Изобретение относится к соединениям формулы А-В-D-Е-F-G, где значения радикалов представлены в описании во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемым солям. Соединения обладают высокой антагонистической активностью в отношении витронектиновых рецепторов и являются ингибиторами резорбции кости. Описаны также фармацевтические препараты, обладающие антагонистической активностью по отношению к витронектиновому рецептору, содержащие соединения по изобретению. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) A-B-D-E-F-G, (I) где A, B, D, E, F и G имеют нижеприведенные значения, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические препараты, содержащие такие соединения, их получение и применение в качестве антагонистов витронектинового рецептора для лечения и профилактики болезней, которые вызваны взаимодействием между витронектиновыми рецепторами и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица, как, например воспалениях, раке, метастазировании опухоли, сердечно-сосудистых заболеваниях, например артериосклерозе или рестенозе, ретинопатиях, нефропатиях и болезнях, которые вызывают нежелательный размер костной резорбции, например остеопорозе.

Человеческие кости подвергаются постоянному динамическому процессу перестройки, который включает в себя костную резорбцию и построение кости. Эти процессы вызваны специальными типами клеток. Образование новой костной ткани обусловлено отложением костной матрицы остеобластами, костная резорбция обусловлена разрушением костной матрицы остеокластами. Большинство костных заболеваний вызвано нарушением равновесия между образованием костной ткани и резорбцией кости. Остеопороз характеризуется потерей костной матрицы. Активированные остеокласты представляют собой многоядерные клетки с диамeтром до 400 мкм, которые разрушают костную матрицу. Активированные остеокласты располагаются на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "зону уплотнения", область между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы приводят к деструкции кости.

Исследования показали, что отложением остеокластов на костях управляют интегриновые рецепторы на поверхности клеток остеокластов.

Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, среди прочего, принадлежит фибриногеновый рецептор

_11b

₃ на тромбоцитах и витронектиновый рецептор

₃.. Витронектиновый рецептор

₃ является мембранопостоянным гликопротеином, который экспримируется на клеточной поверхности ряда клеток, например, эндотелиальных клетках, клетках гладкой сосудистой мускулатуры, остеокластах и опухолевых клетках. Витронектиновый рецептор

₃, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и костной резорбцией и, таким образом, способствует остеопорозу. При этом,

₃ связывает с протеинами костной матрицы, как например, остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонтин, которые содержат трипептидный мотив Arg-Gly-Asp (или RGD).

Соединения формулы (I) согласно изобретению ингибируют как антагонисты витронектинового рецептора костную резорбцию остеокластами. Костными заболеваниями, против которых могут применяться соединения согласно изобретению, являются, прежде всего, остеопорозы, гиперкальциемия, остеопения, вызванная, например, метастазами, зубные заболевания, гиперпаратиреоидизм, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезни Педжета. Кроме того, соединения формулы (I) могут применяться для смягчения, профилактики или терапии костных заболеваний, которые вызваны терапией с применением глюкокортикоидов, стероидов или кортикостероидов или недостатком половых гормонов. Все эти болезни характеризуются потерей костной массы, которая основывается на неравновесии между образованием новой костной ткани и деструкций кости.

Хортон и его сотрудники описывают пептиды RGD и антивитронектиновый рецептор противотело (23С6), которые препятствуют разрушению зубов остеокластами и миграции остеокластов (Хортон и др. Exp.Cell.Res. 1991, 195, 368). Сато и др. описывают в J.Cell Biol. 1990, 111, 1713 эхистатин, являющийся пептидом RGD из змеиного яда, как потенциальный ингибитор костной резорбции в тканевой культуре и как ингибитор прикрепления остеокластов к костям. Фишер и др. (Эндокринология, 1993, 132, 1411) смогли показать на крысе, что эхистатин препятствует костной резорбции также in vivo.

