Способ получения производных дибензо( )пирана

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 843748

Ф

1 (61) Дополнительный к патенту—

{51)М. Кл а (22) Заявлено 03. 11. 76 (21) 2416855/23-04 (23) Приоритет — (32) 03. 11. 75

С 07 0 31 1/92//

A 61 К 31/35

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) США (31) 628210

Опубликовано 300681.Бюллетень. ¹ 24

Дата опубликования описания 300681

{53) УДК547. 814. .07(088.8) Иностранец

Джасджит Сингх Биндра (Индия) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (CUA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗО(Ь,d)HHPAHA

Н к

Изобретение относится к способу. получения производных дибензо(Ь,д)пирана общей формулы о где R — атом водорода; Rq — атом водорода; и  — атом водорода или метил;

Z представляет собой алкилен, 15 включающий от 2 до 7 атомов углерода; †(алк, )щ-0-(алк )п вЂ,где каждый (алк ) и (алкй) включает от 2 до 7 атомов углерода, при условии, 20 что сумма атомов углерода в (алк ) + (алко) не превышает

7, каждое из значений m u п ..-целое число, равное нулю .или единице;

w — метил, фенил, пиридил, пиперидил или циклогексил, при условии, что W - метил, Z— представляет собой (алк

-0-(axing), 30 обладающий анальгетической активностью.

Известна реакция восстановления кетонов до спирта действием комплексного соединения гидрида металла,например боргидридом натрия $1j .

Цель изобретения — получение производных дибензо(Ь,д)пирана, проявляющих анальгетическое действие.

Указанная цель достигается тем, что соединение формулы

0 где и „вЂ” атом водорода;

R u R имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида металла и выделяют целевой продукт.

В качестве комплексного соединения гидрида металла используют боргидрид натрия.

Пример 1. d6 -6а-бета,7,8,9, 10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6843748

-диметил-3- (1-метил-4-фенилбутил)-6Н-дибензо(Ь,Й)пиран-9-бета-ол.

В раствор 0,25 r dl-6а-бета,7,10, 10а-альфа-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(1-метил-4-фенилбутил)-5Н-дибензо(Ь,д)пиран-9.(8Н)-она в

200 мл этанола, который затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляют 0,5 г натрийборгидрида, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и подкисляют 6 н. соляной кислотой, а затем разбавляют 50 мл воды и экстрагируют тремя порциями по 50 мл серного эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением . 0,25 r смеси 9-ОН-альфа- и бета-изо- меров. После обработки в хроматографической колонне с силикагелем получают 0,087 г dl-6a-бета,7,8,9,10,10а

-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил

-3-(1-метил-4-фенилбутил)-6Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-бета-ола, т.пл.156158ОС (после предварительной кристаллизации из смеси серного эфира.с гексаном в соотношении 1:2).

NS : (мол.ион) 394.

Вычислено, Ъ: С 79, 15 „ Н .8, 69;

С„Н„О, Найдено, В: С 78,94; Н 8,79.

Аналогично получают следующие соединения:

dI-6а-бета,7,8,9,10,10a-альфа--гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3†(1-метил-5-фенилпентил)-6Н-дибензо(Ь,в)пиран-9-бета-ол.

Вычислено,-o: С 79,37, Н 8,88, С2 Нц, Оз

Найдено, Ь : С 79,58;Н 8,92

dI-6a-7,8,9,1О,1Оа-гексагидро-1

-окси-6,6-диметил-3-(2-фенилэтил)†.6Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-бета-ол, r.пл. 213-215ОС.

М5 : (мол.ион) 352, д1-6а-бета-7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3†(1-метил-3-фенилпропил)-6Н-дибензо.(Ь,й)пиран-9-бета-ол, т.пл 171-172@С .

Вычислено,Ъ: С 78,91, Н 8,47;

Cna H v2 Ug

Найдено, Ъ : С 78,57„ H 8,50.

d 1-6а-альфа-7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-1-окси-6-альфа-метил-3-(1-метил-4-фенилбутил)-6Н-дибензо(Ь,d)— пиран-9-бета-ол.

Этот продукт получают в виде смеси диастереоизомерных спиртов. Смесь, пенообразный продукт, разделяют на два компонента (А и Б) путем препара тинной тонкослойной хроматографичес-. кой обработки на,пластинах с силикагелем с применением 5%-ого раство= ра метанола в хлороформе в качестве элюирующего растворителя. диастереоизомерная смесь проявляет максимум поглощения в инфракрасном диапазоне (в хлороФорме) при 3827 и 3333 см (Oh) Из 60 мг пенообразного продукта выделяют 10 мг компонента A,,R< 0,65

ЯМР-спектрограМма: д,:7,0-7,5 (М, 5 ароматический ), 6,2, 6,3 (20, 2 ароматический) 1,2 (0,3, альфа-метил J = 7HZ), 0,8-4,5 (M, 22, остальные протоны)

Компонент В, 42 мг,й 0,75 выделяют аналогичным путем.

