Способ получения гексагидро- - карболинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ф з

° Р

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 180579 (21) 2615898/ (23) Приоритет 18.05. 78(32) 23 05 77

2763595/23-04

° ° (31) 799392 (33) США (51}М. К .з

С 07 D 471/04

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 2306.81.Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 23068 (53} УДК 547.859.3. .07(088.8) Иностранец

Биллард Маккован Велч (младший) (CLIA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (CMA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРО-gКАРВОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0

С -(CH ) — СООН

Изобретение относится к получению новых производных гексагидро-) -карболинов, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция взаимодействия карбоновых кислот с аминами в присутствии карбодиимида (1 .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа.получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения гексагидро-f-карболина общей формулы

Х и-(сн,1„-сн, OH

У где Х и Y †.одинаковые или различные и являются, водородом или

Фтором.. °

1 — водород, фтор или метоксигруппа; п = 3 или 4. 30

Указанные соединения получают взаимодействием 4а,9в-транс-гексагидро- )=карболина общей формулы

Х

МН где Х и У имеют вышеуказанные значения, с карбоновой кислотой общей формулы где Z и и имеют вышеуказанные значения, или ее галоидангидридом в среде органического растворителя.

Примерами растворителей, которые можно использовать для этой цели, являются дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, этиловый эфир и бензол . е

Процес ведут при температуре от 0 С.

При этой температуре реакция обычно завершается в течение нескольких ча841589 сов. Продукт выделяют, например.,фильтрованием для удаления нерастворимого вещества и выпариванием растворителя. Полученный продукт обычно является достаточно чистым для использования его на следующем этапе.

Затем промежуточное соединение подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом в среде такого инерТного растворителя, как этиловый эфир или тетрагидрофуран, продукт выделяют и очищают, например,на хроматографической колонке с силикагелем.

Полученные основания могут образовывать соли присоединения. кислот.

Такие основные соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии оснований с кислотой либо в водной, либо в неводной среде.

Аналогичным образом обработка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов, либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к форме свободного основания. Восстановленные таким образом основания можно снова превратить в те же самые или другие соли присоединения кислоты.

Примерами кислот, которые дают фармацевтически приемлемые анионы, являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, сернистая, фосфорйая, уксусная молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая и глюконовая кислоты.

Предлагаемые соединения можно легко приспособить для терапевтического использования в качестве транквилизаторов для млекопитающих. Предлагаемые транквилизаторы отличаются тем, что снимают такие проявления шизофрении у человека, Как галлюцинации, враждебность, подозрительность, эмоциональные или социальные срывы, тревогу, возбуждение и напряженность.

Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными транквилизаторами, можно принимать либо как самостоятельные терапевтические агенты, или как смеси терапевтических агентоь. Их можно вводить отдельно, обычно их принимают с фармацевтическим носителем, выбранным на основании обычного выбранного способа применения и обычной фармацевтической практики. Например, их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки как крахмал, молочный сахар или определенные типы глин и т.д.

Кроме того, возможно применение в виде эликсиров или суспензий для орального приема, когда активный ин5

4О

5S

65 гредиент соединен с эмульгирующим или суспендирующим ai.åíòàìè. Их также можно вводить парантерально путем инъекций и для этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных йодных растворов.

В такие водные растворы следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости и они должны содержать другие растворы, например физиологический или глюкозу для придания нужной изотоничности.

Все соединения формулы I содержат по крайней мере два асимметричных центра, образующихся при восстановлении двойной связи 4а,9в в транс-конденсированные системы.

Полученные новые соединения включают как рацематы, так и индивидуальные энантиомеры.

Пример 1.Хлоргидрат dl-транс-2,(4-окси-4-фенилбутил)-5-фенил-2,3, 4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо- (4,3-в) индола.

А). К суспензии, полученной при смешивании 865 мг (4,20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 748 мг (4,20 ммоль) 3-бензоилпропионовой кислоты в 30 мл дихлорметана при 0 С добавляют 1,0 г (4,0 ммоль)c3L-транс-5-фенил-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3,в-)-индола в 10 мл того же самого растворителя. Полученную смесь перемешивают и нагревают до ком-. натной температуры в течение 2 ч.

После повторного охлаждения до 0 С реакционную смесь отфильтровывают, промывают дихлорметаном и полученные фильтраты выпаривают, в результате чего получают в остатке dl-транс-2- ((бензоил)пропионил )-5-фенил-2,3, 4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4 3-в) индол, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

B) Остаток, полученный из предыдущего опыта, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником.

Отфильтрованный раствор литийалюминийгидрида в том же растворителе добавляют до тех пор, пока происходит выделение газа (молярный избыток) и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5-10 мин, после чего эту смесь охлаждают. Добавляют порошкообразный безводный сульфат натрия (17 г), а затем добавляют 0,5 мл воды.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтруют и полученный фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонку, содержащую 80 r силикагеля,и элюируют смесью этилацетата и метанола (4: 1 объем), в результате чего получают свободное основание соединения гексагидро) -карболинов после того, как вы841589 паривают растворитель. Свободное.основание превращают в хлористоводородную соль, растворяющуюся в эфире, добавляя насыщенный раствор безводного хлористого водорода в эфире до зав ршения образования осадка, отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 1,04 г продукта, температура плавления 222-224 С.

