Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей

 

н . I

ii,. Q.. i 8

<1 786900

О П И С А Н И-Е-

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 27. 09. 77 (21) 2524544/23-04 (23) Приоритет — (32) 30. 09. 76 (31) Р 2644121 4 (33) фРт

Опубликовано 071280.Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 071280 (51)М. Кл.э

С 07 0 471/04

A 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (53) М 547. 892. . 07 (088. 8) Иностранцы

Гюнтер Шмидт, Зигфрид Пюшманн и Гюнтер Энгельхардт (фРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

ЛР-Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу (1 получения новых пиридобензодиазепи- 1 нонов общей формулы

0 Я6

И

В 4

Н н 3 К

„.32, (1) где R< — водород,неразветвленный или разветвленный C -C — алкил;

R — неразветвленный или раэ2 ветвленный С -C6 — алкил;

R< и R> вместе с атомом азота— пирролидиновая, пиперидиновая, гексаметилениминовая,,морфолиновая или метилпиперазиновая группы;

R -R — одинаковые или различ5 ные, водород или метил, R — C -С вЂ” алкил.

Ь з I неразветвленный или разветвленный С -С -алки4 лен, ) или и . солей, заключающемуся в том, что свежеприготовленную соль щеЛОчного металла пиридобенэодиазепинона общей Формулы

О н6

Il

Í C-)(B4

I . а,,(a>

10 МC а

М где R .„- R6 имеют укаэанные значения и

15 М вЂ” атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с амином общей формулы х — л — ъЪ 2 (Ш) ! где значейия R<, Н2и A приведены выие, Х вЂ” галоген или и-СН>-С Н4-SA>; в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт вы25 деляют в свободном виде или в виде соли.

В качестве инертного органического растворителя используют ксилол, толуол, диоксан, диметипформамид, 30 ацетон

7и6900

Р еакцию проводят при 20-250 С.

Соль щелочного металла общей формулы (н) получают предпочтительно незадолго до реакции н реакционной смеси, например, путем воздействия гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси лития, гидрида натрия, гидрида калия, гидрида лития, амида натрия на пиридобензодиазепинон общей формулы (ll), где М заменен атомом водорода.

Соединения общей формулы (1) переводят н их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот пригодны соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, малеиновая, фу- 15 маровая, лимонная, винная, яблочная кислоты

Исходные пиридобензодиазепиноны общей формулы (11 ), где М означает атом водорода, получают путем взаи- 20 модейстни.: 2-галогенникотиновой кислоты общей формулы

83 (0H

Hg< на). (n).

25 где Й3имеет нышеуказанное значение и На1 — атом галогена, с о-фенилендиамином общей формулы

4 30 их где Rq u R > имеют указанные значения, при температурах свыше 150 С и в случае необходимости н присутствии инертного ныcококипящего растворителя, такого как тетрагидронафталин, дихлор- или трихлорбензол или гликоль, бутилгликоль или сульфолан, и инертного газа, при этом получают сначала 6,11-дигидро-5Н-пиридо (2,3- ®0

-bj(1,5j бензодиазепин-5-он общей формулы ц который затем с помощью алкилйодида в этаноле в присутствии раствора едкого натра или алкилйодида в диметилфор ламиде и гидрида натрия в минеральном масле путем нагревания до кипения превращают н соответствующий пиридобензодиаэепинон общей формулы (н ), где N означает атом водорода.

Исходные соединения общей формулы (!Ч ) получают путем омыления

2-галоген-3-цианопиридинов с помо- 40 щью концентрированных. минеральных кислот, таких как серная и азотная.

ИсходнЫе соединения общей формулы (И1) могут быть получены известными способами. 6$

11иридобензодиазепиноны общей фор. мулы (I ) имеют ценные фармакологические свойства, н очень небольших дозах имеют бронхосекретолитическое действие. Кроме того, эти соединения имеют полезные терапевтические противоастматические свойства на основании хорошего бронхоспазмолитического действия. Были исследованы соединения:

А — гидрохлорид 11-(3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-пиридо (2,3-Ь)(1,5)бензодиазепин-5-она, Б — монофумарат 11- (3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,51бензодиазепин-5-она на их секретолитическое действие и внутривенную острую токсичность.