ЯМР-спектрограмма:4coce 7,0-7,5 (М, 5, ароматический), 6,1, 6,3 (2D, 2 ароматический) 1,2 (D, 3, альфа-метид 3 = 7HZ), 0,8-4,5 (M, 22 остальные протоны).

dI-6а-бета,7,8,9,10,1Оа-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(1-меlS тил-4-феноксибутил)-6Н-дибензо(Ь,d)— пиран-9-бета-ол, т.пл. 144-146оС.

R 0,31 (силикагель, 9 ч. серного эфира: 1 ч. гексана).

Вычислено,Ъ: С 76,06; Н 8,35, 2Î С2ь Н |, Од

Найдено, Ъ : С 75,85; Н 8,22.

d1 — 6à-бета,7,8,9,1О,1Оа-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3†(1-метил-4-феноксибутил)-6Н-дибенд зо(b,d)пиран-9-альфа-ол (масло).

R 0,37 (силикагель, 9 ч. серного эфира: 1 ч гексана).

MS : (мол.ион) 410.

d1-6а-бета,7,8,9,1О,1Оа-альфа3()

-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3 — (1-метил-4-(4-пиридилg-бутил1 -6Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-бета-ол,,т.пл.

170-19ООС. . Ry 0,19 (силикагель, 9 ч.бензола. 1 ч метанола).

d1-6а-бета,7,10,10a-альфа-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(1-метил-2-(2-фенилзтокси)-этил) -6Н-дибензо(b,d)ïèðàí-9-(8Н)-он превращают в

d1-6а-бета-7,8,1О,9,10a-альфа-гекса4G гидро-1-окси-6,6-диметил-3- 1-метил-2-(?-Фенилэтокси)-этил) — 6Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-бета-ол (твердый продукт).

HK-спектрограмма (хлороформ):

ОН 3597 и 3333 см

Проводят конверсию dl-ба-бета,.

7„10,1 Оа-бета-тетрагидро-1-окси-6,6-.

-диметил-3-(1-метил-2-(2-фенилэтокси)- rûë J-6Н-дибензо(Ь,д)пиран-9(8Н)-она в dl-ба-бета,7,8,9,10,10a-бетагексагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(1-метил-2-(2-фенилзтокси)-этил)-6Н-дибензо(ь,d)пиран-9-бета-ол, т.пл.

90-1050C-.

ИК-спектрограмма (хлороформ): ОН

3534 и 3279 см" .

Пример, 2. dl — ба бета,7,8, 9,10,.10а-альфа-гексагидро-1-окси— 6, 6-gw ezzz-3- (2-гептилокси ) -6Н-дибензо (Ь, д ) пиран-9-бета-ол.

В раствор 0,60 г (1,66 ммоль),dl-6а.-бета,7,,10,10а-альфа-тетрагидро- -окси-6,6-диметил-3-(2-гептилокси)-6H-дибензо(Ь,д)пиран-9-(8Н)- она в

18 мл этанола, перемешиваемый при комнатной температуре в атмосфере

843748

ОН н,с

2-W

- (СН ) -С6Н

СН3

-СН(СН )-(СН,), -С Н,.

СН

СН азота, добавляют 275 мг натрийборгидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и выливают в смесь 35 мл льда, 35 мл 10%-ой соляной кислоты и 200 мл серного эфира.

Эфирный слой отделяют, а водный .слой экстрагируют дополнительными двумя порциями по 100 мл серного эфира.

Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают до получения маслоподобного продукта.

В результате кристаллизации из гексана получают 305 мг (выход 50,3%) продукта, т.пл. 102-104оС.

AMP-спектрограмма: d ™ . 7,9-6,7 (широкий синглет одного протона, гидроксильный) 6,1-5,8 (широкий синглет двух протонов, ароматический)

4,5-0,5 .(мультиплет 31 протона, остальные протоны).

ИК-спектрограмма (бромид калия):

ОН, 3390 см .

Вычислено,%: C 72,89, Н 9,45, С » О>

Найдено, Ъ : С 72,52, Н 9,18.

Подобным образом с использованием соответствующих тетрагидросоединений получают следующие продукты:

dE — 6à-бета,7,8,9,10,20а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3(1-метил-4-фенилбутокси)-6Н-дибенэо (Ь,д)пиран-9-бета-ол (аморфное твердое вещество).

ИК-спектрограмма (бромид калия):

ОН, 3390 см .

MS : {мол.ион) 410.

