Способ получения производных тетразола или их солей

 

Сова Советских

Социалистииеских

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио26.04.79 (21) 2680650/

2760899/23-04 (23) Приоритет26.10.7832) 28.10.77 (51) М. Кл.

С 07 9 257/04

31/41

1 еударстеана11 квинтет

СССР вю делам изаеретенвй н открытвл (31) 45097/77 (33) Великобритания !

Опубликовано23 09 82.бюллетень № 35

Дата опубликования описания 25.09.82

Р (53) УДК 547.796. . 1.07(088.8) И ностра нпы

Кристофер Энтони Рамсден, Фю ип

Эдвард Лант и Дерек (Великобритания) Ноулес, Эдвард Джонатан Льюис, Эрнст Райт (72) Авторы изобретения

i . г

1 !

Иностранная фщма

Мэй анд Бейкер Лимитед (Великоб рита ния) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

КНе (tt) ОН!!!tea у уГ

Н где R. и R имеют указанные значения, где R представляет собой Й, М»диметнл- с двухкалийной солью тетразол-5-аарбокарбамидальную группу, алканоильную, новой кислоты в присутствии й, H-диме»; группу с неразветвленной или к аэветвлев- Л тил(хлорметилениммоний)хлорида ыти его

Изобретение относится к способам по лучения новых производных тетразвла, которые могут найти применение в медипине.

Известен способ получения амидов тет разолилкарбоновой кислоты взаимодействием галоидпроизводных тетраэол-5-карбоновой кислоты с производными фенилами

Г1)

Белью изобретения является способ получения новых амидов тетразол-5-карбо- }(} новой кислоты, обладающих .пенными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производ-, ных тетразола общей формулы !5

2 ной пепью, содержащую 2-4 атома углеро да, алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, пиклопропилкарбонильную группу, трифторацетильную группу или фенилапетильную группу; !

R представляет собой водород или атом галогена, или алкильную нераэвет вленную группу, содержащую 1-3 атома углерода, метоксигруппу, метилсульфонилгруппу, апетиламиногруппу, витра- или пианогруппу, mm; их солей.

Способ заключается в том что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы

3 М1М источника, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

Процесс проводят обычно при (-25) ° (35) С.

В качестве источника М, И -диметил». (хлорметилениммоний) хлорида используют смесь хлорангидрида кислоты, например щавелевой, и диметилформамида.

В соединении формулы Х каждый атом водорода в группах -ОН, -ИНСО и -ЫН tO может вызывать таутомерию, при этом все получаемые таутомерные формы присутствуют в большем или меньшем количестве и находятся в динамическом равновесии друг с другом. 15

Фармацевтически допустимые соли и основания соединения формулы Х - это соли, катионы которых при терапевтических дозировках сравнительно безвредны для организма животного, поэтому фарма-2о кологические свойства исходных соединений формулы Х не ухудшаются побоч-, ными эффектами этих катионов. К таким с .солям относятся соли щелочных металлов, например натрия или калия, аммониевые 25 соли и соли аминов, применимые в фармакологии, наприйер этилендиамина, холина, диэтаноламина, тривтаноламина, окта, дециламина, диэтиламина, триэтиламина, 2-амино-2-(оксиметил)-пропан-1,3-диола 30 и 1-(3,4-диоксифенил)-2-изоцропиламиноэтанола.

Предлагаемые тетразольные производные абладают важными фармакологическими свойствами, особенно ценными для лечения аллергических заболеваний, например расстройств дыхательных путей, таких; которые вызываются, взаимодействием антител в тканях со специфическими

40 антигенами, как,,например, аллергическая бронхиальная астма.

Особо важными являются те соединения формулы Х, в которых Я, - диметилкарбамоил, апетил, цропионил, бутирил, изобутир ил, метрксикарбонил, этоксикарбонил, циклопропилкарбонил, трифторацетил или фенилацетил и R соответствует

t приведенному определению, и их фармацевтически приемлемые соли.