X — гидрохлорид 11-(3-дизтиламинопропил)-6,11-дигидро-б-метил-5Н-пиридо(2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-она, Y — гидрохлорид 11- (3-(N-этил-N-изопропиламино)-пропил)-6,11-дигидро-б-метил-5Н-пиридо(2,3-b1 (1,5)— бензодиазепин-5-она и Z -гидрохлорид

6,11-дигидро-11-(3-диизопропиламинопропил)-б-метил-5Н-пиридо(2,3-b) (1,5) бензодиазепин-5-она.

Острая токсичность исследовалась на мышах обоего пола весом 20 г после внутривенной аппликации. В качестве индифферентной основы использовались 0,1 мл 0,9%-ного раствора поваренной соли на 10 r животного.

По числу погибших в течение четырнадцати дней после аппликации различных доз животных определяют дозу

ЛД нметодом Лихтфильда и Вилкоксона.

Отхаркивающее действие исследовалось по методу Перри и Бойд, который был модифицирован Энгельхорном и

Пюшманном: на самцах морских свинок весом 450-550 r, которые наркотизированы внутрибрюшинной аппликацией

25%-ного уретанового раствора (1,0 r/êã). Исследуемые соединения в 2 мл дистиллированной воды вводили в укаэанных дозах через рот посредством желудочного зонда. Проводилось

5 опытов с каждой дозой. Повышение секреции определялось по выделенному в течение 2 ч количеству после дачи соединений по сравнению с выделяемым в течение 2 ч количеством без аппликации исследуемых соединений. Полученные при этом результаты приведены н таблице. В этой таблице кроме данных острой токсичности г риведены данные, зависящие от дозы процентных изменений кОличества секрета у морской свинки.

Следующие примеры описывают получение исходных продуктов.

Пример 1. 6,11-Дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо (2,3-Ь)(1,5)— бензодиазепин-5-он.

786900

11,3 г (0,05 моля) 6,11-дигидро-2-метил-5Н-пиридо (2, 3- Ь1(1, 5) бензодиаэепин-5-она, 150 мл диметилформамида и 2,8 r 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в атмосфере азота в течение 1 ч при 30 С.

Затем, размешивая, по каглям до— бавляют раствор 10,7 г (0,075 моля) йодистого метила в 30 мл диметилформамида. Нагревают в течение 3 размешивая, в нагретой до 100 C масляной бане, упаривают в вакууме и к остатку прибавляют раствор карбо:а та натрия. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают иэ ксилола, т.пл.192 194 С. Выход 80Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 70,28; Н 5,47;

N 17,56.

С„4 Н„Н O (239,3), Найдено, Ъ : С 70,10; Н 5,50;

N 17,62.

Пример 2. 6,11-Дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо(2,3-bj (1,5) бенэодиазепин-5-он.

38 г (0,15 моля) 6,11-дигидро-2,8,9-триметил-5Н-пиридо (2,3-b) (1,5) бенэодиазепин-5-она, 300 мл диметилформамида и 8,4 г (0,18 моля)

50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в атмосфере азота 30 мин при комнатной температуре. Затем каплями добавляют раствор 31,4 r (0,22 моля) метилйодида в 50 мл диметилформамида и, размешивая, нагревакт 2 ч в нагретой до

100 С масляной бане. Реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют лед и размешивают до кристаллиэации маслянистого остатка, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают из н-пропанола, т.пл. 217-219 С, о выход 65Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,89; Н 6,41;

М 15,72.

C„,- Н,РО.

Найдено, Ъ : С 72,05; Н 6,57;

N 15,94.

Пример 3. 2-Хлор-4,б-диметилникотиновая кислота.

15 г 2-хлор-3-циано-4,б-диметилпиридина в 40 мл концентрированной серной кислоты и 13 мл дымящей азотной кислоты, размешивая, нагревают,При

95 С начинается экзотермическая реакция. Путем охлаждения реакционной массы ледяной водой температуру выдерживают 95-100 С. После ослабления зкзотермической реакции массу размешивают еще 30 мин при 100 С, после охлаждения выливают на лед и аммиаком устанавливают значение PH

3-4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и путем кипячения в толуоле обеэвоживают. Вещество плавится после перекристаллизации иэ толуола при 159-160 С.

Выход 80Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 51,77; Н 4,34;

Cl 19, 10; N 7,55;

С8Н С l%) (185,6 ), Найдено, Ъ : С 5f 85; Н 4,36;

5 С ) 19,25; и 7,56.

Пример 4. 6,11-Дигидро-?,4-диметил-5Н-пиридо (2, 3- b) (1, 5) бензодиаэепин-5-он.

