Способ получения транс- @ -5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8 @ ,9- октагидро-2н-пиррол-[3,4- @ ]-хинолинов или их аддитивных солей кислоты

 

ОПИСАНИИ

ИЗЬВРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28. 06. 79 (21) 2790756/23-04 (23) Приоритет . (32) 22 ° 01 ° 79 (31) 5062 .(ЗЗ) США !

Опубликовано 30. 11. 82.Бюллетень М 44

Союз Сеевиапак

Соцреалист юаз

Рваатубнин

«i)978729 (51) М. Кл.

С 07 О 471/02

11аеудауетвевай кетеатет

СССР яв делам каебретаий и етаритий (53) УДК 547. 752.. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 30 1 1 82

Инострайцы

Николас Джеймс Бах и Здмунд Карл Кор (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (США) (V l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-d l -5-АЛКИЛ-

4,4а,5,6,7,8,8а,9-ОКТАГИДРО-2Н-ПИРРОЛ-(3,4-g)-ХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ

АДДИТИВНЫХ СОЛЕВ КИСЛОТЫ

1О

В выщеуказанной форме кольцевое соединение (связь 4а, 8а) является

20 транс-изомером и соединения получают в виде рацемических пар. Два стереоизомера, составляющие рацемат, могут быть показаны в виде структур lа и lb, как приведено ниже

Г1 MS $P

НЮ2 i i 1. 1, -Фг+

Изобретение относится к получению новых соединений, обладающих биологической активностьюа которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция деацилиров*ния с помощью разбавленных водных или спиртовых растворов щелочи 51 1.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода, способа получения HGBblx:ñîåäèíåíèé, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель. достигается способом получения транс-dl-5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8а-9-октагидро-2Н-пир- роло-(3,4-cj3-хинолинов общей форму-, лы где Я вЂ” является С„-С> алкилом, заключающимся во взаимодействии соединения формулы где К вЂ” С„-С з алкил-СО;

R — имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с основанием и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

978729 ф или разложением 80 мг.

45

Способ дает единственный преобла.дающий рацемат, содержащий 4а 8, 8а aL .иэомер и его зеркальное изображение, 4ag 8ар изомер. Расщепление этого рацемата на его компоненты - диастере изомеры можно легко осуществить изве стными приемами.

В вышеуказанных формулах термин

С 1-С3 алкил включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

Соединения получают в свободном виде или в виде солей, производные от неорганических кислот, таких как соляяая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, азотистая кислота, также как от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические, моно- и дикарбоновае кислоты, фенил замещенные алка. Аные кислотн, оксиалканойные кислоты и алкандикарбоновые кислоты1 ароматические кислоты и ароматические и алифатические сульфокислоты.

Соединения формулы 1 приготавливают в соответствии с технологией, представленной ниже. В,схеме реакции

1 для удобства представлен только 1 стереоизомер, но при этом следует помнить, что каждый декагидрохинолин и каждый октагидропирроло(3,4-ц1хинолин существует в виде рацемата.

Пример 1. Приготовление . транс-d1-5-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2К-пирроло(3,4-q)хинолина иэ соответствующего 2-ацетил соединения.

1,2 r транс-d 1-2-ацетил-5-метил-4, 4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-q) хинолин малеата суспендируют. в 100 мл метанола и добавляют 10 мл ,2 и водного раствора гидрата окиси натрия, Результирующую смесь размешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и затем разбавляют разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия. Результирующий щелочной раствор несколько раз экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа смешивают и промывают насыщен* н 4м раствором хлорида натрия, а затем высушивают. Выпаривание хлороформа î приводит к образованию 400 мл кристаллического материала с точкой плавления 190-196ОС с разложением. Хлороформовый раствор этого материала .затем хроматографируют на 30 г флоризи15 ла, используя хлороформ, содержащий увеличивающееся количество (2-54) метанола, в качестве элюанта. Второй главный компонент, предназначенный для элюирования иэ колонны, содержит

20 транс-d 1-5-метил-. 4,4а.5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-q) хинолин.

Фракции, содержащие это соединение объединяют и растворитель извлекают из объединенных фракций путем

2S выпаривания. Перекристаллизация остатка из эфира приводит к образованию транс-01-5-метил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-ц)хинолина с точкой плавления 200-222 С с

Вычислено; С 75,74; Н 9,53; и 14,72

Найдено:. С 75,83 ; Н 9,28, М 14,55.

Следуя указанной технологии, транс-01-2-.ацетил-5-н-пропил-4,4а, 5,6 7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-q)хинолин подвергают гидролизу с разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия. Полученный таким образом транс-д1 -5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-ц)хинолин очищают посредством хроматографии.иа флоризиле, используя хлороформ, содержащий увеличивающееся количество (2-104) метанола в качестве элюанта.

Фракции, которые согласно тонкослойной хроматографии указывают на содержание целевого продукта, смешивают и растворитель выпаривают иэ них.

50 Перекристаллизация осадка из смеси метанол"эфирного растворителя приводит к образованию 245 мг кристаллического транс-д1-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8à.,9-октагидро-2Н-пирроло

55 (3,4-ц)хинолина с точкой плавления

169-171 С с разложением; пики ядерного магнитного резонанса 52, 384 и

510 периодов в секунду (в СО С13).

978729 6 малеат плавится при 168-170 С с разложением.

Выход 215 мг.

Формула изобретения

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Ковалева .Техред Е.Харитончик Корректор Е. Рошко

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 9254/78

Филиал flllll "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная, 4

Вычислено: С 64,65; Н 7,84; н 8«38.

Найдено:.. C 64,40; H 7,62; И 8,12

Пример 2. Приготовление транс-dl 5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 5

9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-ц)хинолина.

Продукт транс-dl-2-ацетил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-, -2Н-пирроло(3,4-с )хинолин (из примера В) растворяют в 20 мл метаноI ла, к которому добавляют 3 мл 2 и водного раствора гидрата окиси натрия. Эту реакционную смесь размешивают при температуре окружающей сре" .1S ды в атмосфере азота 65 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и разбавленную смесь экстрагируют несколько раз хлороформом. Хлороформовые экстракты объединяют, промывают 2В насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию остатка, который проявляется в

:виде одного главного пятна при тонко- слойной хроматографии. Эфирный раствор остатка, содержащего транс-dl-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид :ро-2Н-пирроло(3,4-ц)хинолин, полученного в укаэанной реакции, обрабатыва- SO ют избытком малеиновой кислоты в растворе эфира, получив малеиновокислую соль основания. Иалеиновокислую соль выделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают иэ смеси эфир- QS метанол. Полученный таким образом транс-dl 5-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пйрроло(3,4-ц)хинолин

Способ получения транс-dl 5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8а«9-октагидро-2Н-пиррол-(3,4-q) -хинолинов общей формулы

rAe R — С -Сэ-алкил, и их аддитивных солей кислоты, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы .1=в ! I у л -Ь вЂ” где R — С -С -алкил-CO

1 3

R — имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с основанием и целевой продукт выделяют в свободном виде. или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Schallenberg Е.F., Calvin И., J. Am. chem. Soc., 77, 2779 (1955).