Способ получения 13,14-дегидро-11-дезоксипростагландинов
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
<»84577
К AATKHTÓ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 200476 (21) 2345333/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл. С07С 177
A6I К 3!
00// !
Гевударетванный квинтет
СССР (3!) (331Опубликовано 070781 Бтоллетень № 25 ав аелан нэобретеннй н атнритнй (53) УЙК547.39..07 (088. 8) Дата опубликования описания 090781
Иностранцы
Кармело Гандолфи, Ренато Пеллегата, Франко и Анджело Фумагалли (Италия) (72) Авторы изобретения
Фауетини
@-" " "озгьа
Ц П B(Tgg.
TEXHEsK;I,„. 11 430 ГИд
Иностранная фирма"Фармиталия Карло Зрба С.п.А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13, 14-ДЕГИДРО-!!вЂ
-ДЕЗОКСИПРОСТАГЛАНДИНОВ
I0 (нг) зСООН т 5 НИ бн
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе
13,14-дегидро-11-дезоксипростагландинов общей формулы
32
x,U" = СОПИМ, 5
"Е=С-,С-«С-К- Р
i" 3 L 3 4 R6 где R — водород; IS
С! — С!2-алкил или катион основания; один из R и R — водород, а другой — окси- или ацилоксигруппа или
R u R вместе образуют оксогруппу; один из КЪ и К4 — водород, а дру- 20 гой — оксигруппа;
R u R независимо друг от друга—
5 водород, фтор и С -С 1-алкил при условии, что когда один из них — Ст -С -алкил, другой — фтор или водород; гб
Š— группа -(СН ) -, где n — цел число от I до 6, или — (CQ )„,0" (С!( где и, и и независимо друг от друга — О, I, 2 и 3, Ф вЂ” метил, циклоалкил с 5.-7 атом ми углерода или незамещенный или за мещенный галогеном фенил и где цепи связанные с атомами углерода в 8и !2-положениях, имеют транс-конфиг рациюq которые обладают биологической акти костью и могут найти применение в м дицине.
Известен способ получения проста гландина К формулы
845774
-Q а-0 °
3 заключающийся в том, что бистетра— гидропираниловый эфир формулы подвергают гидролизу в водной уксусной кислоте 11.
Использование известной реакции позволяет получать новые простагландины.
Цель изобретения — разработка способа получения новых 13,14-дегидро— 11-дезоксипростагландинов формулы 1, которые бы обладали высокой биологической активностью.
Предлагается способ получения
13,14-дегидро-ll-дезоксипростагландинов формулы l, заключающийся в том, что соединение общей формулы
З2 ион:
65 ф C ==0- С-6- Е- Ф с г где R, R„, К, В, R, Е и Ф имеют вышеуказанные значения, один.из R и R — защитная для оксигруппы группа, такая, как тетрагидропиранильная или диоксанильная, а другой — водород, и где цепи, связанные с атомами углерода в 8- и 12— положениях, имеют транс-конфигурацию, подвергают деэтерификации в условиях мягкого кислотного гидролиза органи- . ческой кислотой в растворителе.
В качестве органической кислоты предпочтительно используют щавелевую ((ли лимонную кислоту, а в качестве
Растворителя — воду, ацетон, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или низший алифатический спирт.
Пример 1. В атмосфере азота суспензию 45 r NaH (807-ная дисперсия в минеральном масле) в 13 мл диметилсульфоксида (ДМСО) нагревают при
58-650С до тех пор, пока не выделится весь водород. После охлаждения до
4-8 С добавляют 3,3 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида и смесь перемешивают при 12 С до полного растворения до образования темнокрасного раствора карбаниона (С(,Нg) P-CH-(СН ) -СОО
К этой смеси приливают раствор
0,58 r 2-@-окси-5Р-(2 -бром-3S-окI си-4 R-метил-окси-1 -транс-1 -енил)—
-циклопентан-1 -этаналь-$-ëàêòîë-3— ( (! ((5 †(4 -метокси-4 -тетрагидропиранилового (ТГП) эфира) в 4 мл безводного
ДМСО и смесь перемешивают в течение
4 ч, затем добавляют 20 мл воды и экстрагируют 16 раз по 3 мл эфира до удаления образовавшегося трифенилфосфиноксида. Объединенные эфирные экстрак— ты повторно экстрагируют 4 раза по
3 мл 0,5 í. NaOH и отбрасывают. Объед.. ненные водные щелочные экстракты под15 кисляют, доводя значение рН до 4,2
2 н. серной кислотой, и экстрагируют смесью (1:1) эфирпентан. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции и высушивают суль20 фатом натрия, получая 0,64 г 15-(4 —
-метокси-4 -ТГП- простого эфира) 5с-Д;15S äèîêñè-16R-метилпрост-5-ен-13иновой кислоты, М 464, в/e N
4. Ф
И О = 446.
25 По аналогичному методу, исходя
I из 3 -ацеталевых простых эфиров (3 -диокс-простых эфиров, 3 -ТГП-простых эфиров, 3 †(4 -метокси-4" -ТГП простых эфиров)! и (3 -метокси-3 -ТГП
-30 простых эфиров)! следующих 2- &оксициклопентан — 1б-этаналь- -лактолей:
I (2 -бром-3 S-оксиокт-1 -транс-1 -енил);
I !
2 -бром-3 S — оксинон-1 -транс — l -енил);
2 -бром-3 S îêñè-4 S ìåòèëîêò-1
I
-3 S-окси-4 R-метил-5 -циклогексилпент-1 -транс †-енил; (2 -бром †S-оксиден-1 -транс-1 -енил); (2 -бром((! ! I
40 -3 S-окси-5 -оксаокт-1 -транс-1(—
t (-енил); (2 -бром-3 S-окси-5 -оксанон-l -транс-1 -енил); (2 — бром-3 S-окI I
I си-4 R-метил-5 -оксаокт-1 -транс-1— ! енил; (2 -бром-3 S-окси-4 S ìåòèë-! (I
45 -5 -оксанон-1 -транс-1 -енил); (2
-бром-3 S-окси-5 -циклопентилпент-1 †транс в -енил; (2-бром †S-окси-! /
-5 -циклопентилпент-1 -транс-1 -енил); ! ! ! (2 -бром-3 S-окси- (n-хлорфенилпент50,-1 -транс-1 -енил); (2 -бром-3 S-ок1си-5 -фенилпент-! -TDRHc 1(-енил); (2 -бром-3 S îêñè-4 -циклогексилбут 1 -транс †-енил); (2 -бромf ! -3 S-окси-4 -феноксибут-1 -транс55 -l -енил), получают как 3(- ДИОКС-, ( (!
3 -ТГП-, 3-(4 — метокси-4"-ТГП-простые эфиры) и 3-(3 -метокси-3-ТГПпростые эфиры), так и 15-ацеталь-эФита
5 8457 ры (ДИОКС вЂ” эФиры, ТГП-эфиры, 4 -мет1 окси-4 -ТГП-эфиры, 3 -метокси-3 —
-ТГП-эфиры )следующих простониновых кислот:
5с-90(, 15S-диоксипрост-5-ен-13— иновая кислота, 15-ТГП, М 420;
5с-9о(, 155-диокси-20-метилпрост-5 — ен-13-иновая кислота, )5-ТГП, М 434;
5с-9п, 15S-диокси-16S-метиллрост- 10
-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 436;
5с †(, 15S-диокси-l6R, 20-ди= метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 448; 15
5с-9Ж, 15S äèîêñè-l6R-метил-l8, 19,20-тринор-)7-циклогексилпрост-5- ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 476;
5с-9(((„ 15S-диокси-20-этиллрост- 20 — 8 — ен-!3-иновая кислота, 15-ТГП, M — Н О 430;
5c — 90(., 155 †диокси †17 †окса
-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 422;
5с-об, ISS-диокси-17-окса-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 436;
5с-9о(; 155-диокси-17-окса-16R-метилпрост †5 †е!3 — иновая кислота, 30
15 — ДИОКС, М" 436;
5с-9(6, ISS-диокси-18,!9,20-тринор-17-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-(3 -метокси-3, — ТГП эфир), (/
М 476, М+ -С11,! 444;
5с-9Ж, 15S-диокси-18, 19, 10 — тринор— — 17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15 — ДИОКС, М 462;
5с-9Ж, 15S — диокси-18,19,20-тринор— — 17-хлорфенилпрост-5-ен-13-иновая 40 кислота, 15-ТГП, M 490, 488 m/е;
5с-9a(, 15S-диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-îí-13-иновая кислота, 15-ТГП, М+ 454;
5с-9о(; 15S-диокси-17,18,19-тетра- 45 нор †-циклогексилокси-прост-5-ен-l3-иновая кислота, 15-ДИОКС, M 464;
5с-9О(, 155-диокси-!7,18,!9,20-тетранор-16-феноксилрост-5-ен-13-иновая кислота, 15 — ДИОКС, М 458.
Пример 2. Раствор илида, полученный по способу, описанному в примере 1, исходя из 0,612 г NaH (807-ная дисперсия в минеральном масле) и 5,32 r трифенил-(4-карбокси— бутил)-фосфонийбромида в 27 мл.ДМСО,,o6pa6aTbtBBNT раствором 1,52 г -лактон-5-0(-(2 -бром-3 -S-окси — 4 -R-ме-!
74 6 тилнон-11 -транс-1(-енил) -3 -ДИОКСпростого эфира 2 3оксициклопентилэтаналя в 6 мл безводного ДМСО. По ле выдержки в течение 10 ч при ком натной температуре смесь разбавляю
35 мл воды, подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфирпентан (1:I). Водную фазу отбрасыв и органические экстракты вторично экстрагируют трижды по 5 мл смесью бензол-эфир (70:30). Водные щелоч фазы подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфир:пентан (1:I). Эти органические экстракты объединяют, промывают до нейтральн реакции насыщенным раствором сульф аммония, высушивают и выпаривают д получения 1,48 г 15-ДИОКС-простого эфира 5с-9$, 15S-диокси-168, 20-ди метил-8,12-диизопрост-5ен-13-иново кислоты, М 450.