Витронектиновый рецептор

₃ на человеческих клетках гладкой сосудистой мускулатуры аорты стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что приводит, наконец, к артериосклерозу и рестенозу после ангиопластики (Браун и др. Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Брукс и др. (Cell 1994, 79, 1157) показывают, что антитела против

₃ или

₃-антагонистов могут приводить к уменьшению опухолей тем. что они индуцируют апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Череш и др. (Science 1995, 270, 1500) описывают анти

₃-антитело или

₃-антагонисты, которые ингибируют индуцированные bFGF-процессы ангиогенеза в глазу крысы, что может быть полезным терапевтически при лечении ретинопатий.

В патентной заявке WO 94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические кольцевые системы, в WO 94/08577 - замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногеновых рецепторов и ингибиторов агрегации пластинок. Из ЕР-А-0 528 586 и ЕР-А-0 528 587 известны производные фенилаланина, замещенные аминоалкилом или гетероциклом, из WO 95/32710 известны производные арила в качестве ингибиторов костной резорбции остеокластами. В WO 96/00574 и WO 96/26190 раскрыты бензодиацепины в качестве антагонистов витронектиновых, соответственно, интегриновых рецепторов. В WO 96/00730 описаны матрицы антагонистов фибриногеновых рецепторов, в частности бензодиацепины, которые связаны с содержащим азот пятичленным кольцом, в качестве антагонистов витронектинового рецептора. В немецких патентных заявках Р 19629816.4, Р 19629817.2 и Р 19610919.1, а также в ЕР-А-0 796 855 раскрыты замещенные ароматические кольцевые системы, соответственно, пятичленные кольцевые гетероциклы в качестве антагонистов витронектинового рецептора.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) A-B-D-E-F-G, (I) где А является A₁ или А₂, при этом A₁ обозначает R²R³N-C(= NR²)NR²C(O)-, R²R³N-C(=NR²)NR²C(S)-, R²R³N-C(= NR²)NR²-О(С)_N-,

и А₂ обозначает

при этом в A₁, соответственно, в A₂

обозначает 5-10-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая содержит группировку

и которая может дополнительно содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ ;
В обозначает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил, -CR²=CR³-, (C₅-C₁₀)-арилен, (С₃-С₈)-циклоалкилен,

которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₈)-алкилом (как, например, -метил-фенил-метил-, этил

и т.д.);
D обозначает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (C₅-C₁₀)-арилен, -O-, -NR²-, -CO-NR², NR²-CO-, NR²-C(О)-NR²-, NR²-C(S)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(О)₂-, -S(О)₂-NR²-, S(О)-NR²-, NR²-S(O)-, NR²-S(О)₂, -S-, -CR²= CR³-, -C=C-, -NR²N=CR²-, -N-CR²-, -R²C=N-, СН(ОН)-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкилом, -CR²=CR²-, (C₅-C₆)-арилом, как например, метил-фенил-СН=СН-, этил -О- и т.д., при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двухкратно замещен, и через один из этих заместителей присоединен к В;
Е обозначает
а) матрицу из ряда антагонистов фибриногеновых рецепторов, которая заимствована из следующих патентных заявок, патентов, или литературных источников:
Адир с Компани
FR 928004, 30 июня 1992, Фошер Ж.Л. и др.

FR 0578535, 29 июня 1993, Фошер Ж.Л. и др.

СА 2128560, 24 января 1995, Годфруа Ж.Ж. и др.

Асахи Брюерис, Лтд.

JP 05239030, 17 сентября 1993
Асахи Глэсс
WO 90/02751, Охба М. и др., 8 сентября 1989
WO 90/115950, 22 марта 1990, Охба М. и др.

ЕР 0406428, 1/9/91
WO 92/09627, Изоай А. и др., 29 ноября 1991
Хирон
WO 93/07169, (Der 93-134382/16), 15 марта 1993, Девлин Ж.Ж. и др.

Циба-Гайги
ЕР 0452210, ((Der 91-305246/42) 5 апреля 1990
ЕР 0452257, 26 марта 1991, Аллен М.С. и др.

