/или R> и В6обраэуют связь, g() In = 1,2,3 или 4, при условии, что в том случае, когда tn -= 1 и в положениях 2,3,6,7,8„9 и 1,10 имеется двойная связь и R< и R2 — водород, то R не означает 9-окси или 9-метил- д5 группой, или в том случае, когда п 2 и R — водород, то по меньшей мере один из символов R и R, не . означает водород, или их четвертичных солей, отличающийс я тем, что производное 2-аминопиридина общей формулы Il где R u Rg имеют указанные значения, / или его кислотно-аддитивную соль 40 подвергают взаимодействию с оксосоединением .общей формулы III где R и В имеют указанные значения, Н - алкоксикарбонильный остаток содержащий 1-4 атома углерода в алкильной части, или карбоксильный, карбоксамидный или нитрильный остаток, с последующим ныделением целевого продукта или с последующей зтерификацией полученного продукта для получения соединения формулы Х, где R — алкоксикарбонильная группа, и выделением целеного продукта н виде основания или .четнертичной соли. . 2. Способ по п. 1, о т л и— ч а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии полифосфор- ной кислоты. 3. Способ по -пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят 8 присутствии хлорокиси фосфора. 4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии третичного амина. 5. Способ по п. 4, о т л и— ч а ю шийся тем, что в качестве третичного амина используют пиридин, пиколин, хинолин, лутидин или легидин. 6. Способ ïî ïï. 1-5, о т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят при 20-250 С. 7. Способ по пп. 1-5, о т л ич а ю шийся тем, что для получения четвертичной соли используют алкилгалогенид или диалкилсульфат. Источники информации, принятые но внимание при экспертизе 1. Bowden К. Brown Т.Н. The Reaction of 2-Aminopyridine with Some ф -Keto - esters Iп the Presence of Po1yposphoriс Асid Еthye Ester - J. Chem. Soc. С, 1971, р. 2163. 2. Aminal aud Сliniса! Pharmocologic Technigues in Drug Evaluation, Year Book Pub1. Chicago, 1967, т. 2, р. 305-321.