Инфракрасный спектр(КВг) M: 3,97;

3,43 4/00 (широкая);6,25;6,68;6,88р

7,61;7,96;8.18;8,15;9,82; Масс спектр, М/е:398, 292, 263, 249,220, 207,192 4 (100%); УФ(метанол)„А„ „245/Я=0,653„10

270/ f = 0,914Х101

Пример 2.. Используя соответствующие исходные соединения, выбран- )5 ные каждый раз из свободных оснований, и соответствующую 3-бензоилпропионовук кислоту, получают в соответствии с процедурой примера 1 следующие 41транс-соединения. Все продукты выде- 30 ляют в виде солей хлористоводородной кислоты, за исключением особо указанных случаев.

В табл.1 приведены состав и показатели свойств предлат аемых соединений. 75

Таблица 1

Продолжение табл. 2

3 F

Пара-фтор

3 Н

3 Н

3 F

Н

3 Н

Мета-фтор

3 Н

Мета-фтор

4 F

4 F

4 F

4 F

Орто-фтор

4 F

Н

4 F

Мета-метокси

4 Н

Пара-фтор

F F H 3 220-223

Н Н F 3 239-245

4 Н

4 Н, Орто-метокси

4 Н

3 Н

3 Н

3 F

3 Н

Пять грамм хлоргидрата д1-транс-8-фтор-5-(пара-фторфенил)-2-(4-окси-4(пара-фторфенил)бутил1 -2,3,4,4а, 5,9в-гексагидро-1Н- пиридо-(4,3-в ) индолав 75 мп воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 г гидроокиси натрия,и освобожденное свободное основание экстрагйруют 150 мл диэтилового эфира. Эфирный слой выделяют, высушивают над сульфатом магния и обрабатывают 1 мл ледяной уксусной кислс1ты. Органический растворитель ,и избыток уксусной кислоты удаляют при пониженном давлении, и полученТаблица 2

Х У Z n Температура Выход,Ъ плавления, С о

Н Н СН 0 3 Аморфно-твер3 дое вещество (аP

F F СН О 3 45-48,5 (в) М (а) — масс-спектр, М/е: 428, 411

263 (100%), 220, 206,204; ИКспектр (KBr) M: 2,98; 3,42; 4,07 (широкая); 6,20; 6,27; 6,70;

6,98, 8,04; 8,54; 9,77, 12,05. 45 (в) : — точка плавления и выход указаны для свободного основания

Пример 3. Исходя из соответствующих dl-транс-гексагидро-1Н-пири50 до- (4, 3-в) индолов, выбранных из соответствующих замещенных 3-бензилпропионовой или 4-бензоилмасляной кислот, аналогично примеру 1 получают следующие соединения, состав которых приведен в табл.2. 55

Состав dl-транс-соединений

nJxf v

3 F Пара-фтор Мета-фтор

3 F Пара-фтор Орто-метокси

Сост ав - d 1- тр ан с- соеди нений

7Т I

Пара-фтор Пара-метокси

Орто-фтор Мета-метокси

Пара-фтор Пара-фтор

Пара-фтор Пара-фтор

Пара-фтор Пара-метокси

Мета-фтор Орто-фтор

Орто-фтор Пара-метокси

ПаРа-фтор Пара-фтор

ОртО-фтор ОртО-фтор

Мета-фтор Пара-фтор

Мета-фтор Пара-фтор

Пример 4. Ацетат dl òðàíñ-8-фтор- 5-фара-фторфенил) -2- 4-окси-4- (парафторфенил бутил)-2,3,4,4а,5, 9в-гексагидро-1Н-пиридо (4 Зв) индола

841589

Формула изобретения — Z в- (сн,)„- Сн

ОН вЂ” Z

-с-(сн), — с — 3

И о

„х

Qi

Составитель И.Бочарова

Редактор Н.Кончицкая Техред T.Ìàòo÷êà Корректор О. Билак

Эаказ 4876/85 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная,4 ный остаток растирают с гексаном и отфильтровывают.

Аналогичным образом получают и другие соли присоединения, особенно те, которые являются фармацевтически приемлемыми.

1. Способ получения .гексагидро-карболинов общей формулы где Х и У вЂ” одинаковые или различные и являются водородом или фтором;

Z — водород, фтор или метоксигруппа;

n = 3 или 4; или их солей, о т л н ч а ю шийся25 тем, что 4а,9в — транс-гексагидро- ";карболин общей формулы

)()ifÍ где Х и У имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы

1 где Z и и имеют вышеуказанные значения, или ее галоидангидридом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде органического растворителя при охлаждении до 0 С. с госледующим восстановлением образовавшегося при этом соединения общей формулы где Х, У,Z и п имеют вышеуказанные значения, литийалюминийгидридом в среде инертного с;ганического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя для восстановления используют этиловый, эфир или тетрагидрофуран.

Источники информации, принятые во.внимание при экспертизе

1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. 1973, ч.2, с.384.