К числу соединений формулы Х, пред« ° ставляюших особую ценность, относятся:

I с I

3 -Aaenm««2 -окси-5 метилтетразол-5-карбоксанилид (А);

3 -Ацетил5 -етил-2" -окситетразол-5-карбоксанилид (Б); . 1 I

3 -Ацетил-2 -окси-5 -нитротетраэол-5-карбоксанилид (С);

0 4 ! t, с

3 -Ацетил-5 -ацетиламин-2»окситетраэол-5-карбоксанилид (Э );

/ /

2 -GKm-3 -изобутирил 5 -метилтетм раэол-5-карбоксанилид (Е);

/,г с

3 -Ацетил-5 -циан-2 -окситетраэол-5-карбокса нилид (Р);

3 -Кикпопропилкарбонил-2 -окси-5--метилтетразол 5-карбоксанилид (6 );

М I 1

2 .-С1ижи-5 -метил-3 -трифторацетиптетразол-5-карбокса нилид (Н);

3 -Ацетил-5 -фтор-2 окси<гЬтразол5

-карбоксанилид (З );

/ g (3 -Ацетил-5 -бром«2 -окситетраэол-5-карбоксанилид (Х);

3 -Ацетил-2 -окси-5 -метокситетраl зол-5-карбоксанилид (К);

I f g

5 -Urn!8-2 окси-3 -пропианилтетразол

»5-карбоксанилид (Ь );.

2 -Окси-5 -метил-3 -фенилацетилтетра1 с э ол-5-карбоксанилид (М );

3 -Ацетил-2 -окси-5 -метилсульфонил1 I 1 тетразол-5-карбоксанилид (О);

I t 1

3 -Бутирил-2 -окси -5 -метилтетразол

-5-карбоксанилид (Р);

3 -(й, Й-Диметилкарбамоил)-2 -окским.

5 -метилтетразол-5-карбоксанилир (9)

«, -Окси-3 метоксикарбонил-5 -метилтет разол-5-карбоксанилид (R) 1

3 - Этоксикарбо ниц-2 -окси-5 -метилтетразол-5-карбоксанилид ();

3 -Ацетил-2 -окси-5 -пропилтетразолХ / I

-5-карбоксанилид (Т);

I I

3 -Ацетил-4 -окситетраэол-5-карбоксанилид (U )t

5 -Этил-2 -окси-3 -пропионилтетразол-5-карбоксанилид (Ч );

f

2 -Окси-5 -метил 3 -пропионилтетра зол-5-карбоксанилид (Ю); и их фармацевтически допустимые юли

В фармакологических испытаниях новые соединения подавляют пассивную кож ную анафилактическую (РСА) реакцию, вызываеыую соединением фиксированных в тканях реагинных антител с антигениым веществом (реагин-аллергенное взаимодействие); они проводятся по методике, описанной Огилви (2).

Для этих испытаний сыворотку берут у крыс, которые были заражены личинками нематодного паразита hfeppos+rovgy g,ЪгаМбепиЬВ результате заражения паразитом,- реагинные а нтитела вырабатываются в животном-хозяине и. обнаруживаются в сыворотке, отобранной у тщпв, . животных. Другие, незараженные животные, получают подкожные инъекции соответствующих разбавлений такой сыворотки, и затем им через 48 ч внутривенно

961560

5 вводят аллергенное вещество вместе с . синим красителем Эванса.

Аллергенное вещество представляет собой всплывающую после центрифугирования жидкость гомогенатов взрослых 5

ЮР ОМгоЩЪЬ6 Ь"6МЬеивк. - червей, которых размягчают в растворе Тироля.

Участки реакции PCA визуально onpegeляют по распространению синего красителя Эванса в результате увеличенной Е капиллярной проницаемости вследствве освобождения биологически активного ве.-. щества в клетках, где произопию реагиналлергенное взаимодействие. Новые соединения при внутривенном введении сразу И перед иньекцией аллергена нли после введения перорально за 30 мин до введе"ния аллергена предотвращают развитие реакции PCA.