КОР Терапойтикс
WO 90/15620, 15 июня 1990
ЕР 0477295, 1 апреля 1992, Скарборо P.M. и др.

WO 92/08472, 29 мая 1992, Скарборо P.M., и др.

WO 93/223356, 27 апреля 1993, Свифт Р.Л. и др.

ЕР 0557442, 1 сентября 1993, Скарборо P.M. и др.

Скарборо P.M.; Роуз Д.В.; Хсу М.А.; Филлипс Д.Р.; Фрид В.А.; Кэмпбелл А. М. ; Нунницци Л.; Харо И.Ф.; Барбурин А. "GPIIb-IIIa - специфический антагонист интегрина из венома Систруруса М. Барбури", J. Biol.Chem., 266, 9359, 1991.

Дайихи Фарм Ко Лтд.

JP 05078344-А (Der 93-140399/17), 30 марта 1993
Дю Пон Мерк
WO 93/07170, 15 апреля 1993
WO 94/11398, 26 мая 1994, Веллс Д.Ж. и др.

IL 109237, 31 июля 1994
WO 94/22909 (Der 94-333113/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 94/22910 (Der 94-333114/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 94/22494 (Der 94-332838/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

ЕР 625164, 23 ноября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 95/14682, 1 июня 1995, Витяк Д. и др.

WO 95/14683, 1 июня 1995, Витяк Д. и др.

WO 95/18111, 6 июля 1995, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 95/23811, 8 сентября 1995, ДеГрадо В.Ф. и др.

Муса С.А.; Боцарт Д.М.; Форсайт М.С.; Джексон С.М.; Лими А.; Димер М.М.; Капил Р.П.; Кнабб P.M.; Майо М.Ц.; Пирс С.К. и др.

"Антиплателетная и антитромботическая эффективность DMP 728, нового антагониста плателета GPIIb/IIIa рецептора", Circulation, 89, 3, 1994.

Джексон С.; ДеГрадо В.; Двиведи А.; Партазарати А.; Хиглей А.; Кривко Д. ; Роквелл А. ; Марквальдер Д.; Веллс Ж.; Векслер Ж.; Муса Сю; Харлоу Р., "Циклические пептиды с ограниченной матрицей": Разработка лигандов с высоким сродством для GPIIb/IIIa", J. Amer.Chem. Soc., 116, 3220, 1994.

Е.Мерк
ЕР 0608759, 19 января 1994, Ганг Д. и др.

ЕР 0623615, 19 апреля 1994, Раддатц Р. и др.

ЕР 0645376, 15 сентября 1994, Гант Д. и др.

ЕР 0668278, 14 февраля 1995, Юрасцик X. и др.

ЕР 0697408, 10 августа 1995, Юрасцик X. и др.

DE 4310643, (Der 94-311172/39), 6 октября 1994, Йонцик А. и др.

WO 9404093, 27 октября 1994, Йонцик А. и др.

ЕР 0632053, 4 января 1995, Йонцик А. и др.

ЕР 576898, 5 января 1994, Йонцик А. и др.

ЕР 0608759А, 3 августа 1994, Гант Д. и др.

HU 9400249, 30 мая 1994, Гант Д. и др.

Эллем Инд Фарма Спа
GB 2207922, 3 августа 1988
Фармиталиа Карло Эрба СРЛ
ЕР 611765, (Der 94-265375/33), 24 августа 1994, Коцци П. и др.

Фуджи Фото Филм
JP 04208296 A, (Der 92-303598/38), 30 ноября 1990
JP 04213311 A, (Der 92-305482/38), 27 ноября 1990
JP 04217693 A, (Der 92-312284/38), 23 октября 1990
JP 04221394 A, (Der 92-313678/38), 26 октября 1990
JP 04221395 A, (Der 92-313679/38), 26 октября 1990
JP 04221396 A, (Der 92-313680/38), 26 октября 1990
JP 04221397 A, (Der 92-313681/38), 20 декабря 1990
ЕР 0482649 А2, 29 апреля 1992, Коджима М. и др.