9,3 r 2-хлор-4,6-диметилникотиновой кислоты и 5,41 г о-фенилендиамина в 25 мл бутилгликоля, размешивая, в течение 90 мин нагревают до 170ОС, затем охлаждают до 60 С и выливают на лед. Аммиаком устанав15 ливают значение рН 8, выпавшие кристаллы промывают водой. После перекристаллизации иэ 70Ъ-ной водной уксусной кислоты получают вышеуказанное соединение с т пл 297-299 С

Выход 53Ъ теории.

20 Вычислено,Ъ: С 70,28; H 5,47;

N 17,56

С,4Н„,Н, О (239, 3).

Найдено, Ъ : С 70,50; Н 5,55;

М 17,75.

Пример 5. 6,11-Дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1, 5) бенэодиазепин-5-он.

24 r 6,11-дигидро-2,4-диметил-5H-пиридо (2,3-Ь1 (1,51 бензодиазепин-5-она, 300 мл диметилформамида и 5,7 г 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают 1 ч под азотом. Затем по каплям добавляют раствор 21,3 г метилйодида в

50 мл диметилформамида. Реакционную массу размешивают 3 ч в нагретой до 100 С масляной ванне, упаривают в вакууме и остаток перемешивают с водой. Выпавшие кристаллы

4О отсасывают и очищают на колонке с силикагелем от образовавшегося

2,4,6,11-тетраметилового производного и перекристаллиэовывают из ксилола, т.пл.272-273 С, выход 36Ъ

45 р

Вычислено,Ъ: С 71,13; H 5,97;

N 16, 59.

С 5 Н 5й30 (253, 3), Найдено, Ъ : С 71,40; Н 6,06;

N 16,73.

Пример 6. 6,11-Дигидро-2,4,8(или 9)-триметил-5Н-пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиаэепин-5-он.

93 г 2-хлор-4,6-диметилникотино-. вой кислоты и 61 г 3,4-диаминотолу55 ола в 60 мл сульфолана, размешивая, нагревают в масляной ванне в течение 20 мин при 200-210 С, охлаждают до 100ОC и содержимое колбы, размешивая, выливают на лед. Сырой прощ дукт перемешивают с 500 мл 20Ъ-ной уксусной кислоты, нерастворимые частицы отсасывают и, применяя активированный уголь, перекристаллизовывают из 90Ъ-ной уксусной кислоты.

После повторной.перекристаллизации

786900 из 9ОЪ-ного диметилформамида, т.пл. 272-276 С.

Выход 32Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,13; Н 5,97;

М 16,59.

С < Н и О (253,3), Найдено, Ъ: С 71,00; Н 5,89; и 16,75.

Пример 7. 6,11-Дигидро-2, 4, б, 8 {или 9) -тетраметил-5Н-пиридо (2,3-b3 f1 53бензодиазепин-5-он.

12,7 r 6,11-дигидро-2,4,8 (или 9)—

-триметил-5Й-пиридо (2, 3-b) (1,5) бензодиазепин-5-она, 130 мл диметилформамида Й 2,4 r 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле в течение 30 мин под азотом размешивают в нагретой до 60 С масляной ванне. Зао тем доб-являют ра"òâîð 8,,5 r метилйодида в 30 мл диметилформамида. размешивают в нагретой до 120С C масляной ванне и упаривают в вакууме.

Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлор+ формом. Соединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натрия.

После отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают из смеси бензина (т. кип. 100-140 С) и ксилола (1: 1), т.пл.200-204оС, выход 65Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,89; Н 6,41;

N 15,72

С4 Н. и g О (267,3).

Найдено, Ъ : С 71,90; Н 6,42; и 15,85.

Пример 8. 6,11-Дигидро-2,4,8,9-тетраметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,53 бензодиазепин-5-он.

52 г 2-хлор-4,б-диметилникотиновой кислоты и 38 г 4,5-диметило-фенилендиамина в 150 мл сульфолана нагревают в горячей масляной бане (220 C)

По истечении 45 мин реакционную массу охлаждают до 100 С и выливают на лед, нейтрализуют аммиаком и через несколько часов осадок отсасывают.

Эатем осадок перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, после одночасового размешивания отсасывают и перекристаллиэовывают из 80Ъ-ной уксусной кислоты, т.пл.264-268 С, выход 34Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,89; Н 6,41;

Й 15,72.

С„ Н„ и О (267,3), Найдено, Ъ : С 72,00; Н 6,52;

N 15,80.

