Четвертичные аммонийные соли монодисперсных олигомеров конидина,проявляющие антигепариновую активность,и способ их получения

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ ИТВЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистнческик

Республик

<щ 891 703 (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 180380 (21) 2895435/23-05 с присоединением заявки Йо (23) Приоритет

Опубликовано 231281.Бюллетень И9 47

Дата опубликования описания 231281 (У М К 3

С 08 С 73/06, Государственный комитет

СССР но аеааи нзобретеннй н открытнй (53) УДЫ 678.675 (088.8) (72) Авторы изобретения

A. В. Некрасов, Т. 3. Берестецкая, В. С. Ефимов, и Б.С.Эльцефон

Въ 4, ° ..

; Л ".

1 Ф .с еФЙ Ленина": "°:,. « ут сй». . ; 372::::,А

Всесоюзный научно-исследовательский инсти медицинских полимеров и 2-ой Московский о государственный медицинский инст им Н.И. Пирогова

P1) Заявители (54) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЙНЫЕ СОЛИ МОНОДИСПЕРСНЫК

ОЛИГОМЕРОВ КОНИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ AHTHITÏAÐÈHOÂÓÞ

АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

yS

® CH,ñê, й

79

М ЩСН2

Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, а именно к синтезу четвертичных аммонийных солей монодисперсных олигомеров конидина, проявляющих антигепариновую активность, и может быть использовано в медицине, в частности в аппаратах искусственного кровооб.ращения.

Известны полимерные четвертичные аммонийные соединения (ионены}, проявляющие антигепариновую активность, получаемые поликонденсацией третич-. ных диаминов с дигалогенидами Ц . 15

Недостатком известных соединений . является их высокий молекулярный вес и отсутствие монодисперсиости.

Мономерные четвертичные аммоний- 20 ные соли не проявляют антигепариновой активности, высокомолекулярные, весьма токсичны и могут депонировать в организме, что приводит.к нежелательным побочным эффектам. 25

Цель изобретения — получение монодисперсных олигомеров, проявляющих антигепариновую активность.

Указанная цель достигается сицтезом четвертичных аммонийных солей мо- 30 нодисперсных олигомеров конидина об щей формулы где R С Н 2,„, С Н ьОН, СН 2 Сь Нб

m 1-4, Х С1, б-г, 3, и 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40.

Способ получения четвертичных аммонийных солей монодисперсных оййгомеров конидина заключается в том, что конндин лолимериэуют в органическом растворителе, в присутствии 0,129 ° 10 > моль/л И-метилконидиний иода, с последующей обработкой образующих" ся.олигомеров избытком галоидалкила, в полярном растворителе, в присутствии низкомолекулярных органических или йеорганических электролитов,при 40-100 С, синтез осуществляют в две стадии по схеме

891703

На первой стадии получают олиго меры третичного амина-конидина различной молекулярной массы и молекулярно-массового распределения, близкого к 1. Полимериэацию конидина проводят в метиловом спирте, в вакууме. B качестве катализатора используют И-метилконидиний Иодид. В этих условиях, ° ю как было показано кинетическими исследованиями, катионная полимеризация конидина представляет собой "живущий" беэобрывный процесс. Это позволило получить монодисперсные олигомеры конидина и использовать их для дальнейшей модификации беэ предвари- 29 тельного фракционироэания, Монодисперсные олигомеры конидина различной молекулярной массы получают простым варьированием концентрации катализатора (0,12 — 9 ° 10-3 моль/л). 5

Новизна предложенного способа получения олигомеров конидина заключается в том, что найдены катализатор полимериэации конидина-Ч-метилконидиHHA иодид и условия реакции, при которых полилеризация протекает по "живущему" безобрыэному механизму.

Вторая стадия синтеза — модификация полученных .монодисперсных олигомероэ конидина, с целью получения ьодорастворимых соединений. Новым в этой стадии является то, что алкилирование проводится в присутстгии органических (тетраметил-, тетраэтиламмоний хлорида, бромида, иодида) и неорганических солей. Только в присут- 40 ствии этих солей удается получить эодорастворимые с высокой степенью кватерниэации монодисперсные четвертичные аммонийные соли олигомеров. B из— вестных условиях эодорастворимые и с высокой стеПенью четвертования олигомеры не могут быть получены.

В качестве алкилирующих агентов могут использоваться галоидалкилы различной структуры. Синтез четвертич- у ных аммонийных солей олигомеров целесообразно проводить при значительном избытке галоидалкила. Реакцию проводят в спиртовой, водно-спиртовой и водной средах, при нагревании (40

100 C), в присутствии низкомолекулярных органических или неорганических электролитов.

Предлагаемым способом получены четвертичные аммонийные соли олигомеров конидина со строго определенной и низкой молекулярной массой от 700 до

5700, что способствует выведению полученных соединений из организма.

Экспериментальная проверка антигепариновой активности четэертичных аммонийных солей олигомеров конидина проведена как в модельных опытах, так и в опытах на животных. Исследованы олигомеры различной молекулярной мас-. сы и строения. Согласно экспериментальным данным, олигомеры обладают более высокой антигепариновой активностью и менее токсичны, чем известная высокомолекулярная четвертичная амчонийная соль — полибрем. Наибольшим антигепариновым эффектом и самым низким токсическим действием обладает в ряду олигомероэ олигомер, имеющий 25 элементарных звеньев (n = 25).