В табл. 1 дана внутривенная доза в 20 мг/кг веса животного, которая вызывает

100% ное ингибированне реакции PCA (ВД 100) ..

В табл. 2 пероральная доза в мг/кг веса животного, дающая 50%-ное инги 2 бирование реакции PCA (ЕД-50) .

:Та бл ица 2

0,06

0,19

0,04

3,2

0,4

5,6

3,6

0,46

0,06

Ч ж

1,3

0,88

Применение соединений формулы Х .удобно тем, -что они очень мало токсичны

5 для мкопиащих Нпример, соединени

А и С, вводили церарально мышам дозами 100 мг/кг веса тела животного, при этом даже через 3 дня такие большие дозы не вызывали . смерть животного.,Т а блица 1

0,01

0,01

О,ОЙ

0,02

001

0,02

0,01

0,05

0,01

0,02

0,05

0,02

0,05

0,01

, 0,01

0,005

0,01

0,02 Пример l. Соединение В.

Раствор сухого диметилформамида (1,5 мл) в сухом ацетонитриле (3,6 мл)

35 . :при 20 С обрабатывают по каплям при перемешивании раствором хпорангндрида щавелевой кислоты (0,53 мл) в, 0,6 мл сухого ацетоннтрила. Полученную белую суспензию перемешивают при о

-20 С 15 мин, затем обрабатываюв дву»калийной солью тетразол-5-карбоновой кислоты (1,14 г), и <месь лереыеииеевт при -20 С 20 мин. Полученную смесь .; обрабатывают раствором 3-амико-5-етил °

45 -2-оксиацетофенона (1,08 r) s 2 мл сухого пиридина, дают нагреться до комнатнойтемпературы и перемешивают 20 ч. За- . . тем смесь обрабатывают смесью 30 мл дихлорметана и водным раствором карбоната натрия (20 мл, 2 н.). Дихлорметано50

l вый слой ..отделяют, водный слой промы. вают еще 20 мл дихло метана и подкио; ляют до рН 1 концентрированной поляной кислотой. Полученный оранжевый осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты (20 мл) и получают 3 -ацетщь-5 -етил2 -оксиявтразол-5-карбоксанилид (0,55 г) с т.пл. 243.-24У C.

ЭО

7 Ì1ÌÎ 8

Пример 2. Соединение В. 3 -Апетип 2 -окси-5/-метипсупьфо1.

Смесь N, Ф-диметип(хпорметипеним ниптетразоп-5-варбоксанипид с т.пп. 256моний)хлорида (0,26 r), двухкапийной 259оС (разп.);

/ I I соли тетразоп 5-карбоновой кислоты 3 -Бутирип-2 -окси-5 метиптетраэол(0,38 г) и 15 мл сухого дкаетипформ - S -5-карбоксанилид с т.пп. 231-233 /С амида перемешивают при комнатной. тем- (разп.); пературе 30 мин. Добавляют 3-амико-5- 3-(hl, Й диметилкарбамоип)-2 -окси-етип-2-оксиацетофенон (0,36 г), и смесь -5 -метиптетразог»-5-карбоксанщкид с

/ о перемешивают при комнатной температуре т.пп. 235 С (разл.); в течение ночи. Добавпиют смесь 20 мп < 2/-ОксиЗ -метоксикарбонип-5 -метипдихпорметана и 20 мл 2 н. раствора би . тетраэоь-5-карбоксанипид с т.пл. 238карбоната натрия; смевь тщательно взбал" 240 С; о

Г

/ 1 тывают и водный слой отделяют. Ликлорме- 3 -Этоксикарбонил-2 -окси-5 -метилтановый слой внова прсвпавают 20. мп тетраэол-5-карбоксанипид с т.пп. 252.2 н. водным раствором бикарбоната нат- 1% 254 С (разп.); рия. Водные слои объединяют и подкис>- 3 -Aueran-2 -окси-5 -пропиптетразоп1 t / о пяют до РН 1 концентрированной соляной -5-карбоксанипид с т.пп. 179-180 С . кислотой. Попучают 3 -ацетип-5 -этип- (разп.);