Используя этот же способ, но исходя из следующих ацеталевых эфиров в виде 3. -ТГП и 3 -ДИОКС-простых э ! l ров(1(-лактолов 2Р-оксициклопентил-I уксусной кислоты: 5at(2 -бром-3 R-o си-4R-метилнон-1 -транс-1 -енил; (5W (2(-бром-3 S-оксиокт-1 -транс-1( енил); 5ф-(2 -бром-3 S-окси-5-окса( нон — 1 †транс в -енил); 5ОГ-(2 -бром(-3 S-окси-4 S-метилокт-1 -транс-1 ( енил); 5(Ь- (2 — бром-3 S-окси-4 S — ме( тилнон-I(-транс †-енил), получают
15-ацеталевые эфиры (15-ТГП-, IS-ДИ
ОКС-эфиры) следующих кислот:
5с-9Р, 15R-диокси-16Р, 20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, !5 ТГП, М 448;
5с 9Р, 15S-диокси-8,12-днизопрос
-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, M+ 420;
5с-9!э, 15S-диокси-8,12-диизо-17-окси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 438;
5с — 9!о, 155=диокси-16S-метил-8,12
-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 436;
5с — 91;(, 155-диокси-16S-20-диметнл
-8-12-диизопрост-5-ен-13-иновая кис лота, 15-ТГП, M 448 °
Пример 3. Раствор 0,3 r
l5-ДИОКС-простого эфира 5-с, 94,15S диоксипрост-5-ен-13-иновой кислоты в 15 мл эфира обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана, смес оставляют при комнатной температуре на 1 ч и затем выпаривают в вакууме до получения (сложный метиловый эфи
7 8457
15-ДИОКС-простого эфира 5с-904,)55-диоксипрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 436.
Пример 4. 0,42 r.(í-гептило)вый сложный эфир)-15- (ТГП-простого s эфира) 5с-9$,15S-диокси-17-оксо-20-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты получают при взаимодействии 0,4 r соответствующей кислоты в 28 мл СН CR и 0,8 мл пиридина с 10
0,85 мл н-гептанола и 0,5 г дициклогексилкарбодиимида. Через 3 ч смесь хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-эфир (70:30)
+ до получения сложного эфира, М 532, M И О 514.
Пример 5. Используя один из способов, описанных в примерах 3 или 4, и подвергая взаимодействию одну из прост-5-ен-13-иновых кислот, 0 полученных, как описано в примерах 1 и 2, с диазоалканом (пример 3) или. со спиртом в присутствии циклогексилкарбодиимида (пример 4), получают соответствующие сложные С -С -алкиловые 2
19. эфиры.
Пример 6. В растворе 450 мг (этиловый сложный эфир) — 15-(ТГП простого эфира) 5с-9+,15S-диокси-16R †метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты и
530 мг трифенилфосфина в 25 мл бензола суспендируют 400 мг п-фенилбензойной кислоты. При перемешивании прикапывают в течение 15 мин раствор
348 r этилазобискарбоксилата в 10 мл 35 бейзола при 10 С. Когда кислота полностью растворится, смесь промывают.
0,l н. серной кислотой, водой, 5 — ным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем выпаривают досуха. Оста- 4О ток хроматографируют с помощью тонкослойной хроматографии и элюируют сме— сью метиленхлорид-эфир (90:10) до по— лучения 0,59 г (сложный этиловый эфир) — 15-(ТГП-простой эфир)-91о-фенилбензо- 4 ата 5с-+,15S-диокси-16R-прост-5-ен— 13-иновой кислоты, M 642, М п †феФ нилбензойная кислота 444.
Пример 7. 148 мг пропионовой кислоты добавляют к раствору 430 мг
15-(ТГП-простой эфир)-сложного метилового эфира 5с-9$,)5S-диокси-)65,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты и 530 мг трифенилфосфина в безводном тетрагидрофуране. Смесь ох- лаждают до О С и к ней приливают тетрагидрофурановый раствор, содержащий
348 мг этилазобискарбоксилата, затем
74 8 перемешивают в течение 15 мин и выпаривают досуха. Остаток распределяют между смесью эфир-пентан (1:1) и водой и органическую фазу промывают разбавленной кислотой, водой, бикарбонатом натрия и снова водой. Остаток вы-. сушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируют смесью циклогексан-эфир .(75:25) до получения 452 мг 15-(ТГП простой эфир-9-пропионат)- сложного метилового эфира 5c — 9g„ 155-диокси-16S,20-диметил-8,)2-диизопрост-5-ен-!3-иновой кислоты, М 518.
Пример 8. Используя способ, описанный в примерах 6 и 7, взаимодействием одного из сложных эфиров карбоновых кислот, полученных, как описано в примерах 3-5, с трифенилфосфином в бензоле и/или тетрагидрофуране и с одной из следующих карбоновых кислот. муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, бензойная, фенилуксусная, п-фенилбензойная, и с этилазобискарбоксилатом, получают инвертированные 9-сложные эфиры (9-формиат, 9-ацетат, 9-пропионат, 9-бензоат, 9-фенилацетат, 9 — и-фенилбензоат) соответствующих кислот в виде их 15-бисацетальных эфиров. Все эти соединения представляют собой масла. В ИК-спектрах их отсутствуют полосы, относящиеся к свободному гидроксилу.
П р и.м е р 9. К раствору 0,4 r
15-ацетилового эфира или других, перечисленных в примере 8, например (сложный метиловый эфир) — 15- (тетрагидрофураниловый (ТГП) простой эфир) — 9-п-фенилбензоата 5с 9)5,15S-диокси-16R-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, в 20 мл ацетона добавляют 15 мл
0,15 н. щавелевой кислоты и смесь кипятят в течение 45 мин. Растворитель выпаривают в вакууме и водный раствор экстрагируют эфиром, который промывают насыщенным раствором сульфата аммония, высушивают и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью циклогексан-эфир) до получения 0,32 r (сложный эфир)-9-и-фенилбензоата 15с-9)Ъ,)55-диокси-)6) -метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты,M 544, M -H О 526, М -)- Π— фенилбензойная кислота 328. Этим способом можно получить 9-инвертированные сложные эфиры со свободными спиртовыми груп-9 8457 нами в положении 15 прост-5-ен-13-иновых кислот, описанных в примере 8.
Пример !О. Раствор 0,32 г (сложный метиловый эфир)-9 — и-фенил— бензоата 5ñ-9ф,15S-диокси-16Р-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в без-! водном метаноле обрабатывают при комнатной температуре 1,2 эквивалентами безводного карбоната калия (98 мг).
Через 2 ч реакция завершается, смесь >0 нейтрализуют 15Х-ной уксусной кислотой в метаноле и выпаривают досуха.
Остаток растирают в эфире, который затем промывают до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха. Оста- !5 ток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью хлористый метилен-эфир до получения 0,195 г сложного метилового эфира 5с-9!а, 155-диокси— 16 ;метилпрост-5-ен-13-иновой кисло- рц ты, M 364, М -Н О 346,. M -2Н О 328.
Раствор 0,1 r этого соединения в
3 мл метанола добавляют к 0,5 мл
I0X-ного водного раствора К СО и кипятят в течение 30 мин. 25
Растворитель выпаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, затем экс— трагируют эфиром и эфирные экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8, экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха до получения
0,09 r 5с-9!э,15S-диокси-láR-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 350, 35
M — 2Н О 314.
Q .Пример 11. 15 0,15 н. щавелевой кислоты добавляют к раствору
0,45 г 15-(ТГП-простой эфир)-9-пропионата 5с-96, 15S-диокси-16S,20-ди- 4О метил-8-12-диизопрост — 5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона, нагревают
5 ч при 40ОС, ацетон выпаривают и остаток экстрагируют эфиром до получения 0,36 г (сложный метиловый эфир) — 4>
9-пропионата 5с-9р,l5S-диокси-)бй, 20-диметил-8,l2-диизопрост-5-ен-13иновой кислоты, M 434.
Раствор этого соединения в 20 мл метанола кипятят в течение 1 ч с 5 мл о
107 †но водного раствора К2СО . Метанол выпаривают, остаток экстрагируют эфиром и эти экстракты отбрасывают.
Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8 и насыщают сульфатом аммония, затем экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают и выпаривают досуха до получения 0,27 г
74 10 чистой 5с-9а, Г55-диокси-l 6S, 20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иково кислоты, M 364, M 2H!)0 328.
Пример 12. Используя спосо описанный в примере 11, и исходя из
15-ацеталь-9-сложных эфиров прост-5
-ен-13-иновых кислот, получают след ющие сложные эфиры 15-окси-9,15-диоксикарбоновых кислот и соответству щие им свободные кислоты (эфиры пр почтительно метиловые или этиловые)
5с-9,153-диокси-)бй-метилпрост-5 — ен-13 — иновая кислота, М 364;
5с-9fh,15-диоксипрост-5-ен-13-ино вая кислота, Е. 350;
5с-9,15S-диокси-20-метилпрост-5
-ен-13-иновая кислота, М 364;
5с-9$,15,S-диокси-20-этилпрост-5
-ен-13-иновая кислота, М 378;
5с-9,)5S-диокси-)65-метилпрост— 5 — ен-13 — иновая кислота, М 364;
5с-9!э-15S-диокси-)6R-20-диметил,прост-5-ен-13 — иновая кислота, M 37
5с-9)э,15S-диокси-l7-циклогексил-)бй-метил-!8,19,20-тринорпрост-5-е
-13-иновая кислота, М -Н))0 386.
5с-9)Ъ,)5S-диокси-!7-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352;
5с-9)э,!55-диокси-17-окса-20-ме прост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 36
5с-9)э,)5S-диокси-17-окса †1-метилпрост-5-ен — 13-иновая кислота, М+ 366;
5с-9,15S-диокси-17-окса-)65-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота,, этиловый эфир, М+ 380;
5с-9 э,)5S-диокси-l?-циклопентилl9,20-тринорпрост-5-ен-)3-иновая ки лота, М+ 376;
5с-9!э,15S äèîêñè-!7-циклогексил-18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-инова кислота, М+ 390;
5с-9,15S-диокси-)7 — п-хлорфенил— 18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-инов кислота, М+ 420, M 418;
5с-9ф,15S-диокси-17-фенил-18,19,2
-тринорпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 384;
5с-9,15S-диокси-lб-циклогексилок си-17,18,19-тетранорпрост-5-ен-)3иновая кислота, М ) 392;
5с-9,15S-диокси-lá-фенокси-l7,18
19,20-прост-5-ен-13-иновая кислота, Мт 386;
5с-9й )55-диокси-)6Р,20-диметил-8
12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислога, M+ 378;
0ll 8457
5с-9ф,15S-диокси-16R,20-диметил-8, l2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, этиловый эфир, И+ 392;
5с-9+„15S-диокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350;
5с-95,15S-диокси-17-окса-20-метил-8,12-прост-5-ен-13-иновая кислота, M 366;
5с-95,15S-диокси-165,20-диметил-8, l2-диизопрост-5-ен-13-иновая кисло- !0 та, М" 378;
5с-9 !,15S-диокси-l6S-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, И+ 364;
5с-9Ф,155-диокси-. 17-циклогексил- !5
-18,19,20-тринор-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 390.