Нейтралиэующая доза, выраженная в весовых соотношениях олигомера n=25 к гепарину, составляет 0,7, острая токсичность ((.050), определенная по общепринятой методике на белых мышах, ранна 120 мг/кг. Единственный известный в медицинской практике антигепаринат из ряда ионенов - полибрем— имеет нейтрализующую дозу — 0,9 и 05о 30 r r/ < °

Пример 1. Получение олигомеров конидина. 10 мл метанола помещают э ампулу, добавляют 5 r (4, 5 10 моль) конидина и 0,4572 г (1, 8 10 моль ) И-метил конидиний

Ъ иодида. После эакуумирования ампулу отпаивают и выдерживают в термостате

2 ч при 40оС. Ампулу вскрывают, растэоритель удаляют, остаток высушивают э вакууме. Молекулярную массу олигомеров рассчитывают по формуле

ct Ги о3

P где ..о. — степень завершенности реакции; И о — начальная концентрация мономера; J - концентрация катализаторр c1 °

Измеряют молекулярную массу олиго. мероэ конидин а вис ко зиме тричес ким и осмометрическим методами. Измеренная и рассчитанная молекулярные массы не различаются и составляют для олигомера, имеющего 25 элементарных звеньев (n=25) - 3000, Выход олигомера количественный.

В табл. 1 показана зависимость молекулярной массы олигомера от концентрации катализатора. Способы получения олигомеров, приведенных в таблице, аналогичны способу, указанному э примере 1.

891703

Таблица 1

Концентрация кат ализ атора моль/л.10

Концентрация мономера моль/л

9 примера

Число элементарных звеньев и

Иоле кул ярная масса олигомеров

4,5.10

810

1360

1900

2470

2,25

3580

1,5

40

4700

1, 125 т а б л и ц а 2 данные элементного анализа

ТОС, время ч

Условия реакции

Степень четвертования оли гомера, Ъ

Число элементарных звеньев олигомера и

Р .примера

Алкилирую- Раствощий агент ритель

Вычислено, Ъ:

С-49,09

90 сн он

С Н5 Br

96 н8,64

Найдено, %

С -50,50 н-8,83

И" 6,69

СНЗОН-н о

Комнат- 100 ная

10

П р Й .м е р 8. Получение четвертичных аммонийных солей олигомеров.

5 г (4,5.10 < моль) олигомера (и= 25) растворяют в 150 мл метилового спирта. К раствору добавляют 2,89 г 30 (2,6 ° 10 < моль) безводного тетраметиламмонийхлоридаи 11 мл (1,8-10 моль)

С Н З . Смесь запаивают в ампулу и выдерживают в термостате при 40ОС в течение 72 ч. Ампулу вскрывают, раства- 35 ритель удаляют в вакууме. Продукт растворяют в воде и диализуют через полупроницаемую целлофановую мембрану, с целью удаления низкомолекулярной соли. После диализа раствор лиофильно высушивают в вакууме . Степень четвер» тования определяют меркурнметрическим титрованием ионного иода в кислой среде. Степень четвертования олИгомера и=25 составляет 98%. данные элементного анализа:

Вычислено, %: С 37,94 Н 6,72

N 5,53

Найдено, В: С 38,28 H 6,77

N 5,59

Четвертичные аммоннйные соли олигомеров, приведенные в табл. 2, получают и выделяют по методике, описанной в примере 8.

891703

Продолжение табл.

T0CI время, ч

Условия реакции

9 примера

Данные элементного анализа

Степень четвертования олигомера,Ф

Алкилирую- раст щий агент

С" 33

Н О

Комн ат- 100 ная

Вычислено, С вЂ” 37,94

Н вЂ” 6,72

М - 5,53

Найдено, 3:

С вЂ” 37,98

Н - 6,73

М - 5,54

2О

СН 30Н

80

СН80Н

8 ) 90

С4Н 98r

13

8гС Н ОН СН 30Н

Вычислено, В:

С вЂ” 54, 32

Н вЂ” 9,36

М вЂ” 7,21

Найдено, С вЂ” 54,01

Н - 9,29

М - 7,15

40

72.62

15.

С Н СН С l СН NOH

72 х8

СИЩ и, ВНИИПИ Заказ 11145/35

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная, 4 н прийерах 9, 10, 12, 13, 14, 15 алкилирование проводили в присутствии ниэкомолекулярной органической соли тетраметнламмоний хлорида. В примере 11 к реакционной смеси добав ляли хлорнд,натрия.

Таким образом, использование изобретения позволяет получать малотоксичные низкомолекулярные соединений, обладающие антигепарнновой активностью которые могут найти применение в медицине.

ФОРМула изобретения

1. Четввртичные аммонийные соли мойодисперсных олигомеров конндина общей формулы .

Где R СщН Ь,„„° СЪН 60Н; СН 1С6Н р, m

:1-4, Х С1, Нr Ъ;

n 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, проявляющие антигепаринсвую активность.

2. Способ получения четвертичных аммонийных солей монодисперсных олигомеров конидина, з а к л ю ч а юшийся в том, что, конидин полимериэуют в органическом растворителе в присутствии (0,12-9) ° 10 >моль/л

М-метил конидиннй иода,с последующей обработкой образующихся олнгомеров избытком галондалйила, в полярном растворителе, s присутствии ниэкомолеюулярнык органических или неоргани55 ческих электролитов, при температуре

40„100oC

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. А. Arembaum; 8iolog i cà1 act i-mp vl ty of 1onenen ро1уаегв. - "App1 l ed

polymer", Symposium, ie 22, 1973;

299-317.

Тираж 533 Подписное