ЕР 0488258 А2, 3 июня 1992, Комацава X. и др.

ЕР 0503301-А2, 14 февраля 1991, Китагучи X. и др.

JP 05222092, 21 мая 1993, Нишикава Н. и др.

JP 06239885, (Der 94-313705/39), 30 августа 1993, Нишикава Н. и др.

WO 9324448, (Der 93-405663/50), 9 декабря 1993, Нишикава Н. и др.

JP 06228169, (Der 94-299801/37), 16 августа 1994
ЕР 0619118, (Der 94-311647/39), 12 октября 1994, Нишикава Н. и др.

Фуджисава
ЕР 0513675, 8 мая 1992, Умекита Н. и др.

WO 9409030-A1, 28 апреля 1994, Такасуги X. и др.

ЕР 0513675, (Der 92-383589/47)
WO 9500502, 5 января 1995, Оку Т. и др.

WO 95/08536, 30 марта 1995, Охкубо М. и др.

FR 144633: Thromb Haem., 69, 706. 1993
Кокс Д. ; Аоки Т.; Секи Д.; Мотояма Ю.; Иошида К. "Пентамидин: специфичный непептидный GPIIb/IIIa антагонист". Thromb.Haem., 69, 707, 1993.

Генетек
WO 90/15072, (Der 91007159)
WO 90/01331, (Der 91058116), 5 июля 1990, П.Л.Баркер и др.

WO 90/04247, 24 сентября 1990, Т.Р.Вебб
WO 91/11458, (Der 91252610), 28 января 1991, П.Л.Баркер и др.

WO 92/07870, 24 октября 1991, Д.П.Бурниер и др.

WO 92/17492, 15 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

US 5250679, 5 октября 1993, Блэкберн Б.К. и др.

US 5403836, 4 апреля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

US 5565449, 15 октября 1996, Блэкберн Б.К. и др.

СА 2106314, 6 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

WO 93/08174, 15 октября 1991, и Блэкберн Б.К. др.

СА 2106314, 6 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

ЕР 0555328, 18 августа 1993, Д.П.Бурниер и др.

WO 95/04057, 9 февраля 1995, и Блэкберн Б.К. др.

Скарборо К. М., Наутон М.А., Тенг В., Роуз Д.М., Филлипс Д.Р., Нанницци Л., Арфстен А., Кэмпбелл А.М., и Харо И.Ф., J. Biol. Chem., 268, 1066, 1993
Деннис М.С.; Хенцель В.И.; Питти P.M.; Напье М.А.; Дайшер Т.А.; Бунтинг С. ; Лазарус Р. "Гликопротеиновый плателет IIb-IIIa антагониста протеина из змеиного венома: доказательство наличия семейства ингибиторов агрегации плателетов". Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 87, 2471, 1989.

Баркер П.Л.; Булленс С.; Бурдик Д.Ж.; Хан К.С.; Дайшер Т.; Айгенброт С.; Гадек Т. Р. ; Гантзос Р.; Липари М.Т.; Муир Ц.Д.; Напьер М.А.; Питти P.M.; Падуа А.; Гван Ц.; Стэнли М.; Струбл М.; Том Д.Й.К.; Бюрнье Д.П. "Циклические аналоги RGD-пептидов в качестве антиплателетных антитромботиков", J. Med. Chem., 35, 2040, 1992.

Мак Доуелл Р. С.; Гадек Т.Р. "Структурные исследования потентных ограниченных RGD-пептидов", J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245, 1992.

Глаксо
ЕР 0537980, 13 октября 1992, Б.Портер и др.

ЕР 0542363, 10 ноября 1992, Б.Портер и др.

WO 93/10091, 27 мая 1993, Б.Портер и др.

WO 93/14077, 22 июля 1993, Б.Портер и др.