Пример 9. 6, 11-Дигидро2, 4, 6, 8,, 9-пентаметил-5Н-пиридо 12, 3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-он.

6,7 r 6,11-qHrHppo-2,4,8,9тетраметнл-.5Н-пиpидо f2 З-Ь)(1,5) бензодиаэепин-5-она, 150 мл диметилформамида и 1,4 r 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле 30 мин пере.мешивают при 50 С в атмосфере азота, прн комнатной температуре добавляют .по каплям раствор 7,1 г метилйодида в 30 мл диметилформамида. После нагревания реакционной массы 1 ч в нагретой до 120 С масляной бане ее упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. После отделения одновременно полученного 2,4,6,6,9,11-гексаметилового.соединения на колонке. с силикагелем названное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 С), т.пл.225-227 С, выход 63Ъ теории.

Вычислено, Ъ : С 72,57; Н 6,81; и 14,93.

С,, Н„й,О (281,4).

Найдено, Ъ: C 72,50; Н 6,80;

15 и 15,00.

Следующие примеры описывают получение целевых продуктов, которые очищают на колонке заполненной силикагелем, в качестве элюэнта служит смесь

Щ хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:15:15:2 об.ч.

Пример 10. 11-(2-Диэтилами= ноэтил)-6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-пиридо(2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-он.

7,2 r 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле и 30 мин в атмосфере азота при 30-50 С размешивают. о

К этому раствору по каплям добавляют раствор 6,8 г 2-диэтиламиноэтилхлорида в 30 мл диметилформамида. После размешивания в течение 2 ч при 100 С реакционную массу упаривают в вакууме. Остаток смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Сое40 диненные экстракты высушивают сульфатом натрия и очищают на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-,140 С), т.пл.

91-93 С, выход 62Ъ теории.

45 Вычислено,%: С 70,98; Н 7,74;

N 16,55.

Cgg HggN@O (338,5) .

Найдено, Ъ : С 71,05; Н 7,73; и 16,30.

Пример lI, 6,11-Пигидро-2,6-диметил-11-(3-диметиламинопропил) вЂ, -5Н-пиридо (2,3-b)(1,5) бензодиазепин-5-он., 7,2 r 6,11-дигидро-2,6-диметил5Н-пиридо (2,3-bj (1,5) бензодиазепин-5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 r 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле и в атмосфере азота реакционную массу перемешивают 30 мин при 30-50 С. 3аф0 тем добавляют по каплям раствор

6,1 r 3 -диметиламинопропилхлорида в 30 мл диметилформамида. После на,гревания в течение 3 ч в нагретой 1 до 120+C масляной бане смесь упари45 вают в вакууме, добавляют раствор

786900 карбоната калия и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Эфирную фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 С) о

1 т.пл. 130-131 С, выход 76Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 70,34; Н 7,46, 5

N 17, 27.

С <> Н, М4 О (324, 4 ).

Найдено, Ъ : С 70,35; Н 7,45;

N 17,34.

Пример 12. 11- (3-днэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,б--диметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5!бензодиазепин-5-он.

6,8 г 6,11-дигидро-2,6-днметнл-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазе IHH- t5 ,-5-она смешивают с 100 мл диметнлформамида и 1,9 г 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле, в атмосфере азота, размешивают в течение

45 мин при 30-50 С. К этому раствору щ() при 25ОС добавляют по каплям раствор

7,5 r 3-диэтиламинопропилхлорида в

35 мл диметилформамида и размешивают

2 ч и нагретой до 120ОС масляной бане.

После упаривания в вакууме остаток смешивают с разбавленным аммиаком и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Органическую фазу сушат супьфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовынают из бензина (т.кип.100-140 С), т.пл.76-78 С, 30 выход 81Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,56 Н 8,01;

N 15,89.

С „Н27 N40 (352 5) .

Найдено, Ъ : С 71,40; Н 8,10; 35

N 15,97.

Из основания соляной кислотой в ацетонитриле получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этанола плавится при 274-275 С с раз- 4() ложением.

Вычислено,Ъ: С 64,85; Н 7,51, N 14,40; C I 9,11.

Гидрохлорид: С21 Н>> С6 М4О (388, 9) .

Найдено, Ъ : С 64,60; Н 7,77;

14,18; С1 9,12.

Такое же соединение получают с тем же выходом, если вместо гидрида натрия используют гидрид калия или лития.

Пример 13. 11- (3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,б-диметил-5H-пиридо (2,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-5-он.