Hp и м е р 13. Ацеталевый эфир, как в примере 8, например (сложный метиловый эфир)-15-(ТГП-простой эфир) 2о
8-бензоата 5с-9ф,15S-диокси-l7-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты (0,45 г), кипятят в течение 2 ч в 25 мл 57.-ного раствора К СО в смеси МеОН:Н О (80:
:20). Ацеталевый эфир выпаривают 25 в вакууме, остаток растирают в воде, а затем экстрагируют эфиром и органическую фазу удаляют. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют трижды по 10 мл эфира. Орга- 30 нические фазы объединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, высушиваю!г и выпаривают досуха до получения
0,32 г 15-(ТГП-простого эфира!, 35
5с-9, 156-диок си-17-окс апрост-5-ен-13-иновой кислоты, M 422.
Пример 14. В результате обработки 0,32 r 15-(ТГП-простой эфир)—
9-пропионат-(сложного метилового
40 эфира) 5с-99,15S-диокси-165-20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты 1,2 эквивалента безводного
К СО в безводном метаноле в течение . 2 ч при комнатной температуре, нейтра- 5 лизации насыщенным раствором NaH POI,, выпаривания растворителя и экстрагирования эфиром получают 0,29 r 15-(ТГПпростой эфир) — (сложного метилового эфира) 5с-9б; 15S-диокси-16S,20 †диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М+ 462.
Пример 15. Используя способ, описанный в примерах 13 и 14, и исходя из 15-ацеталь-8-сложных эфиров, которые описаны в примере 8, получают соответствующие 9-оксипроизводные
l5 àöåòàëüïðîñò-5-ен-13-иновых кислот
74 l2 в виде свободных карбоновых кислот и или в виде сложных эфиров.
Пример 16. 0,9 г (сложный метиловый эфир) -15- (ТГП-простого эфира) 5с-9а,15S-диокси-16S,20-диметилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в
10 мл смеси бензол:ДМСО (75:25) обрабатывают 1,25 г дициклогексилкарбодиимида и 1,95 мл раствора пиридинтрифторацетата (получен при разбавле— нии 1 мл трифторуксусной кислоты 2 мл пиридина в 25 мл смеси бензол:ДИСО
75:25), перемешивают в.течение 3 ч, затем приливают раствор 0,55 r дигидрата щавелевой кислоты в ИеОН и реакционную смесь разбавляют 10 мл воды. Осадок отфильтровывают и органическую фазу отделяют, выпаривают досуха, обрабатывают 15 мл ацетона и 10 мл 0,15 н. щавелевой кислоты в течение 6 ч при 30 С. Ацетон отгоняют о в вакууме и остаток экстрагируют эфиром. Эфир выпаривают досуха и остаток хроматorðàôèðóþò на силикагеле, элюируют смесью СН СК вЂ” эфир, получая
0,71 г метилового эфира 5с-9-оксо†1-окси-165,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, И 376, M -Н О 358.
Пример 17. 0 25 r 15-(ТГПпростого эфира) 5с 9,15 -диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты и 10 мл ацетона охлаждают до -1 5ОС и затем добавляют 0,5 мл реагента.
Джонса. Реакционную смесь оставляют при (— 10 j-(-12)ОС на 3 мин, после че — го разбавляют 40 мл бензола, промывают повторно насыщенным раствором сульфата .аммония до нейтральной реак ции и выпаривают досуха. Неочищенный реакционный продукт растворяют в
20 мл ацетона, к раствору добавляют.
20 мл 0,2 н. щавелевой кислоты и смесь оставляют при 40 С на 6 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции и затем выпаривают.
Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью хлористый метилен эфир, получая 0,12 r 5c-9-оксо-15S-окси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты, M+ 336.
Пример 18. Используя способы, описанные в примерах 16 и !7, и исходя из 15-ацеталей 9Ф,15S; 9!о,l5S;
9g,15R или 9!э,l5R-прост-5-ен-13-иновых кислот, перечисленных в приме13 8457 рах 1-15, которые могут быть также в свободной кислотной форме или в виде сложных эфиров, путем окисления реагентом Джонса в ацетоне или дициклогексилкарбодиимидом в смеси бензол-ДМСО и последующего деацетилирования получают свободные кислоты или сложные эфиры следующих 9-оксопроизводных:
5с-9-оксо-15S-окси-)6R-метилпрост- )О
-5-ен-13-иновая кислота, M+ 448;
5с 9-оксо-)5S оКсН-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 348.
5с-9-оксо-)5S-окси-l6S,20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М) 362;
5с-9-оксо-l5S-окси-)6R-метил-)8, 19,20-тринор-!7-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 388;
5с-9-оксо-15S-окси-20-этилпрост-5-ен-13-иновая кислота, M 362;.
5с-9-оксо-155-окси-17-оксапрост-5-ен — 13-иновая кислота, M 366;
5с-9-оксо-155-окси-17-окса-20-ме тилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М1 350; 25
5с-9-оксо-)5S îêñè-17-окса-!65-метилпрост — 5-ен-13-иновая кислота, М+ 350;
5с-9-оксо-15S-окси-17-окса-16S-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 30
Mt 350;
5с-9-оксо-l5S-окси-l8,19,20-тринор-)7-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 360Ä
5с-9-оксо-15S-окси-)8,19-20-три- ss нор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 374;
5с-9-оксо-)5S-окси-18,19,20-тринор-17-п-хлорфенилпрост-5-ен-!3-иновая кислота, М 404; 40
5с-9-оксо-)5S-окси-l8,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М4368;
5с-9-оксо-!5$-окси-17,18,19,20-тет-! ранор-16-циклогексилоксипрост-15-ен- t
-13-иновая кислота, Mf 376;
5с-9-оксо-)5S-окси-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота, М 370.
Пример 19. 0,25 г 15-(ТГП- S0 простой эфир)-(сложного метилового эфира) 5с-9о,!5S-диокси-16S,20-диметил-8,12 — дииэопрост — 5-ен-13-иновой кислоты растворяют в 2,5 мл смеси бензол : ДМСО (75:25) и перемешивают при 55 комнатной температуре, добавляя
0,32 r дициклогексилкарбодиимида и затем 0,48 r раствора пиридинтрифтор:25). е мг
5 кп е opP8Jlh уха. го рор ра ди,20до
2)ата ают сттаоло8.
Пример 21. Используя спос описанный в примерах,19 и 20, для окисления )5-ацеталь-9,15-диол-8,)
)-диизопрост-5-ен-13-иновых кислот, полученных в примерах 2, 4, 8 и )5 и затем подвергнутых деацетилиронию, синтезируют следующие 9-оксо-8,12-диизопрост-5-ен-l3-иновые ки
74 )4 ацетата в смеси бензол : ДМСО (7
Перемешивание продолжают в тече
3 ч и далее приливают раствор !3 дигидрата щавелевой кислоты в О, метанола затем 3 мл воды и lO бенэола. Фильтруют, отделяют орг ческий слой и вторично экстрагир водную фазу бензолом. Объединен ганические фазы промывают до ней ной реакции и затем выпаривают д с
Выход 15-(ТГП-простой эфир)-слож о метилового эфира 5с-9-оксо-15S-окс
-l6S,20-диметил-8,12-диизопрост— 13-иновой кислоты 0,22 г.
Это соединение растворяют в )О ацетона и раствор добавляют к 8
0,25 н. лимонной кислоты, оставля на 6 ч при 40 С, концентрируют в кууме и экстрагируют эфиром. Орга и ческую фазу выпаривают и остаток матографируют на 1,2 r силикагеля элюируют смесью метиленхлорид — э до получения 0,14 r метилового эф
5с-9-оксо-)5S-окси-l6S,20-димет)
-8,12-диизонрост-5-ен-)3-иновой к с лоты, М+ 376.
Пример 20. 0,45 r раство а
15- (ТГП-простого эфира) 5с-9,15S окси-l6R-этил-17-циклогексил-18,)
-тринор-8,12-диизопрост-5-ениново кислоты в 20 мл ацетона охлаждают
-20 С, после чего добавляют 0,82 реагента Джонса. Через l ч при ((-10) С эту смесь разбавляют 80
О бензола и промывают до нейтрально реакции насыщенным раствором суль аммония. Органическую фазу высуши и выпаривают досуха, остаток раст о ряют в 20 мл ацетона и добавляют
15 мл 0,09 н. щавелевой кислоты, с тавляют на ночь при 40ОС, затем р воритель выпаривают в вакууме и о ток экстрагируют эфиром. Объедине ны органические экстракты выпаривают суха и остаток очищают хроматогра ей на силикагеле, получая 0,3) г
5с-9-оксо-15S-окси-16R-метил-17-ци гексил-18,19,20-тринор-8,!2-диизо.— прост-5-ен-13-иновой .кислоты, M 3
15 845774 лоты в виде свободных кислот или их сложных эфиров:
5с-9-оксо-)5R-окси-)6R,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 362;
5
5с-9-оксо-)5R-окси — 8, 1 2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 334;
5с-9-оксо-155-окси-1 7-окса-20-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, И+ 350;
1О
5с-9-оксо-)5S-окси-)6S-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 348;
5с-9-оксо-15S-окси-16S-20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая )5 кислота, М4 362..
Пример 22. 0,31 г раствора
15-(4 -метокси-4 -ТГП-простого эфира)
5с-9Ф,)5S-диокси-16R-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона го обрабатывают при 38 С в течение 4,5 ч
15 мл 0,)5 н. щавелевой кислоты. Растворитель отгоняют в вакууме, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и органические фазы объединяют, промы-25 вают до нейтральной реакции и затем концентрируют до небольшого объема, хроматографируют на 1,8 г силикагеля, элюируют смесью метиленхлорид-этилацетат до получения 0,22 r 5с-9ц)„)5S- 30
-диокси-16%-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, М+ 350.
5с-9ф,)55-диокси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350;
5с-9Ф,)55-диокси-16 -метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, M" 350;
Пример 23. 0,22 r )5-(ДИОКСпростой эфир) "(н-пентилового сложного ц эфира) 5с-9, 155-диокси-8, 12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты в 10 мл ацетона обрабатывают при 40 С 6 мл
0,1 н..щавелевой кислоты. Растворитель выпаривают и водную фазу экстраги О руют эфиром. Эфирные экстракты выпаривают досуха и очищают хроматографией на 1,2 г силикагеля, элюируя смесью СН СК вЂ” эфир до получения
0,l4 г и-пентилового эфира 5с-9,15 — 45
-диокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М+ 406.
