Способ получения 2,4-дизамещенных морфолинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

„„937453

Союз Советских

Соцналнстнчесинх

Рес убини (61) Дополнительное к авт. сеид-ву(51) М. Кл. (22) Заявлено 220480 (21) 2916272/23«04 (23) Приоритет — (32) 24.04.79

С 07 D 265/30

ГоеударетвеииыЯ комитет

СССР ио делан изобретениЯ и открытиЯ (3l) 43359 (33) НРБ (53) УДК 547.867. . 4. 07 (088. 8) Опубликовано 2М682. Бюллетень ¹

Дата опубликования описания 230682

Стоева-Йорданова Китка Петкова (НРБ), В.И. Шведов и Данчев Дамян Кънев (НРБ) {72) Авторы изобретения

{7!) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химик институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 4-ДИЗАИЕЩЕННЫХ

ИОРФОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R) =RÔ / Э СНЭ си, сн>

4, к

Изобретение касается нового спо- . соба получения 2, 4-дизамещенных мор-1 фолинов формулы где R - низший алкил нли бензил;

R — водород, хлор или бром или метоксигруппа, или их солей, которые могут найти применение в качестве полупродуктов, а также в качестве компонентов топливных композиций.

Известен способ получения 2,4-ди-, замещенных морфолннов Формулы (I)g где R„ èìååò указанные значения и

Н 1 - галоген, эаключаницийся в том, что ф -галогенированный виниловый эфир подвергают взаимодействию с бромом, образующийся 1,2-дибром-2-(2-галоидэтокси)-этан подвергают взаимодействию с галоидзамещенным феннлмагнийбромидом и образующийся

2-галоидэамещенный Феннл-2-(2-галоидэтоксн)-1-бромэтан подвергают конденсации с соответствующим первичным амином 111 .

Взаимодействие проходит по схеме

Х-СН -СН< -О-СН = .СН1 Вгi1

Я. т ЧЬ

NgBr — Х-СН -СН -О-СН -СН ВГ

t0

Я. Я. где Х - галоген, предпочтительно хлору

R q - указа н ные значен ия;

R - галоген.

Недостатками известного способа является его многостадийность, необ937453 ходимость испольэовать нагнийорганический реагент, что приводит к пожаро- н вэрывоопасности процесса. Кроме того, используемый в качестве исходного вещества риниловый эфир не является товарным продуктом и его, в свою очередь, необходимо получать в несколько стадий, если исходить иэ доступного сырья. .Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения 2,4-дизамещенных морфолинов, охватываемых формулой (Т), где В„ имеет все указанные значения, à R < - водород или хлор или метоксигруппа, или их 15 солей, заключающийся в том, что этаноламиноацетофенон формулы

НО-СН вЂ”.СН вЂ” И вЂ” ٠— C0 . / Р

2 (14} 0

Rr где Rq имеет указанные значения н й," имеет указанные для Rr1 значения, кроме атома .брона, в виде свободного основания или его с5 ссити, подвергают циклизации при нагревании в присутствии муравьиной кислоты или соединения, разлагающегося при нагревании в реакционйых условиях с образованием муравьиной кислоты, 30 такого как формамид или диметилфор мамид и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Процесс можно вести в среде растворителя или без него, с применением З " избытка муравьиной кислоты (2) .

Недостатком известного способа является то, что используемые исходные этаноламиноацетофеноны формулы (Id) не являются шиРоко доступными 40 продуктами, а их можно получить двухстадийным синтезом путем бромирования соответствующего ацетофенона и затем взаимодействием образующегося д.-бромацетофенона с соответствующим аминоэтанолом по схеме

О,ВСИ,СЬ ОН в, сссн,h с, сссн,в.- —

50 HD СН СН N СН C0 R

2 2 2

r кроме того промежуточно образую55 щиеся cL-бронацетофеноны являются лакрима торами, а используемый для бромирования бром является ядовитым, и вызывающим ожоги веществом.

Цель изобретения - упрощение процесса, а также расширение ассортимента целевых продуктов.

Эта цель достигается способом получения 2,4-дизамещенных морфолинов формулы (1) или их солей, который заключается в том, что ацилоиновый эфир формулы к2 . С-СН2-Π— С-СН где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию cN-нюнозамещенным аминоэтанолом формулы

R„-ИН-Сн <-СН <-ОН (I II) где R1 имеет вышеуказанные значения, при нагревании в среде муравьиной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Исходные ацилоиновые эфиры формулы (II) можно получить в одну стадию из соответствующих ацетофенонов с тетрацетатом свинца с выходом 80%.

Таким образом предлагаемый способ позволяет упростить процесс, использовать в качестве исходных продуктов более доступные продукты, получаеные в меньшее число стадий,и является универсальным для получения 2,4-дизамещенных морфолинов, которые ранее синтезировали различнйми методами, а не получали единым способом.