2, 39 г 6, 11-дигидро-2, б-диметил-5H-пиридо(2,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-5-она, 3,5 г измельченной гидрооки- . си натрия, 25 мл ацетона и б мл 3-диэтиламинопропилхлорида в течение

2,5 ч кипятят с обратным холодильником. Осадок отсасывают в горячем со- 60 стоянии, фильтрат упаривают в вакууме, остаток перерабатывают описанным в примере 12 методом и очищают.

Получают 11-(3-диэтиламинопропил)—

-6,11-дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо 65 (2, 3- Ь) (1, 5) бензодиаз епин-5-он с т.пл.76-79 С, с выходом 56Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,56; Н 8,01;

М 15,89.

С 4 HgII N40 (352,5) .

Найдено, Ъ . С 71 36; Н 8,12;

М 16,0?.

Пример 14. 11- (3- (М-Этилизопропиламинo)-пропил)-6,11-дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо f2,3-Ь) (1,5.( бензодиазепин-5-он.

4,5 г 6,11-дигидро-2,б-диметил-ЬНпиридо (2,3-Ь) L1,5) бензодиазепин-5-она смешивают с 60 мл диоксана и

1,27 r 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле и в течение 1 ч размешивают при 90 С. К полученному расо твору добавляют по каплям 4,3 г 3†(N-этилизопропиламино)-пропилхлорида и н течение 17 ч нагревают с обратным холодильником, после упаринания в вакууме остаток очищают на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из петролейного эфира, т.пл.104-105 С, выход 36Ъ теории.

Вычислено, Ъ : С 72,10; Н 8 ;25;

N 15,29, С2 Н Зо М О (366,5) .

Найдено, Ъ : С 71,80; Н 8,42;

N 15,50.

Пример 15. 6,11-Дигидро-11— (3-диизопропиламинопропил) -2,6-диметил-5Н-пиридо 2, 3-Ь) fi, 5) бензоди,азепин-5-он.

4,5 r 6,11-дигидро-2,б-диметил-5H-пиридо f2,3-Ь) (1,5)бензодиазепин-5-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1,27 г 50Ъ-ного гидрида натрия н минеральном масле и размешивают в течение 1 ч при 90 С. В этот раствор прикапынают 4,6 г

3-диизопропиламинопропилхлорида и размешивают 2 ч при 120 С, после упаривания н накууме остаток растворяют н смеси простого эфира и разбавленного аммиака. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток отгоняют. Полученный продукт с т.кип. (0,13 мм рт.ст.) 189-193 С перекристаллизовынают из петролейного эфира, плавится при 118-119 С.

Выход 31Ъ теории.

Вычислено,%: С 72,60; Н 8,48;

М 14,72.

C23 Hgg Ny0 (380,5).

Найдено, Ъ : С 72,90; Н 8,51;

N 14,80.

Пример 16. 6,11-Дигидро-2,6-диметил-11- (3-пирролидинопропил) -

-5H-пиридо (2,3-b) (1,51 бензодиазепин-5-он.

7,2 r 6,11-дигидро-2,б-диметил-5H-пиридо (2,3-Ь) (.1,5) бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 100 мл диметилформамида 45 мин при

6.0-70 С.

786900

После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры прикапы-. вают 7,4 г З.-пирролидинопропилхлорида и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток два раза перекристаллизовывают из ацетонитрила< т.пл.134-136О С, ныход 46Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 71,97; Н 7,48;

К 15 99 iO

С2о Н 26N40 (350, 5), Найдено, Ъ : С 72,00; Н 7,54;

N 15,68.

П р и и е р 17. 6,11-Дигидро-2,б-диметил-11-(3-пиперидинопропил)-5Н-пиридо(2,3-Ь) (1,5) бензоди- 15 азепин-5-он.

7,2 г 6,11-дигидро-2,б-диметил-5H-пиридо |2,3-bf 11,5)бензодиазепин-5-она и 1,9 г 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают Щ в 100 мл диметилформамида в течение

1 ч при 60-70 С. При комнатной температуре прикапынают 8,1 г 3-пиперидинопропилхлорида и в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником.

После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 145-146 С, выход

54Ъ теории.Из растворенного в этиловом эфире уксусной кислоты основания, получают гидрохлорид с помошью эфира соляной кислоты. Гидрохлорид плавится после перекристаллизации из ацетонитрила при 260-261 С с разложением.

Гидрохлорид С ? Н?9 C1N4 О (400,96).