Пример 24. Используя способы, описанные в примерах 22 и 23, для деацетилирования ацеталь-9,15-ди- 50 оксипрост-5-ен-13-иновых кислот, перечисленных в примерах )-5, в виде свободных кислот или их сложных.эфиров карбоновой кислоты получают следующие прост-13-иновые кислоты, сво- 55 бодные или этерифицированные:
5с-9d,)55-диокси-)6k-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, M 350„
) 5с-9о),15S-диокси-)6R,20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М+ 364;
5с-9о,15S -диокси-!6К вЂ метил †)8,19,, 20-тринор-)7-циклогексилпрост-5-ен †13иновая кислота, И 390;
5с-9,)5S-диокси-18,19,20-тринор— 17-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, И) 362;
5с-9Й; 15S-диокси-18,19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-!3-иновая кислота, И+ 376;
5с-М,)5S-диокси-18,)9,20-тринор-17-п-хлорфенилпрост-5-.ен-13-иновая кислота, М" 406, 404 в/е;
5с-9с6,155-диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 370;
5с-9Ж,)5S-диокси-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексилоксипрост-5-ен-!3-иновая кислота, М1 378;
5с-9Ф,)5S-диокси-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота, M 372;
5с-%6,15S — диокси-20-этилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364;
Sc-9о); 15S-диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 338;
5с-9,)5S-диокси-)7-окса-20-метилпрост-5-ен-13 — иновая кислота, М ) 352;
5с-9+ ) 5Q-диокси-17-окса-16R-метилпрост-5-ен-)3-иновая кислота, И+ 352, 5с-9с6,)5$-диокси-l7-окса-)6S-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352;
5с-9)Ъ,)55-диокси-)6R;20-диметил-8, 12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364;
5с-9)э,15R-диокси-16Р,20-диметил-8,12-диизопрост-5 — ен-13-иновая кислота, М+ 364;
5с-9,)5S-днокси-8,)2-диизопрост"
-5-ен-13-иновая кислота, И 336;
5с-9$,)5S-диокси-)7-окса-20-ме" тил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, И 352;
5с-9,155-диокси-)6S-метил-8,12-ди- . изопрост-5-ен-13"ивовая кислота, M 350;
5с-9,15S-диокси-)65,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-)З-иновая кислота, И+ 364.
4 18 раствором тартрата натрия и калия, органическую фазу выпаривают досуха и остаток неочищенного 5ф-оксиметил-(3 -метокси-3 -ТГП-простой эфир)-2)
-оксициклопентил-1 -(уксусная кислота)-11-лактона растворяют в 50 ил аце тона и обрабатывают в течение ночи при комнатной температуре 15 ил 1 н.
Н0504. Ацетон выпаривают в вакууме, водную фазу насйщают сульфатом аммония и экстрагируют эфиром. Органичес кие фазы промывают до нейтральной ре" акции, выпаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле с хлористым иетиленои в качестве элюента,,получая 1,93 г 516-оксииетилцикло1пентен-2-ф-окси-1 -(уксусная кислот )
" -лактона, т.пл. 50-52 С.
Пример 26. 7 95 г раствора
5 метоксиметил-2 -оксициклопент-3(4)-ен-ф-(уксусная кислота) †(f-лак тона) в 290 ил метанола кипятят с раствором 26,25 r карбоната калия в 33 мл воды, пока не закончится о ление $-лактоновой группы. После ох лаждения добавляют l г Рй0ци гидрируют при нормальном давлении до поглощения 1 молярного эквивалента во дорода. Катализатор отфильтровывают реакционную смесь подкисляют до зна чения рИ 3 и оставляют в течение 3 при комнатной температуре. Раствори тель выпаривают, остаток экстрагир т эфирои, который затем прожвают до нейтральной реакции и выпаривают до суха с получением 7,5 г 5О -метоксиметил-2 Ъ-оксициклопент-1 -(уксусная кислота) (g-лактона), P0Q> +14,81, 5ь) у +66,4 (CeCQ) .
В аналогичных условиях, исходя из 5Ф-бензолоксиметил-9 г-оксициклопент-3-(4)-ен-ф-(уксусиая кислота)
-(-лактона), 510-метоксиметил- и
5$-бензилоксииетил-2Ф-оксициклопент
-3(4)-ен-Ы-(уксусная кислота)-($-л ктона), получают 5 -бензилоксиметил-—
- -оксициклопент-11.-(уксусная кисло та)-($-лактон), И 246; 51э-бензилок и метил-2 -,îêñèöèêëîïåíò-Ю -(уксусная кислота)-(4-лактон), М " 246, 5Ф-иет оксиметил-2Ф-оксициклопентан-1Ф-(ук сусная кислота)-(g-лактон), М 246.
П р и и е р 27. 7,5 r 5шиетокс— метил-2 3-оксициклопентан-lpga уксусная кислота) -Я-лактона) растворяют в 300 ил хлористого метилена и в ат мосфере азота при 70 С в течение
lO мин добавляют 10,4 мл раствора
l7 84577
Пример 25. Перемешиваемый раствор 5 г лактона 55-оксиметил-(3—
-метокси — 3 -ТГП-простой эфир) -циклопентан-2,406-диоксн-!ф-уксусной кислоты в 15 мл пиридина обрабатывают
4,2 r и-толуолсульфохларида. Всю смесь поддерживают в течение 12 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром.
ОрганичесКие экстракты промывают 30%ф 10 ным водным раствором лимонной кислоты, lOX-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха
1 до получения 6,9 г 5d-оксиметил-(3 — д
-метокси -3 -ТГП-простой эфир)-циклопентан-2Р,4) †äèîê-1 -(уксусная кислота) †($-лактон)-4-и-толуолсульфоната. Раствор этого соединения в безводном эфире объединяют с раствором щ
NgJ в безводном эфире, который получают постепенным добавлением к суспензии 2,46 г магния в 200 мл безводного эфира 25,4 г йода до тех пор, пока он весь не растворится.. Затем 25 этот раствор приливают к тознлату, смесь перемешивают в течение 1,5 ч и разлагают при осторожном добавлении воды и льда. Органическую фазу отделяют и водную фазу вторично экстраги- 30 руют. ОбЪединенные органические экстракты выпаривают досуха до получения окиси 5Ж-оксиметил-(3 -метокси-3—
-TJ H-простой эфир)-циклопентан-2ф-окси-leap-(уксусная кислота)- |II-лактон)-4 3
-4ф-йодида и свободного Ж-оксиметилового спирта. Оба соединения могут быть разделены хроматографией на силикагеле путем элюирования смесью циклогексанхлористый,метилен (20:80). 40
Смесь растворяют в бензоле и к раствору добавляют 0,8 молярных эквивалента З-метокси-2,3-дигидро-4Н"пирана и 0,08 молярного эквивалента п-толуолсульфокислоты, оставляют на 3 ч 45 при комнатной температуре, затем промывают lOX-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции и далее выпаривают досуха до получения 5,3 г М-оксиметил-(3 -иетокси- 50
-3 -ТГП-простой эфир)-<6-йод-2 -оксициклопентан-1 †(уксусная кислота)-Щлактона.
Этот продукт растворяют в бензоле и обрабатывают прн 50 С 1,6 молярного 55 эквивалента гидрида трибутилолова в атмосфере азота. Через 12 ч бензольную фазу повторно промывают 10%-ным
19
8457 трехбромистого бора в хлористом метилене.