WO 93/22303, 11 января 1993, Мидлемисс Д. и др.

WO 93/10091, 15 января 1993, Б.Портер и др.

ЕР 0609282 А1, 10 августа 1994, Б. Портер и др.

ЕР 0612313, 31 августа 1994, Б. Портер и др.

ЕР 903911769, 20 апреля 1994, Мидлемисс Д. и др.

ЕР 0637304 А1, 8 февраля 1995, Мидлемисс Д. и др.

Ханн М.М.; Картер Б.; Китчин Д.; Вард П.; Пайп А.; Брумхед Д.; Хориби Е. ; Форстер М.; Перри Ц. "Исследование биоактивной совместимости ARG-GLY-ASP, содержащего циклические пептиды, с пептидами змеиного венома, который воспрещает агрегацию плателетов человека, в молекулярном рассмотрении: химические и биохимические проблемы II", под редакцией С.М. Роберте, The Royal Society of Chemistry, Кембридж, 1992.

Росс Б.Ц. "Антагонисты непептидного фибриногенового рецептора" (Исследования, ведущие к открытию GR 144053) на 7 симпозиуме медицинской химии RSC-SC1, Королевское общество тонкой химии и медицинские группы и группа тонкой химии SCI, Колледж им. Черчилля, Кембридж, 1993, L20.

Пайк Н. Б.; Фостер М.Р.; Хорнби Е.Д.; Ламли П. "Действие антагониста GR 144053 фибриногенового рецептора на агрегацию плателетов ex vivo после внутривенного и орального введения мартышке и циномологоусной обезьяне", Thromb. Haem., 69, 1071, 1993.

Гоффман-Ла Рош
AU 9344935 (Der 94-118783/15) 10 марта 1994
ЕР 0592791, 20 апреля 1994, Баннварт В. и др.

Когио Гиютсуин
JP 06179696, 28 июня 1994. Маруяма С. и др.

Киова Хакко Когио КК
JP 05078244-A, 30 марта 1993
Лаборатуар Шовен
WO 9401456, 20 января 1994, Регнуф Д.В.Ж. и др.

Ла Йолла Кэнсер Рез. Фаундэйшн
WO 9500544, 5 января 1994, Пиршбахер М.Д. и др.

US 079441, 5 января 1994, Пиршбахер М.Д. и др.

Лилли/КОР
ЕР 0635492, 25 января 1995, Фишер М.Д., Хапп А.М., Якубовский Д.А., Кинник М.Д., Кляйн А.Д., Морин мл. Д.М., Салл М.А., Васильев Р.Т.

ЕР 0655439, 9 ноября 1994, Денней М.Л. и др.

Медицинский университет Южной Каролины
ЕР 587770, 23 марта 1994, Халушка П.В., Спайсер К.М.

Мерк
ЕР 0368486 (Der 90-149427/20), 10 ноября 1988
ЕР 0382451 (Der 90248531)
ЕР 0382538 (Der 90248420)
ЕР 0410537, 23 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410539, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410540, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410541, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410767, 26 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0411833, 26 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0422937, 11 октября 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0422938, 11 октября 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0487238, 13 октября 1990, Т.М.Конноли и др.

ЕР 0437367 (Der 91209968), М.Сато и др.

WO 9409029, 28 апреля 1994, Р.Ф.Натт и Вебер Д.Ф.

ЕР 618225 (Der 94-304404/38), 5 октября 1994
ЕР 0479481, 25 сентября 1991, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0478362, 27 сентября 1991, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0512831, 7 мая 1992, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0540334, 29 октября 1992, Г.Д.Хартман и др.

US 5264420 A, 23 ноября 1993
US 5272158, 21 декабря 1993, Г.Д.Хартман и др.

US 5281585, 25 января 1994, Иле Н. и др.