Вычислено,":: С 65,90; Н 7,29;

N 13(97, С1 8,84;

Найдено, Ъ : С 65,70; H 7,25i

N 13,95; Cl 8,84.

Пример 18. 6,11-Дигидро-2,б-диметил-11- (3-гексаметиленимино- QQ пропил) †.5H-пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиаэепин-5-он.

7,2 r 6,11-дигидро-2,6-диметил-5H-пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-она и 1,9 r 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в течение 1 ч и 100 мл диметилформамида при 60-70 С. При комнатной температуре прикапывают 8,7 г 3-гексаметиленИминопропилхлорида и н течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме остаток три раза перекристаллиэовывают из циклогексана, т.пл.114-1150С, выход 48Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 72,98; Н 7,99;

N 14,80.

Стз Hg NyO (387,5)

Найдено, Ъ : С 73,30; Н 7,88;

N 14,90

Пример 19. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо L2, 3-bj 4.1, 5)бенэодиазепин-5-он.

8,0 r 6,11- дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо (2,3-b j1,ß бензодилПример ?1 11-(3-Зтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо С!,2-Ь} 1. 1,5.}бензодиазепин-5-он, азепин-5-она смешивают с 100 мл диметилформамида и 1,9 г 50Ъ-ного гидрида натрия н минеральном масле, н атмосфере азота размешивают н течение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют раствор 7,5 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформаиида и затем в течение 2 ч размешивают в нагретой до 1209С масляной бане.

После упаривания н вакууме остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, кипятят с активированным углем и фильтруют. Фильтрат подщелачивают карбонатом калия и извлекают эфиром. Остаток эфирных экстрактов растворяют в изопропаноле и до получения слабокислой реакции добавляют фумаровую кислоту. Осажденный монофумарат перекристаллизонывают из изо пропанола.

Вычислено,Ъ: C 65,30; Н 7,31;

N 11,28;

Ионофумарат, С Н„ЬМ,40 (496,6).

Найдено, Ъ ; С 65,20; Н 7,26;

N 11,45.

Пример 20. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо (2,3-b) L1,5) бензодиазепин-5-он.

9,9 г.6,11-дигидро-2,4,6-тримети — 5Н-пиpидo (2, 3 — Ь1 (1, 5) бензодиазепин-5-она, 100 мл диметилформамида и

2,4 г 50-о-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота в течение 1 ч размешивают при 50-60 С.

После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры добавляют по каплям раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида н 35 мл диметилформамида. После трехчасового нагрева н нагретой до 120 С масляной ванне реакционную массу упаривают н накууме. Остаток смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. После сушки экстрактов сульфатом натрия хлороформ отгоняют, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.149-151 С, выход 76Ъ теории.

Вычислено,:: С 72,10; Н 8,25;

N 15,29.

Cgg EEg N4O (366,5) .

Найдено, Ъ : С 72,20; Н 8,30, N 15,31.

Полученный из вышеуказанного основания действием соляной кислоты в изопропаноле гидрохлорид плавится при 281-283 С с разложением. о

Вычислено,Ъ: С 65,57; H 7,75; 4 13,90; Ci 8,80.

Гидрохлорид: С Н 4 Cl N40 (403,0) .

Найдено, Ъ : С 65,30; Н 7,63;

N 14,08; С 8,82.

13

14 а) 12,3 г 6,11-дигидро-2,4,б-триметил-5Н-пиридо (2, 3-b) (1, 5) бензодиаэепин-5-она с 120 мл диметилформамида и 3,05 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в течение 2 ч размешивают при 60 С.

К этому, раствору прикапывают 17 г

3-(М-этилбензиламино)-пропилхлорида, и размешивают в течение 2 ч при

120 С. После упаривания в вакууме остаток отгоняют. Получают 11- (3- {N-этилбензиламино)-пропил)-6,11-дигидро-2,4,б-триметил-5Н-пиpидо(2,3— Ь) (1,5) бензодиазепин-5-она с т.кип. (0,3 мм рт.ст.) 236-238 С, с выходом 68Ъ теории.

Вычислено,Ъ: С 75,66; Н 7,52;

С27 НЭ2 N40 (428,6), Найдено, Ъ : С 75,90; Н 7,79. б) 14 r вышеуказанного бензилового соединения в 400 мл метанола гидрируют 5 r 10%-ного палладия на угля при 50 С и 50 атм. После отделения катализатора реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем.Полученное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 C). Получают

11- (З-этиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо(2,3-b) (1,5) бензодиазепин-5-она с т.пл.101103оС с выходом 42Ъ теории.