Через 20 мин при -70 C reMnepaTyру повышают до 0 С и поддерживают ее такой в течение I.÷, после чего повышают до комнатной температуры и выдерживают 3 ч, затем разлагают смесь водой со льдом, органическую фазу отделяют и водную фазу вторично экетрагируют хлороформом. Объединен- ip ные органические фазы повторно промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают Na 5-С6-оксиметил-2-ф-оксициклопентан- Is †(уксусная кислота) †(g-лактона/, т.пл. 52 53оС,Ыр +27 ЗоЯ ) " +110 (СНС 3 ). Используя этот же способ и исходя из соединения, описанного в примере 26, получают 5)5-оксиметил- г// -2p/-оксициклопентан-1 -(уксусная кислота) -Щ -лактон, т.пл. 50 — 51/7С, с )р = -26; (OQ — 110//(CHCEg) . Пример 23. 13,2 r (— л ктоиа 25„4с{диокси-5ф-оксиметил-{ДИОКСпростой эфир) -циклопентан-1<6-уксусной кислоты в 26.мл пиридина обрабатывают 1,15 молярного эквивалента п-толу олсульфохлорида до получения 2d.,4с -диокси-5(-(оксиметил-ДИОКС-простой эфи 3// циклопентан-lg /,уксусная кислота)— Я -лактон) -4-п-толуолсульфоната. Раствор этого продукта в безводном эфире охлаждают до 0-2 С и добавляют к нему 10 молярных эквивалентов Mglp в безводном эфире. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гидролизуют водой и льдом до получения смеси 5-оксиметилового спирта и простого оксанилового эфира, которую далее растворяют 40 в 30 мл ацетона. После этого добавляют 8 мл 1 í. Hg SO4. Растворитель выпаривают и водный слой экстрагируют этилацетатом до получения 12,8 r рокси-5/э- оксиметил-4 Ь-йодциклопен- 45 тан-1Ф-(уксусная кислота) †($-лактона). Это соединение растворяют в безводном бензоле и к раствору добавляют 1,6 моль трибутилоловогидрида и 0,2 r азобисизобутиронитрила, после чего 50 реакцию проводят при 55 С в течение О 18 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и хроматографируют на силикагеле с получением 6,8 r 2Ы-окси-5Р-ок/ симетилциклопентан-C-1уксусная кис- 55 лота) †(/(-лактона), Pdjp = -24 {CHCg ). Пример 29. 1,7 г 5/э-оксиметил-2/Х-оксициклопентан-10/-{уксусная 74 20 кислота) — {11-лактона) в 12 мл бензола и 37 мл безводного ДМСО смешивают с 18,75 г дициклогексилкарбодиимида и 28,9 мл трифторацетата пиридина и в ДМСО. После перемешивания в течение 3 ч прикапывают 8,2 r дигидрата щаве-. левой кислоты в 45 мл метанола, затем разбавляют 100 мл воды и 200 мл бензола. Осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, органическую фазу отделяют и водную фазу повторно промывают бензолом. Объединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции и выпаривают досуха, получая 4,62 г 5/;"-формил — 2d. †îêñèöèêëîïåíòàí†1с †(уксусная кислота) †($-лактона), (О/ ) = -43 (СНСВ . Аналогично, исходя из 5 6-оксиметил-21,"/-оксициклопентан-1 э-{уксусная кислота) †{11 †лак), получают 5-а -формил-21,"/-оксициклопентан-1ф-(уксусная кислота) †($ — лактон),fp/3g = +43 (CHC 8>). Оба соединения используют без дальнейшей очистки. Пример 30. При перемешивании в инертной атмосфере к суспензии 0,96 r 80K-ной дисперсии NaH в минеральном масле в 120 мл безводного диметоксиэтана добавляют по каплям раствор 7,76 r (2-оксо-Я-метилгептил) -диметоксифосфоната в 120 мл диметоксиэтана. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода. Через ч добавляют 5,91 г й-бромсукцинимида и перемешивание продолжают в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 3,12 г 5 -формил-2Ф-оксициклопентан-10/-(уксусная кислота)-($ -лактона) и перемешивание продолжают ) ч. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором //аН РО//, разбавляют бензолом, отделяют водную фазу и вторично экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью циклогексанхлористый метилен (30:20) до получения 6,76 г 2Ô-оксициклопентен-!-б/(уксусная кислота) — ф-лактон)-5 -(2 -бром-3 -оксо-4 R ìåòèëîêò-1 -трансl I -1 -енила),) /1 у 252 ммк (F 7,800) . Пример 31. В условиях примера 30 при использовании N-бромацетамида и (2-оксо-3-(S,R)-метил-4-оксаоктил)-диметоксифосфоната получают карбанион (/-бром-2-оксо-3(S,R)- метил-4-оксаоктил) -диметоксифосфонат, а затем в результате взаимодействия 845774 он" t S0); 40$, цик3 последнего с 5!5-формилпроизводным получают 2at;oêñèöèêëîïåíòàí-1(У(уксусная кислота)-(5, — лактон)-5Р-(2 -бром-3 -оксо †(5,R) †мет-S(-оксанон-1 ( (-транс-1 -енил). Выход 65Х,() 251 ммк (6900). Пример 32. В условиях примера 30 из N-бромкапролактама и (2-оксооктил)-диметоксифосфоната получают карбокси †(1-бром-2-оксооктил) 10 диметоксифосфонат, который при взаимодействии с(1(-лактоном 2 -окси-5Д -формилциклопентан-1 (-уксусной кислоты дает 2(0-оксициклопентан=1 -(уксусная кислота) †($-лактон) — Й-(2 -бром-3 -ок- (s .т танон-! -транс-1 -енил). Выход 72Х, I 252 ммк (E 7150) . Пример 33. Используя способы, описанные в примерах 30 н 32, 14 -бром- 20 сукцинимид, М -бромацетамнд или Й -бромкапролактам вводят во взаимодействие с карбанионом соответствующих галоидзамещенных фосфонатов, получают in situ карбанионы следующих галоидсо- 25 держащих фосфонатов: {1 †бр-2-оксо-ÇR)-метилгептнлдиметилфосфонат; (!-бром-2-оксогептил)-диметилфос-. фонат; 30 (1-бром-2-оксроктил)-диметоксифосфонат„ (1-бром-2-оксо-3S ìåòèëãåïòèë)-ди- метоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-ÇR-метнлоктил)-ди- 35 метоксифосфонат; 1-бром-2-оксо-ЗЯ-метил-4-циклогекснлбутил)-диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксононил)-диметоксифосфонат; 40 (1-бром-2-оксо-4-оксогептил)-диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-оксооктил)-диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-ÇR-метил-4-оксагеп- 4S тил)-диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-ÇS-метил-4-оксагептил)-диметокснфосфонат; (1-бром-2-оксо-циклопентилбутил)— диметокснфосфонат; (1-бром-2-оксо-4-циклогексилбутил)диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-(и-хлорфенилбутил)-диметоксифосфонат; (I áðîì"2-оксо-4-фенилбутил)-димет-55 оксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-циклогексилоксибутил)-диметокснфосфонат; 22 (1-бром-2-оксо-4-феноксибутип метоксифосфонат, которые при взаимодействии с 20| циклопентнл-И вЂ (уксусная кислот -лактон)-5-формалем или 2+оксиц пентан-1-Р -(уксусная кислота)тон)-5ф-формилом, полученными, описано в примере 29, дают след 4 — галоген-(!(„10(-трансеноны: 33(-оксициклопентан-ИФ-.(уксус кислота) †($-лактон)-5 -(2! -бром соокт-1 -транс-1 -енил),%140!1!с 25 ( (Е 8100) 5Р (2 -бром-3 -оксонон-I -тр -1(-енил)%М0(1!о„-251 ммк (Е 7250) 5р- (2 -бром-3 -оксодец-1(-тр еннл) P tuÄ 251 ммк, (Е 7100); 5(-(2 -бром-3 -оксо- 4 R-метило т1 (-1 -транс-1 -енил);() !4!01 0 251 ммк (Е 6900); 5(-(2 -бром-3 -оксо-4 S-метило т I 1 -транс-1 -енил),%1(щ1!р251 ммк 1 1 (Е 6950); 5 -(2 -бром- 3 -оксо-4 К-метнул -1 -транс-1 -енил),%1(!01 д 251 ммк, 1 (Е 7100) 5ф-(2 -бром-3 -оксо-5 -оксоокт -транс-1 -енил) р 01 25! ммк (Е 7 SP-(2 -бром-3 -оксо-5 -оксанон (I (-1 -транс -1 -енил), 1!g 252 ммк I (Е 6850) ° 5!5-(2 -бром-3 -оксо-4 К-метил-оксоокт-1 -транс-l -енил),+< 25 (Е 7000); 5ф-(21-бром-З -оксо-5 -циклопе— тилпент-1 -транс-1! -енил),Q 25 (Е 7100) . 5р-(2 -бром-3! -оксо-5 -циклоге— силпент-1 -транс-1! -енил), +5! ммк I (Е 7000); 5Р {2 -бром-3 -оксо-5 -фенилпе т -1 -транс-1(-енил), И 364, 362 m e 5р- (2 -бром-3 -оксо-5 -(11-хло ,фенил) -пент-1 -транс-1 -енил}, И ! » 398 m/е; 5ф- (2 -бром-3 -оксо-5! -циклогексилпент-1(-транс-1 -енил}, %„ 0(, 251 ммк (Е 7800); 5ф-(2 -бром-3(-оксо-5 -фенокси 1 (l пент-1 -транс-1 -енил), 11 364, ! 366 т/е; 5ф-(2 -бром-3 -окси-4 -метил-5 ! I логексилпент-1 -транс-! -енил), ( 5ÌÎ(251 ммк (Е 7010) 2!.!оксициклопентан-!ф-(уксусн кислота †($-лактоны): 5 -(2 -бром-3 -оксо-4 S-метилнон -транс-1 -енил}, 252ммк (Е 760 23 84577 5ob- (2 -бром-3 -оксо- -транс-1 — енил), МакС 252 MMK (E 7450) 5,-(2 -бром-3 -оксо-5 -оксанон-1 -транс-1 — енил), мо(<, 252 ммк (Е 6980); 5с ; (2 -бром-3 -оксо-4 S-метил окт-1 -тр-нс-1 — енил, Ъмо(кс 252 ммк (Е 7850); г (5б (2 -бром — 3 -оксо-4 S — метилнон--) --транс-1 -енил),7(I49Kc 252 ммк I (! О (Е 7800) . Пример 34. К 0,02 М раствору бор=идрида цинка в 70 мл эфира добавляют раствор 0,85 г {2Ф-оксициклопентан-1 -(:(&-(уксусная кислота) †($-лак-(5 тон)-5-)((-(2 -бром-3 -оксо-4 S-метилокт-! -транс-1 -енила) в 25 мл эфира, смесь перемешивают в течение 30 мин, избыточный реагент удаляют осторожным добавлением 0,5 н. серной кислоты. Эфирную фазу отделяют и промывают до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексан-хлористый метилен. Получают 0,62 г 5ф-(2! -бром †(о — окси— -4 S-метилокт, -транс-1 -енил)-2с(-оксициклопентан-) (уксусная кислота)- ($ -лактона) и 0,22 r R — изомера, (с() =19 3o(CHCg>) П р,и м е р 35. При температуре от -7 до -5 С раствор 29 мг NaBH4 в 3 мл метанола добавляют по каплям к 0,43 г 2)((-оксициклопентан-)) †(уксусная кислота) — {(Π— лактон) — М-(2 — ! (-бром-3 -оксо-4 R-метилокт-1 -транс— 1! — енила) в 8 мл метанола, смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют к ней 70 мл насыщенного безвод- 4О ного йаН РО(и экстрагируют этилацетатом. Из органической фазы после выпаривания растворителя,хроматографирования на силикагеле, элюирования смесью циклогексан-хлористый метилен 4 (2:8) получают 0,3 г 2 Ь-оксициклопентан-! †(уксусная кислота) †(2I-ëàêòoí)— — Ы-(2 -бром-3 S-окси-4 R †метилоктI — l -транс-1 -енила) и 0 092 г Р.