Исходные продукты ацилоиновый эфир формулы (II) и этаноламин формулы (III), а также муравьиную кислоту используют в мольном соотношении 0,5:1:1 соответственно.

Выход целевых продуктов составляет 41-81%, считая на исходное соединение формулы (II).

Соединения формулы (I) могут быть получены в виде оснований или солей.

Все 2,4-диэамещенные морфолиныоснования представляют собой бесцвет.ные жидкости с т.кип. 100-150 C/215 мм рт.ст., которые трудно смешиваются с водой и легко с раэличнычи органическими растворителями, образуют с минеральными и органическими кислотами устойчивые соли, представляющие собой кристаллические вещества, растворимые в воде.

Структура полученных соединений и их солей подтверждена элементньм анализом и данными HK и ЯМР-.спектров, приведенными в таблице. а

937453

l C,I! !!

I 31

1 1

1 1

Cl

Ю с

° ОЪ

I c

4 Ъ

Ф i 3

44Ъ со 1 м с с

Ч . Ф е

-Л с е

Ю

СЪ

С Ъ

О

lO а ю с

О

С ю

1 I 1

4 Ъ .CO

° е ° 4

СЧ ф с

О

I е

МЪ с

Ю

«4! с OI м е с 1 с

О OI

° °

CO

4 с м

Оа

СЧ ! е

° 4

Л

МЪ

1 с е

I м

СЧ с 1 м

IO ф

1 с

Ю м

Ю с л

4 \ е с е ю е с

IO О е с

° с

О

ОЪ с е м

° 0 с I

ОЪ

1 °

Ю

D с е

4 Ъ

° 4 с

Ot е

Ю

О с

444

4О,1 I.

4 1

1. 101

1 I 1.

I 1 I

Ю

М\ с I

О

ЪЭ

С

ОЪ с

М

МЪ

° 0

) с со

ЪСЪ

СЧ

4Ч

1 с

IO

0l м

1 с

444

I Ю

I 1 1

I О 1

I )4

1 )4

I 04

I cc

1 10 е

40 и ф о Ф

0 0 о

R н

1 с

%

° 4

l0 ф ж

Ф

)4

Ф

° Ф 1

04

М м

О н

1 йе

Ф

О н

Х г

О н

О

Ю

Х

М

U и

4D

an е

1 1 1

l (Х) !

МЪ

1 а0

4 Ъ °

4 с 1

4 Ъ

С0

01

an

Ч

04

Ч

4 Ъ

СЧ

«4

ttt

I л

4 4ъ

СЧ

Itl с

4Ч

«4

CO

Е 4 с

СЧ

СЧ

1 1

1 I ae

О

0а

О

О

СЧ м ю

СО

an

1 l 1

4 Ъ

1 О

CO

О

ID

1 с

СЧ

О ъ

41

4 t0 ю

l 1 1

40 мъ

4Ъ

О\

Ос

1 с

СЧ

Ю

1

О

CO

Ct

СЧ

МЪ

Ct

Ill

Ct

4)4 е

Ct

CO

4

an

Ч

In е

4

44

1 1

tn

СЧ

СЪ м

О

СО 40 ф и

1 1

4 Ъ

t4 м

an

О

««

° С

444

l In 4 l с е

О ю

4 4

Ю t

М °

М °

I 1.

СЧ IO .4 °

СЧ ° е с па

CtI Cc

40 4«4

4 «4

1 1 ф 40

IO 4 Ъ

«4

МЪ

СЧ с

СЧ Оъ

СЧ Itl

t4

1 I

ID сч In

СЧ °

4Ч

Ill

СЧ

Ct

СЧ

an с

4Ч In

4 Ъ

t4 ф

О\

О t

4 Ъ ф

СЧ Ф л

° С ОЪ ф

In

Л

МЪ ф 4 м

О

СЧ

1 1

О

D °

4 СЧ

ID ф

° е и СЧ

t 1

Ф In

«4 4Ч

an С4 с

СЧ IO

МЪ

Ih. 4 а е

О е

° t4 . °

Ю

) 4Ъ м

Ю Л

Ю Л

° 4 М

In

С)

an е

СЧ

СЧ 4«4

С

ttt

СЧ

t4

Ot

1

О

Ot

«I

О

IO

«4

О\ е

МЪ

4Ч с

t4

4Ч

Я е т с 1

t×

СЧ с 1

Ю ю

Ю с

О м

МЪ е

an 4Ч с а

° 4 СЧ

Ф е

I c

ЦЪ

\О

IO ф с 1

D е

О

14 е f e

C 3l C б) 3)4

31 О и Ц

1 у

1

11

3 3

i i

3 3

О, 13

1! 4 е.