» /

-2/ -окситетраэол-5-карбоксанипид (0,1 2 г) 3 -,Ацетип-2 -окситетраэол-5-карбокс т.пп. 240-242 С.. 20 санипид с т.пл. 239»241 С .(Разл ) °

5»-Этна-2 -ькси-3 -про иониптетразолСпедуя методике,.описанной в предшео- -5-бок с т.. 225-226 С твующих примерах, и используя соответРаэп в °

/ ствУющие исходные вещества общей фоР- 2» Окси5» „е 3,, т мулы 1 попучаю г: зоп5карбоксанилид с т.пп. 230-232 С

3 -.А.цетип-2 -окси 5 -метилтетразол

-5-карбоксанипид с т.пл. 257.С (разлож.)

3 -Ацетип-2 -окси-5 -нитротетраэол

1 »» о

-5-карбоксанипид с т.пл. 239-240 С ф о р м у и а (разл);

3 -Ацетил 5 «ацетипамино-2 -окси- Спо:об попучения пр вод ттетразол-5-карбоксанипид с т.пп. 270-,,э б ей @ Рм

271оС (раэл ); ОН

2 -Окси-3 -иэобутир ип-5/-метиптетравсв5-вврбсвсвнсвИВ с т.пв. 22422с С . (раап.); 33 в, @ у

3 -Ацетип-5 -циан 2 -окситетразол р, I » I б/

Щ" о l

-5-карбоксанилид с т.пп. 270-274 С где В. представляет собой Й,М-двлетил(Раэп ) в карбамоипьную группу, алканоипьную груп-, 3 -Бнкпопропилкарбонип-2 — окси-З - „пу с нераэветвпенной ипи разветвпенирй

-метиптетразол5-карбоксанипид с т.пп. цепью, содержащую 2 4 атома

261-263 С (раэл.); да, апкоксикарбонипьную группу, содер2 -Окси-5 -метил-3 -трифторацетип- жащую 2 или 3 атома. тетРаэоп-3-карбоксанипид с т.пп. 248-... пипкарбонипьную группу, три я,о

249 С (раап.); ,ц ную группу ипи фенипацетюп ную группу;

3 -Ацетип5 фтора 2 кситетрРо/ь p представляют собой водород ипи

5 рбоксанидид с т пп 237 239 C атом гапогена щти алкипьнуЮ нерюветю (разл.) „. ленную группу, содержащую 1-3 атома

3 Ацетип 5 -бром=2 -окситетраэоа углерода, метоксигруппу, метипсульфонв»-5-карбоксанипйд с т.пп. 252-254 С, гр„п„у (разл.); 50

» / нлн пиано .руппу, 3 -Ацетип-2 .окси-5 -метокситетра ипи их солей, о т л и ч а ю щ % я c» эоп 5-карбоксанипид с т.пп. 251 253 С тем, что, осуществляют взаимодействие (разп.); соединения общей формупы И

5 -Пиано-2 -окси-3 -пропиониптетра . ОН эоп-5-карбоксанипид с т.an. 257 59 С

R " я (разп.);

Н

2/-Окси-5 -метят-3 -фенипацетиптетразол-5-карбоксанипид с т.пп. 202оС (разл.), р в.

9 М1МО 10 где R и R имеют указанные значения, Источники информапин, с дикалиевой солью тетразол-5-карбоно-. принятые во внимание при експертизе вой кислоты в присутствии Й, K-дакетил- 1. Патент США М 3966965, (хлоркетилениммоний)флорида или его кл. 424-269, ппублик. 1976. источника, и пелемае продукты иыделиют 5 2. ЗмюоиоКОЛ . 1967, 12, р. 112в свободном виде ипи в виде солей. l 31.

Составитель В. Назина

Редактор Н. Егорова Техред А, Бабинец Корректор A. ГрнпенкоЗаказ 7331/78 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета CCCP по делам изобретений н открытий

113035, Москва, ?K-35, Раупккая наб., a. 475

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектнан, 4