Вычислено,Ъ . С 70,98; Н 7,74;

М 16,55.

С20Н26 М40 (338,5).

Найдено, % : С 70,60; Н 7,65;

N 16,80.

Jl р и м е р 22. 6,11 — Дигидро-11†(2-морфолиноэтил)-2,4,6-триметил-5H-пиридо t2 3-bJ (1 5) бензодиаэепин-5-он.

5, 06 r б, 11-дигидро-2, 4, 6-триметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5)-бензодиазепин-5-она и 1,1 г 50Ъ-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при 80 С. Затем добавляют 4,5 г 2-морфолиноэтилхлорида и размешивают реакционную массу еще в течение 3,5 ч при 120 С. Осадок отсасывают, растворитель отгоняют в вакууме, маслянистый остаток очищают на колонке с силикагелем, затем перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 С), т.пл.133-135 С, выход 64% теории.

Вычислено,Ъ: С 68,83; Н 7,15;

М 15,29.

С21 Н2 N40 g (366, 5)

Найдено, % : С 68,80, Н 7,23;

М 15,35.

Пример 23. 6,11-Дигидро-11— (3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропил)-2,4,6 -триметил-5Н-пиридо(2,3-Ь)(1, 5) бензодиазепин-5-он.

5,06 r 6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5(бензодиазепин-5-она и 1,1 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при 80 С. После добавле" ния 5,28 г 3- (4-метил-1-пиперазинил)-. пропилхлорида реакционную массу размешивают в течение 1;5 ч при 120 С, осадок отсасывают и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перемЕшивают с простым эфиром, кристаллы отсасывают и добавляя активный уголь, перекристаллиэовывают из ацетонитри.— ла, т.пл. 157-159 С, выход 62% теории.

Вычислено,%: С ?0,20, Н 7,94;

М 17,80.

Сгэ НЪ„М О (393 5)

Найдено, % : С 70,20; Н 7,84;

15 М 18,05.

Пример 24. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6,8-(или

9) -тетраметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5)— бензодиазеппн-5-он.

20 7,5 г 6,11-дигидро-2,4,6,8 (или 9)-тетраметил-5Н-пиридо (2,3-b)(1,5) бензодиазепин-5-она, 100 мл диметилформамида и 1,44 r 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмод5 сфере азота в течение 30 мин размешивают при 40 C. Прикапывают расо, твор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида. После нагрева реакционной массы в течение

1 ч в нагретой до 100 С масляной бане упаривают в вакууме, добавляют раствор карбоната калия и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток отгоняют, т.кип.186-190 С (0,1 мм рт.ст.), выход 63% теории.

Вычислено,%: С 72,60; Н 8,48;

N 14,72.

С2э Н э М4 О (380 5) .

Найдено, % : С 72,30; Н 8,35;

40 N 14, 80.

Полученное основание растворяют в ацетоне и добавляют раствор хлористого водорода в диоксане, получают дигидрохлорид, т.пл.222 С (с разло45

Вычислено,Ъ: С 60,92; Н 7,56;

М 12,36; CI 15,64.

Дигидрохлорид: С2 НЗ4С1 Щ) (453, 5) .

Найдено, % : С 61,10; Н 7,55;

N 12,60; CI 15,38.

Пример 25. 11- (3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пентаметил-5Н-пиридо (2,3-Ь.((1,5)— бензодиазепин-5-он.

1,8 г 6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пентаметил-5Н-пиридо (2,3-b3 (1,5). бекзодиазепин-5-она, 30 мл диметилформ-. амида и 0,34 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 мин размешивают при 50 С. При комнатной температуре к реакционной массе прикапывают раствор 1,5 г З-диэтиламинопропил.. хлорида в 15 мл диметилформамида и нагревают в течение 2 ч в нагретой до 120 С масляной бане, упаривают в

786900

0,05

+ 100

+ 44

+ 83

+ 44

15,4 14,8 — 16,1

0,005

0 05

0,005

9,9 9,3 — 10,4,вакууме. Остаток смешивают с разбав1 I, ленным аммиаком и экстрагируют про:."j стым эфиром путем встряхивания.

Соединенные эфирные экстракты сушат сульфатом натрия. После отгонки простого эфира остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 C),,т.пл.104-106 С, выход 53% теории.