О I

Ю е о

Л о

° О б

1 е е

1 е е

1 е

6 3 6

v 33B е 14

1 Ю а ю8

i 0

Ф%

Ю

Y б е е

1! е I

1 Ct 1 МЪ

1 I C3! !д

У»

IC

Л 1

° О

° СЪ 1

Се

О 1

Ъеъ I

З

44

О 1

Ю еее

Ю Щ

0 О

Ir I g

1 с I )

1 331 1

1 2 Г 4

1 Ф 1

1 33 t 1

14!)С!

1 Я 1 1

I I 1

1 1 1

l 1 l

I )О I

I I 1

1 1 1

I 40 1 ! ze

1 ) ° 1

l.C)Cй 1 )

CtCй1

1 б))С» 1

l 4

l И)«!

t с ! ! К 1

l C 1

I ° I

1%

1 ° 1

1 C I IO

1 130 )с.

1 )СФ I OI

Ю IO

ID 4 с . 1 с I

М) СЧ

4Ф ОЪ а. е IC )

Ф

1) 444

1 1 1 I 1

I 1 I 1 I 1 1! 1 1 1 1 t 1! t 1

Е СЪ Itl с . с с

Е «4 СЧ ..О

4Ф ф . 40 . Itl

3 j 3 1

R 1 31 1 33 34. 33

\О

01 МЪ

1 с мъ 4 4

40 С 1!

» »! М

4 01

° 4 Л

l Ctt 1 МЪ е 0

1 . I е,е а ф е 04 н . н

1 ф 3

0 О ф х еб Ме м е

Р О.

«4 О4

I«l aO

1 с с

In ю

937453

Формула изобретения

О б в

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Рогулич Техред Ж. Кастелевич Корректор И. Муска а

Заказ 4370/31

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент . г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 1. Получение 2-(4«бромфенил) -4-метилморфолина.

К 13,5 r (0,18 моль) 2-метиламиноэтанола, предварительно нейтрализованного 8, 30 г (0 18 моль) 98%-ной муравьиной кислотй, прибавляют 23,1 r 5 (0,09 моль) 4-бром-чи-ацетоксиацетофенона. Смесь нагревают до полного прекращения выделения углекислого газа (180-190ОС, 20 ч), затем охлаждают до комнатной температуры и выли-10 вают в воду (300-400 мл), содержащую 27 мл 25%-ной соляной кислоты.

Кислый раствор экстрагируют бензолом для удаления неосновных продуктов, а остаток подщелачивают раствором (5 едкого натра до рН 11-12. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. 2О

Получают 11,3 r (49%) 2-(4-бромфенил) -4-метилморфолина, т.кип.136-137аС/5 ьм рт.ст.

Гидрохлорид 2-(4-бромфенил)-4-метилморфолина, т. пл. 215, 5-217 С (эта- нол).

Оксалат 2-(4-бромфенил)-4-метилморфолина, т.пл. 154-155 С (этанол) .

Найдено, .Ъ: С 44,66; Н 4,78;

С„ Н„„BrN05 °

Вычислено,%: С 45,10; Н 4,66;

N 4,05, Br 23,08.

ЙК-спектр основа ния (в ва зелиновом масле), 4, см-": 825 (1, 4-диза- Я мещенное бензольное кольцо), 1115 (С-0-C) 1495 и 1600 (С=С) .

ЯМР-Й спектр, СС04, внешний стандарт ТМС, 80 Гц, 2loС, I, м.д.:

7,25 (4Н) (ароматические протоны); 4

4,38 (1Н) (-О-СН-); 3, 70 (2Н) м. (-О-СН 1-); 2, 65 (2Н) т. (-N-СН -);

2,22 (ЗН) с. (-N-CHg); 1,88 (2Н) м. (-Ы-СН,1-) .

ЯМР-13 С спектр, <у", м.д.: С 75,45;

СЬ 64 77; СЗ 58,02, С5 53,31.

Спектр с неполным подавлением спинового взаимодействия: .Н-СН.-К; С;-д; С5, С5 и С -Т.

В аналогичных условиях получают остальные 2, 4-дизамещенные морфолины общей формулы (I) приведенные в таблице.

Способ получения 2,4-дизамещенных морфолинов формулы Т где й,(- низший алкил или бензил;

R - водород, хлор или бром, или метоксигруппа, или их солей, с применением муравьиной кислоты в качестве реакционной среды и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с. целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в среде муравьиной кислоты подвергают взаимодействию ацилоиновый эфир формулы II где Rq имеет указанные значения, с N-xoeosaaeemea aw аминоэта иолом формулы IXl

R„-ИН-СН 1-СН a-OH где R имеет указанные значения, при нагревании.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Ф 3637680, к л. 260-247, опублик . 19 72 .

2. Патент Великобритании

Р 862198, кл. 2(3)B4D, опублик. 1961 (прототип).