-изомера, М 346, 344 m/е, 5О Пример 36. К 4,2 мл 0,25 мл раствора трифтор.-бутилборгидрида лития добавляют при -30 С раствор 357 мг о 5Д- {2 -бром-3 -оксо-4 S — метилнон-1 — — транс — -енил) -2 — оксициклопентан- 55 -)б; (уксусная кислота) — ((Ic-лактона) . После леремешивания в течение 45 мин избыток реагента удаляют добавлением 24 2 мл ацетона. Эту смесь нейтрализуют мононатрийфосфатом и выпаривают и вакууме. Остаток растирают в хлористом метилене и после выпаривания растворителя из органической фазы остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метиленом. Получают 0,28 г 5р-(2 -бром †5 -окси-4 S — метил— ((HoH — 1 -транс-1 -енил) — 2 оксицикло( пентан- )C- (уксусная кислота) — {(-лактона), М+ 360, 358 m/е. Пример 37. Используя один из способов, описанных в примерах 34 и 36, при восстановлении трансенона, полученного, как в примерах 30-33, одним из гидридов: МаВН4, Zn(ВН) или тривтор-бутилборгидридом лития полу— чают следующие аллиловые спирты: 2(.6-оксициклопентан-)Ы-(уксусная кислота) — (Щ-лактоны): )5ф-(2 -бром-3! S-оксиокт-1 -транс— 1 -енил), М(332, 330 m/е; 5ф-(2 -бром †S-оксинон-l -транс-! (-1 -енил), М 346, 344 ш/е; 5Р (2 †бр-3 S-оксиден †-транс— 1(— енил), M 360, 358 m/е; 5 5-{2 -бром-3 S-окси-4 -метилокт-1 -транс-1 -енил), М 346, 344 m/å; 5)(5-(2 -бром-3 S-окси — 4 -метилнонI — 1(-транс-)" -енил), М+ 360, 358 m/е; 51 -(2 -бром-3 S-окси-5 -оксаокт-! I I + †) -транс-1 -енил), M 334, 332 m/е; 5P (Z -бром-3 S-окси-5 -оксаоктвЂ! -транс-1 — енил), М .348, 346 m/е; 5ф-(2 -бром-3 S — окси-4 R-метил †5 — ! (-оксаокт-1 -транс-l -фенил, М(348, 346 m/е; 5ф-(2 -бром †S îêñè-4 S-метил-5 I I (-оксаокт-)I -транс-l -- енил),,M+ 348, 346 m/е; 5{О-{2 -бром-3 S-окси-5 -цикло-! пентиллент-1! -транс-1 -енил), M 348., 356 m/е; (5 5-(2 -бром-3 S oêñè-5 -циклогексилпент-1 -транс-l -енил), M 378, (+ 370 m/е;, (r 5 7-(2 -бром-3 5-окси-5 -фенилпент-1 -транс-1 †ен), М 366, 1 364 m/e 5 3 (2 -бром-3 (-окси-5 -и-хлор-! (( фенилпент-1! -транс — -енил), М(40, 398 ш/е; 51(-(2 -бром-3 S-окси-5 -цикло( гексилоксипеHT-l -транс-1 -енил), М 374, 372 m/е; 84577 5(Ь-2 -бром-3 5 -окси-5 †феноксипент-1 -транс-1 -енил), M+ 368, 366 m /å; ! fl I f 5 3-(2 -бром-3 S-окси-4 R-метил-5 -циклогексилпент-1 -транс-1 -енил), 1 М+ 386, 384 m/е; 2!."1-оксициклопентан — 16 — (уксусная кислота) †($-лактоны): 5ф-(2 -бром-3 S-окси — 4 R †метилнон-! ) -1 -транс-1 -енил), M 360, 358 п1/е; (О 5à -(2 -бром-3 5 окси-окт-1 -транс— 1 -енил), M 332, 330 m/е; 5сС- (2 — бром — 3 Ь -окси-5 -оксанонI )1 — 1(-транс- 1" — енил), М 348, 346 m/е; 5с(.—,(2 -бром-3 S-оксинон — 1 -транс- . !5 ! — 1 -енил), М 346, 344 m/å; 5с6-(2 -бром-3 S-окси-4 R-метилокт— 1 †тра-l -енил), М+ 346, 344 m/å; 5б (2 -бром †S-окси-4 S-метилнон— 1 -транс †-енил), М 360, 358 m/e 20 и их 3 — R-оксиизомеры. Пример 38. 0,69 г раствора 2с токси-5+ (2(-бром-3 S-окси-4 R ìåтилокт-1(-транс †-енил)-циклопенf тан — 1()((уксусная кислота) — (Ъ-лактона) в безводном бензоле обрабатывают 0,26 r 4 — метокси — 5,6 — дигидро-2Н вЂ пирана и бензольным раствором, содержащим 3,5 г п-толуолсульфокислоты. Эту смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем органическую фазу промывают 57-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Получают 0,91 r 2С(2-окси-5ф- (2 -бром-3 5 — З5 — окси — 4 !Й -метилокт — 1 — транс-1 -енил)— ! I f циклопентан-A-(уксусная кислота)-($-лактон -3 — {4 -метокси-4 -тетрагидро)(f( пиранил-простой эфир), М 460, 458 т/е. Пример 39. В условиях приме- 40 ра 38 3,5 1О моль 2 -оксициклопен— тан-1 -(уксусная кислота)-($-лактон)-56 {2 -бром-3 S — окси-4 R†- метилнон(! ( — 1 — транс-1 .-енил) в бензоле обрабатывают 3,72 10 моль 1,4-диоксана в 4> присутствии 3, 5 10 моль и-толуолсульфокислоты. Получают 3,5 1О моль (I 2)Ь-окси-56(2 -бром-3 S-окси-4 R ìåтилнон-1 -транс-! -енил)-циклопен-! тан- ЦЬ- (уксусная кислота) — ($ — лактон)- 5О -3 †(ДИОКС-простой эфир), М+446, 444 m/e. Пример 40. В условиях примеров 38 и 39 при взаимодействии спиртов, полученных, как в примерах 34 — 37, с одним из виниловых эфиров (4-метокси-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-метокси-5,6-дигидро-2Н-пиЮ н sa ют льые т4 26 ран, 2,3-дигидропиран или 1,4-диок сан) получают соответствующие 3 — 4 -метокси-4-ТГП-простые эфиры), 3— ( — (3 -метокси-3! -ТГП-простые эфиры) 3 — (2(-ТГП-простые эфиры ) или 3 -( -диоксановые простые эфиры). Пример 41. Раствор 0,9 г 2СЙу-окси-5 -(2 -бром-3 -окси-4(-R-м— l fl тилокт — 1 -транс-1 -енил) -циклопент — 1с - {уксусная кислота) — ($-лактон)— †(4 -метокси-4 -ТГП-простого эфира (! (( в 40 мл безводного толуола охлажда т до -60ОС и в атмосфере инертного r добавляют 7,6 мл 0,5 н. раствора д— изобутилалюминийгидрата в толуоле. Эту смесь оставляют на 30 мин при -60 С, затем добавляют 7 мл 2 М из— 0 пропанола в толуоле и смесь оставл нагреваться до комнатной температ ы При постепенном перемешивании доба— ляют 0,8 мл воды, 2 г безводного с фата натрия и 2 г фильтровальной э M ли. Фильтруют и выпаривают досуха о получения 0,9 г чистого 214- окси-3(р — 12 -бром — 3 S-окси — 4 Й-метилокт-1 -транс-1 -енил)-циклопентан-(М-эт— наль-ф-лактол -3 †(4"-метокси-4 (-Т П простого эфира), М 462, 460 m/е М + !1 О 444, 442 m/å. П р .и м е р 42. Используя спос б примера 41 для восстановления $-ла— тонацеталевых простых эфиров, полу ченных в примере 40 получают прос 2 ацеталевые эфиры (2 -ТГП простые э и ры, 2" -ДИОКС-простые эфиры, 4 -мет я окси-4((-ТГП-простые эфиры, 3 -мето— ф си-3(-ТГП-простые эфиры) следующих лактолей: 2сй -оксициклопентан-Ы-этаналь-(-лактолы): 51-(2 -бром-3 S-оксиокт-1 -тран— I I — 1 — енил) в виде ТГП, М Н О: 400, 398 m/å; 5Р (2 -бром-3 S-оксинон-1 -тран— ) () -1 -енил) в виде ТГП, М вЂ” Н(О : 414 412 m/е; 5 3-(2 -бром-3 S-оксиден-1(-тран— ! — 1 -енил) в виде ТГП, М -Н О: 428, 426 m/å; 5! "2-2 — (бром-3 5-окси-4) S-метило t с. -транс-1 -енил) в виде ТГП:М вЂ”Н30 : 414, 412 m/е; 5 1-(2 -бром-3 S-окси-4 R-метило т -1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, ! М+ — Н О:428, 426 и/е; 5рг 2 -бром-4 S-окси-5 -оксаокт еъ Ъ(° -1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, ! М - Н О 402, 400 m/е; 27 84577 5 -(2" -бром-3 S- îêñè-5 -оксанон— 1 -транс-1) -енил) в виде ТГП, М" — Н О:416, 414 m/å; / I 5!э-2)-бром-3 S îêñè-4 R-метил-5 -оксаокт-1 -транс-1 -енил в виде ТГП, 5 Мт — НоО:416, 414 m/е; (I 5fb- (2 -бром-3(S-окси-4 S-метил — 5— -оксаокт-1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, М -Н О:4!6, 414 m/е; 5Р-2(-бром-ЗЪ -окси-5 -циклопен- 10 l тилпент-! -транс-1 -енил) в виде ТГП 1 М+ — Н О: 416, 414 m/е; 5 †(2 -бром-3 S-окси-5 -циклогексил-1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, M — Н О:440, 438 и/е; (5 5ф-!/ -бром-3 б-виси-б -фенилпентl — 1 -транс-1 -енил) в виде ХГП, M — HI20:436, 434 m/å; 5!э- (2(-бром-3 5 -окси — 5 -п — хлор! I фенилпент-1 -енил) в виде ТГП, 20 М+ — HgO:470, 468, 466 m/е; 5P †(2 -бром-3 S-окси-5 -циклогексилоксипент-I -транс-! -енил) в виде ((ТГП, М вЂ” Н i!О:442, 440 m/е; 5()-(2 -бром-3 -окси-5 -феноксипент-1 -транс †— енил) в виде ТГД, М! — Н00:436, 434 m/е; 5!5-(2 -бром-3 -окси — 4 R — метил-5 l I I / -циклогексилпент-1 -транс-1 -енил) / в виде ТГП, М вЂ” Н О:454, 452 m/е; 56 (2 -бром-3 5-окси-(4 R-метилнон-1 -транс †-енил) в виде ТГП, M+ — Н О:428, 426 m/е; 5d- 2 -бром-3 S îêñèîêò-1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, М 2Н О:400, 55 (+ 398 m/å; 5Ф-(2 -бром †5-окси-5 -оксанон— 1 I транс-1 -енил) в виде ТГП, М вЂ” 2Н!70: (+ : 416, 414 m/е; 56-2 -бром-3 S-оксинон-1 -трансI I 40 -1 -енил в виде ТГП, M — 2Н» О:414, (+ 412 m/å; 5É (2 -бром-3 S-окси-4 S ìåòèëîêò— 1 -транс-1 -енил/ в виде ТГП, I (M — 2Н О:428, 426 m/е, + 5(& (2 -бром-3 S-окси-4 S-метилнон. (( — 1 -транс-I -енил) и их 3 R — изомеры. I / Пример 43. 0,32 г 5с-8-оксо-15S-окси-16S-метилпрост-5-ен-1350 иновой кислоты в безводном эфире насыщают путем барботирования газооб— разным аммиаком. Осажденную аммониевую соль отфильтровывают и высушивают в вакууме при 4 С, затем хранят при -10 С, 3(3 2,8 (Н О). Пример 44. Раствор 3,1 г 21э,4)Ь-диокси-ÇÎ -йод-5б-,метоксиметиловый эфир циклопентан-!!