Вычислено, % : С 73,06; H 8,69;

М 14,20.

С2А Н 4 М40 (394, б ) .

Найдено, Ъ: С 73,00; Н 8,61; 10

М 13,97.

Пример 26. 6,11-Дигидро-2,6.

-диметил"11- (3-диметиламинопропил)-5H-пиридо (2,3-Ь) Г1,5) бензодиазепин"

-5-он. 15

7,2 r 6,11-дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо(2,3-Ь) (1,51бензодиазепин-5-она с 1,9 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле в 100 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, добавляют

11,2 г 3-диметиламинопропилового эфира п-толуолсульФоновой кислоты и в течение 12 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отсасывают и фильтрат экстрагируют разбавленной уксусной кислотой.. Из кислой фазы выделяют основание концентрированным аммиаком в виде масла и экстрагируют простым эФиром. После 30 отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 C ), т.пл.130-131 С, выход 51% теории.

Вычислено,Ъ: С 70,34; Н 7,46; З5

М 17,27.

С„9 Нг4 М40 (324,4) .

Найдено, % : С 70,56; Н 7,23;

М 17,4,8.

Пример 27. 11- (3-Диэтилами- 4О нопропил)-6,11-дигиаро-2,б-диметил-5H-пиридо (2, 3-Ь) (1, 5) бензодиазепин-5-он.

6,8 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5H-пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-она растворяют в 100 мл диметил формамида, в атмосфере азота прибавляют 0,24 r гидрида лития и размешивают в течение 30 мин при 50ОС. К смеси добавляют по каплям раствор

7,5 r 3-диэтиламинопропилхлорида в

35 мл диметилформамида - нагревают в течение 2 ч до 100 C. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с аммиаком и экстрагируют простым эфиром, затем простой эфир отгоняют и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 C ), т.пл.7678ОС, выход 78% теории.

Пример 28. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,б-диметил-5H-пиридо(2,3-Ь) (1,53 бензодиазепин-5-он.

3,4 г 6,11-дигидро-2,6-диметил-5Н-пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин-5-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и перемешивают в атмосфере азота в течение 45 мин при 30-50 С. В этот раствор прикапывают при 25ОС раствор 5,3 r 3-диэтиламинопропилбромида в 30 мл диметилформамида и затем перемешивают в течение 2,5 ч в горячем масле при

100 С. После выпаривания в вакууме остаток смешивают с разбавлен-lbIM аммиаком и подвергают экстракции путем встряхивания. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпг.ривают и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 С), т.пл. целевого продукта 76-78 С

Выход 78% теории.

Вычислено,%: С 71,56; Н 8,01;

М 15,89.

Сг„ Н,в М4 О (352,5).

Найдено, Ъ : С 71,41; Н 8,06;

N 15,99.

При аналогично проведенной реакции со свежеприготовленным 3-диэтиламинопропилйодидом получают при температуре масляной ванны 80 С 48% того же продукта.

786900

Продолжение таблицы

62,3 58,1 — 66,8

+ 80

+ 13

0,5

0 05

0,005

30,0 27,3 — 33,0

+ 10

+ 0

0 05

0,005

22,6 20,8 — 24,6

+ 27

0 05

+ 0

0,005

Формула изобретения

1. Способ получения пиридобензоиаэепинонов общей формулы 30

0 Ня

I I де R4

Р4и R

Р- RfР6

А ли их соле я тем, ВНИИПИ Заказ 8893/66 Тираж 495 Подписное

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4 водород, неразветвленный или разветвленный

С -С6 -алкил; нераэветвленный или разветвленный C 4-С -алкил; вместе с атомом азота пирролидиновая, пиперидиновая, гексаметилениминовая, морфолиновая или метилпиперазиновая группы; одинаковые или различные, водород или метил;

С -С4 -алкил нераэветвленный или разветвленный С2 -С4-алкилен, й, отлич ающийчто свежеприготовленную соль щелочного металла пиридобензодиазепинона общей формулы

О 36

И

Нз C М 3а 5 ® и,С

35 где Р - R< имеют укаэанные значения и

М вЂ” атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с амином

4О общей формулы

Х-А-Я"" 2 где значения R, Rg и А приведены

45 выше „. (— галоген или п-СН g-СН вЂ” 50, ъ 5 в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в ви50 де соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве инертного растворителя используют ксилол, толуол, диоксан, диметил55 Формамид, ацетон.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2424811, кл. С 07 0 471/04, опублик.1975.