ЯМР-спектрограммад ™ .. 1,3 (P, 3 альфа-метил)1,0-4,5(M,24,остальные протоны) 5,8-6,0 (M,2,ароматический)

6,8-7,3 (M,5,àðîìàòè÷åñêèé).

41-6а-бета,7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3†(1-метил-3-фенилпропокси)-6Н-дибен-СН (СНз) - (СН ) -С6Н

СН (СНЗ ) «(СН )4 С М

-СН (СН ) -(СН ) -С6 Н

-СН(СНэ)-(СН ). -С Н " зо(Ь,д)пиран-9-бета-ол (твердое аморфное вещество).

MS : (мол.ион) 396.

d1"6à-бета,7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3-циклогексилокси-6Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-бета-ол, т.пл.214-216оС.

ИК-.спектрограмма (бромид калия):

ОН, 3365. см, 3125 см .

MS з (мол.ион) 346.

d l -ба-бета, 7, 8, 9, 10, 10а-альфа-гексагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-3-феноксипропил)-6Н-дибенэо(Ь,4)пиран-9-бета-ол, т.пл. 151152oC ° и 0,25 (силикагель, 9 ч. серно 15 го эфира: 1 ч. гексана).

MS : (мол.ион) 396.

Вычислено,Ъ: С 75,72; Н 8,14; .С06 НЬ 04

Найдено, В : С 75,79; Н 8,39.

Щ0 dl-ба бета,7,8,9,10,10а-альфа-гексагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(1-метил-3-феноксипропил(-6Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-альфа-ол (маслоподобный продукт).

Rg 0,35 (силикагель, 9 ч. серно-. го эфира: 1 ч. гексана).

MS : (мол.ион) 396.

Путем осуществления различных методик определяют анальгетическую активность (Е050, мкм/кг) нескольких соединений формулы (I.). Полученные данные, выраженные в величинах максимально возможной эффективности, представлены в таблице.

В таблице использованы следую щие сокращения: РВ0 — болевые кор-. чи, вызванные фенилбензохиноном,"

TF — вздрагивание хвоста; HP — горячая плита, RTC — сдавливание хвоста крысы, Гб — резкий прыжок (ска4Р чок); Tl — испытания с погружением хвоста.

М .Т М.T N.Т

5,0 10 10 М.Т М.Т N.Т

0,062 0,32 0,75 1,8 0,11 0,20

1,33 2,8 3,9 С3,2 0,42 3,5

0,94 1,6 5,6 N.Ò М.Т М.Т

843748

Продолжение таблицы

Ъ (3) (CHg )3

СН9 -О-СН(СН 3)-С Н„, СН, -О-С Н .

0,68 3,2 17,8 58

8 13

СН9 -С -Н„,, СН . -СН(СН )-СН(СН \-С Н

0,11,0

0,17

Морфин

Компонент A примера 1

Компонент В примера 1

Формула изобретения

1. Способ получения производных дибензо(Ь,И)пирана формулы 1

Н

2 где R

R u

2 где R атом водорода

R„ R .— имеют вышеуказанные

Ъ

50 значения подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида металла и выделяют целевой продукт.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве

55 комплексного соединения гидрида металла используют боргидрид натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Norman G.Gaylord. Reduction

$P with complex metal hydrides. N.-Y., 1956, р.1.

ВНИИПИ Заказ 5202/90

Тираж 443

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул.Проектная, 4

СН -0-CH(CH ) (CH2)Z -Cg H

СН -0-CH (CH Ç) (CH1)3 С Н5

СН СН(СН3) (СН )2 О С Н5

СН9 — СН2(,СНЗ) (,СН2)З-С гТ ф Ъ

0 атом водорода; атом водорода;

R>- агом водорода или метил; представляет собой алкилен, включающий от 2 до

7 атомов углерода

- (алк1 ), -0 (алк где каждый (алк 1 и (алк ) включает от 2 до 7 атомов углерода, при условии, что сумма атомов углерода в (алк ) + (алк ) не превышает 7, каждое иэ значений m и и целое число, равное нулю или единице;

- метил, фенил, пиридил, пиперидил или циклогек0,21 1,3 3,2 N.Т, N.Т. N,Т

0,11 0,33 0,76 1,9 0,44 0,40

0,39 1,2 10 М.Т. N Ò Н.Т

0,16 0,46 1,2 0,34 0,30 0,70

5,3 >10 >10 N.Т N.Т N.Т

0,10 0,35 1,1 0,44 0,11 0,38

0,8 3,8 4,7 2,9 N.Ò 4,0 (0,5ч) сил, при условии, что

W — метил, 2 представляет собой (алк )„,-0— (алк ) отличающийся тем, что соединение формулы ii