э- уксусная 28 кислота -(!(,-лак тона, 5, 24 г трифенил— фосфина и 1,21 г уксусной кислоты в 30 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 3,48 г этилазобискарбоксилата, перемешивают в течение 2 ч,а затем гыпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью циклогексан — эфир. Получают 1,49 г 2 -оксициклопент — 3-ен — l)-(уксусная кислота) -ф-лактон)-5с -метоксиметиловогб эфира, т.пл. 47 — 48 СЦ = †2 Аналогично, используя 5-бензилоксиметиловый 2с,4ой-диокси-3!э-йод-5P-метоксиметиловый простой эфир или 5 -бензилоксиметиловый (простой эфир) — дициклопентан-1Сб- уксусная кислота)-Я-лактон), получают следующие соединения: 2!!)-оксициклопент-3-ен-Ip-(óêñóñíàÿ кислота) †($-ëàêòoí)-5 †оксиметилбензиловый (простой) эфир, M+ 244; Ы вЂ” оксициклопент-3 — ен-1с -(уксусная кислота) †(III -лактон) -5P- оксиметилбензиловый (простой) эфир, М 244; ?Ж-оксициклопент-3-ен-IN-(уксусная кислота) †(IPI-лактон)-5$-оксиметилметиловый (простой) вфнр Г бф|8 Пример 45. Перемешивают суспензию 0,31 г гидрида натрия (80 -ная дисперсия в минеральном масле) в 35 мл диметоксиэтана и к смеси добавляют по каплям раствор 2,5 г (2-оксо-3-метилгептил)-диметоксифосфоната в 15 мл диметоксиэтана. Когда выделится весь водород, добавляют 1,9 r !1-бромсукцинимида и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Получают натрийпроизводное (1-бром-2-оксо-3 -метилгептил (диметокси) фосфоната. Затем добавляют раствор 1 г d, E-5+ формилциклопентан-2ф-окси †IC6 †уксу кислота)— (4-лактона) в 10 мп диметоксиэтана и перемешивают в течение ч, после че— го разбавляют 6 объемами бензола, промывают водным раствором 5 -ного хлористого натрия до нейтральной реакции. Сушат Na050// и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен— -эфир (97:3). Получают 1,85 r d,K-5)†(2 †бр-3 5 †оксо в S-метилокт-1 -транс-1 -енил7 -20 -оксициклопентан--IW (уксусная кислота) †(/2k-ëàêòoíà), 250 ммк (Е 9,800). Раствор 2,5 г этого вещества в безводном эфире приканывают к 0,11 М раствору боргидрнда цинка в 100 мл эфира. После перемешивания в течение 8457 74 30 30 мин избыток реагента разлагают с помощью 4 н. H@S04. Смесь промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха, получая смесь 4-эпимерных спиртов, которые могут быть разделены колоночной хроматографией. Когда этот остаток хроматографируют в колонке на 350 мг силикагеля, элюируя хлористым метиленом, получают следующие соединения: 30 нат-sy — (2 — бром-3 S-окси-4 5-метилокт-1 -трансенил) -циклопентан-Ж6-окси-!О1-(уксусная кислота) -($ -лак он), К! = -13 (04%бъ --41 (хлороформ), 0,9 г; 15 энт-5ф — (2 — бром-31 S-окси — 41 5-метилокт-! -транс-II -енил)-циклопентан-201окси — I (уксусная кислота)— (tI-лактон),(о()р+2,6", Ы)30= +! 2 (хлороформ), 0,34 r; - (21 -бром-3 S-окси-41 S-метилокт-1 -транс †-енил-циклопентан-2 /- (-окси — ЦЬ-(уксусная кислота) — ф-лак— гон), ф)О = +19,6,(ОД = +800(хлороформ), 0,62 г; 25 нат-5!1 (2! -бром — 3 R — окси — 4 S-метилокт — I -транс-1 -енил)-циклопен1 тан-2-окси-1 — (уксусная кислота) — ($— лак тон), )р = — 28С, ((tj — 1050, 0,38 г. 30 К раствору 0,89 r первичного спирта 5$- (21-броу-3 S-окси-4 -S-метилI I .окт-1 -транс-1 -енил)-циклопентан-2Д. — окси — 1С -(уксусная кислота) †($ — лак-з5 тона) в 10 мл хлористого метилена добавляют 0,26 r 2,3-дигидропирана и 6 мл п-толуолсульфокислоты. Смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, добавляют 0,2 мл пиридина и вы- 40 паривают досуха. Получают 1,01 г 5ф-(21-бром-3 S-окси-4 S-метилокт-1 1 I -транс-1 -енил) -циклопентан-2&îêñè1 -3 — (ТГП простой эфир) — 10b- уксусная кислота) — (Ik-лактона), PQ)>-19,8о, 45 9) -58 (ÑÍÑ 0 ) . Это соединение высушивают бензолом, растворяют в безводном толуоле и охлаждают до -60 С. О В течение 15 мин добавляют 10,4 мл 0,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После перемешивания в течение 10 мин при -60 С избыток реагента разлагают добавлением по каплям 2 M раствора изопропанола, поддерживая температуру реакции при -60 C. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют 0,9 мл воды, 1,2 r фильтровальной земли и теилооом. а. л). 123 г сульфата натрия. Фильтруют и в паривают досуха. В атмосфере азота к раствору 1,01 г лактола, полученного выше, в l,l мл диметилсульфоксида добавл ют раствор илида, полученного доба лением в атмосфере азота 1,14 г тр бутилата калия к раствору 2,21 r т фенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбр мида в 8 мл диметилсульфоксида. Пе мешивание продолжают в течение 3 ч затем разбавляют 3 мл 1 н. КОН и 1 воды. Экстрагируют эфиром для удал ния трифенилфосфиноксида. Эфирные стракты вторично экстрагируют (Зх5 0,5 н. КОН и затем отбрасывают. Об единенные щелочные фазы подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфир-пентен (50:507. Органи ческие экстракты проьывают дважды, используя по 5 мл насыщенного раст ра сульфата аммония, высушивают и выпаривают досуха. Получают 1,! г 5 о-165-метил-9e15S-диоксипрост-5 — 13-иновая кислота-15-ТГП эфира, М вЂ” Н О 412. Это соединение раств 2. ряют в 30 мл ацетона и охлаждают д (-15) — (20 С), затем добавляют 1 мл реагента Джонса и реакционную смес оставляют при низкой температуре в течение 2 часов. Далее ее разбавля 80 мл бензола, органическую фазу промывают насыщенным раствором сул фата аммония и выпаривают досуха с получением 1,06 r 5с-l65-метил-2-о со-15 -оксипрост-5-ен-13-иновая ки та-)5-ТГП простого эфира. Его раст ряют в 60 мл ацетона и нагревают д 36ОС после добавления 50 мл 0 I н водной щавелевой кислоты. Через 8 при 36 С ацетон удаляют в вакууме. Водную фазу экстрагируют зтилацета Органическую фазу промывают до ней ральной реакции насыщенным раствор сульфата аммония и выпаривают досу Остаток хроматографируют на силика ле, элюируют смесью хлористый мети лен-циклогексен (80:30 и 90:100), тем хлористым метиленом. Получают 0,68 r 5-с-165-метил-9-оксо-15S-ок сипрост-5 — ен-14-иновой кислоты в в масла,gg 1=+ 4,2О Q) = -38 (этан По способу, описайному выше, но исходя из других спиртов, получают следующие соединения: 5ñ-16S-метил-9-оксо-15R-окси-8, -диоксипрост-5-ен-13-иновая кислот Q) = -5,4О, Щ = +51 (этаноп1! 31 8457 5с-16S-метил-9-оксо-15S-оксо-8,12-диизопрост-5-ен-.13-иновая кислота, (6) = -10o, () р = +63,0 (этанол); 5с-16S-метил-9-оксо-15R-оксипрост-5-ен-13-иновая кислота,Q)1>= 19,3, 5 Я;С) у -54 (этанол). (р и м е р 46. К суспензии 676 мг 807-ного гидрата натрия в 90 мл диметоксиэтана в течение 30 мин прикапывают раствор (2-оксо-3R-метилгептил)-диметоксифосфоната в 10 мл диметоксиэтана, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4,15 r R-бромсукцинимида и перемешивают 30 мин. После этого добавляют 2,5 г 5Ж- формил-2 -оксициклопентан-1 -(уксусная кислота) (g-лактона), Q)> 25, 3 (CHC E ) в IO мл бензола и перемешивают в течение 1 ч. Далее приливают 30 мл насыщенного раствора первичного кислого 20 фосфата натрия в 90 мл бензола. Органическую фазу отделяют, высушивают N SO и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорэтан-циклогексан (70:30) . Получают 2,98 г 503- — (2 †бром-3 -окси-4 % -метилокт-1! -транс-1 ! (/. -енил) -циклопентан-2Р -окси-1 -(уксус ная кислота) -(Ic-лактона),1 1 252 нм (Е 2900) . зо Зто соединение растворяют в 100 мл безводного эфира и смешивают с 180 мл 0,07 И раствора боргидрида цинка в эфире. Через 30 мин эту смесь обрабатывают 4 н. серной кислотой и 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, выпаривают до-! суха и хроматографируют на 150 г си-J. ликагеля, элюируя смесью циклогексан- 40 -хлористый метилен (30:70, 20:80 и окончательно 10:90). Получают 1,86 r 5Ф(2 -бром-3IR-окси-4R-метилокт-! в -трансенил -циклопентан-2ф-окси-1Ф(уксусная кислота) Щ -лактона), 45 .9"Зр= + 17О,Ы, о= +49,50, и 0,38. г 5сб-(2 -бром-3 S-окси-4 R ìåòèëîêòI -I -тр".íñ-I -енил)-2}b оксициклопентан-!с6-(уксусная кислота) †($-лактона),(р!) = +340 ЬЛ = +129а Взаимо- зо действие первого из этих эпимерных спиртов с 2,3-дигидропираном (0,8 мл) в 15 мл хлористого метилена в присутствии п-толуолсульфокислоты дает соответствующий 3 R òåòðàãèäðîïèðàниловый простой эфир, который обрабатывают при -600 2 молярными эквивалентами диизобутилалюминийгидрида. 74 32 Получают соответствующий лактол 5а— (2 -бром-3 R-окси-4! R-метилокт-1 ! -транс-1! -енил) -циклопентан-2 Р -окси— 1 -этаналь- (ф -лактол) -(3 -ТГП простого эфира), и р = +121 (хлороформ) . К раствору 1,65 r этого соединения в 5 мл диметилсульфоксида добавляют илид, полученный из 16,6 r трифенил †(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида и 1,4 r гидрида натрия в 45 мл диметилсульфоксида. Смесь оставляют в течение 20 мин при 20 С, затем разбавляют 20 мл 1 н. МаОН и 20 мл воды и удаляют трифенилфосфиноксид экстрагированием эфиром. Подкисляют щелочную фазу до рН 4,8 и экстрагируют смесью эфир-пентан (1.:1). После выпаривания растворителя получают 1,2 r 5c-9/ — 15R-диокси-16R-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота — 15-ТГП эфира, который. растворяют в 40 мл ацетона, охлаждают до -10 -120С и окисляют добавлением 3 мл реагента Джонса. Смесь оставляют на 40 мин при †!0 и затем разбавляют насыщенным раствором сульфата аммония, высушивают сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток (1,08 r) растворяют в 100 мл ацетона, объединяют со 110 мл 0,1 н. щавелевой кислоты и нагревают в течение 60 ч при 40 С. Ацетон выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают досуха. Ос.— таток хроматографируют на силикагеле, элюируют хлористым метиленом. Получают 0,6 г 5с-9-оксо-15R-окси-16R-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты в виде масла, О -2,3 f(Xg 5 +131 (EtOH) . Аналогично из другого эпимерного спирта получают 5с-9-оксо-15S-окси-168-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновую кислоту, 11 @j о +1590 (EtOHj Пример 47. 8,64 r раствора (2-оксо-3S-метил-3R-фторгептил)-диметоксифосфоната добавляют по каплям ;к перемешиваемой суспензии 1,02 r гидрида натрия (80K-ная дисперсия в минеральном масле). Когда закончится выделение водорода, смесь обрабатывают N -бромсукцинимидом 6,14 г ) и перемешивают в течение 30 мин. Получают (1-бром-2-оксо-3S-метил-3-фторгептил)-диметоксифосфонат натрия. Затем добавляют раствор 5)3-формилциклопентан-25оКсН-16-(уксусная кислота) †($— лактона) (4,6 г) в бензоле (30 мл) 33 8457 к раствору бромфосфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, промывают водным !07-ным раствором NaH Остаток хроматографируют на силикагеле (250 г) и элюируют смесью бензол-хлористый метилен (60:40). Получают 8,21 г 5!Ъ=(2 -бром-3 -оксо-4 S-метил-4 RI -фторокт-1 -транс-1 -енил)-2-Ж-окси- 1О -Ыциклопентан-!-(уксусная кислота)(!1-лактона), мд 251 (E 9250). При восстановлении этого соединения боргидридом натрия (8,1 г)- в смеси хлористый метилен:этанол (1:1) 120 мл 15 при -!О С получают смесь эпимерных 0 спиртов (8, 1 r), которые хроматографируют на 0,9 кг силикагеля. Получают 3,6 г 5)3-(2 -фром-3 R-окси-4 S-ме1 1 1 тил-4 R-фторокт-1 -транс-II -енил)-24 îêñèöHêëîïåíòàH-1 †(уксусная кислота) — { -лактона), M +332, 300 и 2,9 г эпимерного 3 R-оксипроизводного. Раствор 3 5 — спирта в хлористом ме— I тилене обрабатывают при комнатной тем-25 пературе 2,3-дигидропираном (1,68 г) и н-толуолсульфокислотой (25 мг) и затем через 3 ч пиридином (О,!2 мл). После удаления растворителей в вакууме неочищенный остаток 5$ — 2 †бр- 30 -3! S-окси-4 S ìåòèë-41 R-фторокт-1 -транс-1 -енил) — 2Ф-оксициклопентан— -E6 (уксусная кислота) — ($ — лактон)— .— (.3 ТГП-простого эфира) (И +416, 414) растворяют в сухом толуоле и з5 в атмосфере азота при -60 С его обрабатывают в течение 20 мин 0,5 И раствором диизобутилалюминийгидрида (40 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при -600С, затем обрабаты- 40 вают 20 мл 2 M раствора изопропанола в толуоле, нагревают до комнатной .температуры, обрабатывают водой, сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают 45 4,3 г неочищенноrî 5)-(2 -6pом-3 5 -ок(I l си-4 S -метил-4 5 -фторокт- -транс-1 — енил) -2C — îêñèöèêëîïåíòàí-1-Ю-этаналь-(7! -лактол)-ЗТГП простого эфира (M НпО, 400, 398), который обрабаты- 50 + вают илидом, полученным из 16,6 г трифенил- (4-карбоксибутил) -@осфонийбромида и 1,44 г гидрида натрия в I45 мл диметилсульфоксица. Смесь оставляют в течение l ч при 200С и за- 55 тем после разбавления йаОН (20 мл) и водой (20 мл) удаляют трифенилфосфиноксид экстрагированием эфиром. Под74 34 кисление водных щелочных фаз до рН 4,5, экстрагирование смесью пентан эфир (1:1), выпаривание растворите лей в вакууме дает 3,48 r 5c-Ж-15S -диокси-16S-метил-16R-фторпрост-5-ен-!3-иновая кислота -15-ТГП прост— го эфира, М 452. Раствор 1,2 г этого соединения в ацетоне (40 мл) обрабатывают 25 0,2 н. водной щавелевой кислоты в т— чение 2 ч при температуре кипения. После. удаления ацетона в вакууме во— ную фазу повторно экстрагируют эфиром, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором суль фата аммония, высушивают и выпарива ют в вакууме досуха. Неочищенный пр— дукт адсорбируют на промытом кислот и силикагеле (20 г) и затем элюируют смесью циклогексан-хлористый метиле Получают О, 8 r чистой 5с-981-15S-ди окси-165-метил-16R-фторпрост-5-ен-1 иновой кислоты, M 368; И вЂ” Н20 35 Используя аналогичную методику и исходя из эпимерного 3 R -оксипроизв д ного, получают 5с-906-15 -диокси-169 -метил †!-фторпрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее !5-ТГП простой эфир. Пример 48. Перемешиваемый раствор 5с-9of155-диокси-165-метил-l6R-фторпрост-5-ен- (13-иновая кислота) — 15-ТГП простого эфира (1,4 гР в ацетоне (28 мл), охлажденный до Π— 18 С, обрабатывают реагентом Джонс (2,8 мл), полученным добавлением ко— центрированной серной кислоты (61 ) к хромовому ангидриду (70 г) в воде (500 мл). Смесь перемешивают при -10-1.2 С в течение 20 мин, раэбавля ют бензолом (80 мп), промывают насыщенным раствором сульфата аммония до нейтральной реакции, высушивают Na SOp и затем выпаривают досуха в вакууме. Получают в виде масла 5с-9-оксо-159 †ок-165-метил-16R-фторпрост-5-ен-13-иновая кислота15-ТГП простой эфир (М 450), котор растворяют в ацетоне (80 мл,). Этот раствор обрабатывают в течение 4 ч 0,2 н. водной щавелевой кислотой (50 мл) при 45 С, затем после удаления ацетона в вакууме водную фазу повторно экстрагируют эфиром. Объеди ненные экстракты промывают насыщенн раствором сульфата аммония, высушива an N+S02E и выпаривают досуха в вакууме. Остаток (l I r) хроматографи" руют иа промытом кислотой силикагеле 845774 3S 35 и затем элюированием смесью циклогексан-хлористый метилен (70:30) по1пучают 0,72 r 5c-9-оксо †1-окси— -169-метил-16@-фторпрост-5-ен-13-иновой кислоты, М Збб. Используя 15Р-эпимер, получают 5с-9-оксо-!5-окси-165-метил-16 к-фторпрост-5-ен-13-иновую кислоту. Пример 49. Используя 2-ок-, со-ÇR-метил-ÇS-фтор-гептил)-диметок — 10 сифосфонат в условиях примеров 47 и 48 получают следующие соединения: 5с-90С-155-диокси-lбк †мет-165-фторпрост-5-ен-13-иновая кислота- 1 5-ТГП простой эфир, М 452; 5с-9-окси-1 5Ь-окси-16R-метил-165-фторпрост-5-ен-13-иновая кислота— 15-ТГП простой эфир, М 450. Их 15к-эпимеры деацетилируют смесью ацетона и водной щавелевой кислоты до 20 получения после очистки хроматографией следующих соединений: 5с-9-Ы, 155-диокси-16R-метил-165-фторпрост-5-ен-13-иновая кислота, M 368; 5с-9-оксо-15-окси-16R-метил-16S-фтор- ZS прост-5-ен-13-иновая кислота (M, 366; Ф N - Н0б:348) и их 15R — эпимеры. Формула изобретения I. Способ получения 13,14-дегидро-!1-дезоксипростагландинов общей формулы где R — водород, С1 -С, -алкил или катион основания; один из К и  — водород, а дру 45 гой — окси- или ацилоксигруппа или R) и К вместе образуют оксогруппу; один из R и Rq — водород, а другой — оксигруппа; R>> и R6 независимо друг от друга водород, фтор и С1-С -алкил при условии, что когда один из них С4-С -алкил, другой — водород или фтор; Š— группа — (СН )„-, где и — целое число от 1 до 6, или (CHg)п,— 0†(СН0),где п и и>> не.ависимо друг от друга — О, 1, 2 и 3; Ф вЂ” метил, циклоалкил с 5-7 атома-! lH углерода или незамещенный или за— мещенный галогеном фенил и где цепи, связанные с атомами углерода в 8- и 12-положениях, имеют транс-конфигурацию, о.т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R>R) >R9>R5 R6 E и Ф имеют выше- .указанные значения; 1 один из Я и 1 — защитная для оксигруппы группа, такая, как тетрагидропиранильная или диоксанильная, а другой — водород, и где цепи, связанные с атомами углерода в 8- и 12:положениях, имеют транс-конфигурацию, подвергают деэтерификации в условиях мягкого кислотного гидролиза органи— ческой кислотой в растворителе. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органической кислоты используют щавелевую или лимонную кислоту. 3. Способ по и. 1, о тличаю— шийся тем, что в качестве растворителя используют воду, ацетон, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или низший алифатический спирт. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Corey Е.J. Total Synthesis of Prostaglandins F naturally occuring Forms" — "J.Am. Chem.Soc.", 1970, 92, с. 397. Составитель Т, Левашова Редактор 3. Бородкина Техред С.Мигунова Корректор С.Шекмар Заказ 4258 8 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий! 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППЛ "Патент *, r. Ужгород, ул, Проектная, 4