GB 945317 А, 17 марта 1994 (приоритет US 34042 A, 22 марта 1993)
GB 2271567 А, 20 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

WO 9408962, 28 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

WO 9409029 (Der 94-151241/18), 28 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

US 5321034, 14 июня 1994, М.Е.Дугган и др.

US 5334596, 2 августа 1994, Г.Д.Хартман и др.

US 5328900, 12 июля 1994, Кляйн С.И. и др.

US 5332726, 26 июля 1994, Кляйн С.И. и др.

US 5451578, 19 сентября 1995, Кламерон Д.А. и др.

US 5455243, 3 октября 1995, М.Е.Дугган и др.

WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1 сентября 1994, Кламерон Д.А. и др.

GB 2276384 (Der 94-287743/36), 28 сентября 1994, Кламерон Д.А., Ливертон Н.Д.

WO 9422825, 13 октября 1994, Кламерон Д.Л., Ливертон Н.Д.

WO 9504531, 16 февраля 1995, Г.Д.Хартман и др.

WO 95/17397, 29 июня 1995, Г.Д.Хартман и др.

Натт Р.Ф.; Брэйди С.Ф.; Колтон Ц.Д.; Сиско Д.Т.; Циккароне Т.М.; Леви М. Р. ; Дуган М. Е. ; Имеджайр И. С.; Гоулд Р.Д.; Андерсон П.С.; Вебер Д.Ф. "Разработка новых, высокоизбирательных антагонистов фибриногенового рецептора в качестве потенциально полезных антитромбозных агентов, в области пептидов, химии и биологии". Рrос. 12th Amer. Peptide Symp., редакция Д.А. Смис и Д.Е.Ривьер, ESCOM. Лэйден. 1992, 914.

Хартман Г. Д. ; Эгбертон М.С.; Хальзенко В.; Ласвелл В.Л.; Дугган М.Е.; Смис Р. Л. ; Нэйлор А. М. ; Линч Р.Д.; Цзанг Г.; Чанг С.Т.С.; Гоулд Р.Д. "Непептидные антагонисты фибриногенового рецептора. 1. Открытие и конструкция экзосайтных ингибиторов". J. Med. Chem., 35, 4640, 1992.

Гоулд Р.Д.; Бэррет С.; Эллис Д.Д.; Холахан М.А.; Страниери М.Т.; Теохаридес А. Д.; Линч Д.Д.; Фридман П.А.; Дугган М.Е.; Иле Н.Ц.; Андерсон П.С.; Хартман Г. Д. "Характеристика L-703014, нового антагониста фибриногенового рецептора, после орального назначения собакам", Thromb. Haem., 69, 539, 1993.

Меррелл Доу
WO 93/24520, 14 мая 1993, Харбесон С.Л. и др.

WO 9324520, 9 декабря 1993, Харбесон С.Л., Бетони Д.А.

WO 9429349, 22 декабря 1994, Харбесон С.Л., Бетони Д.А.

Ниппон Стил Корп
WO 9405696, 17 марта 1993, Сато И. и др.

ЕР 628571, 14 декабря 1994, Сато И. и др.

WO 9501371, 12 января 1995, Сато И. и др.

ОНО Фармацойтикэлс
JP 05286922 (Der 93-383035/48)
Рош
ЕР 038362, 19 февраля 1990, М.Мюллер и др.

ЕР 0372486, 13 июня 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0381033, 8 июля 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0384362, 29 августа 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0445796, 11 сентября 1991, Аллиг Л. и др.

ЕР 0505868, 30 сентября 1992, Аллиг Л. и др.

US 5273982-А (Der 94-006713/01), 28 декабря 1993
US 5430024, 4 июля 1995, Аллиг Л. и др.

ЕР 0468231, 2 июля 1991, Аккерман Ж. и др.

ЕР 0656348, 26 ноября 1994, Аллиг Л. и др.

Аллиг Л. ; Эденхофер А.; Хадвари П.; Хурцелер М.; Кнопп Д.; Мюллер М.; Штайнер Б. ; Тржецияк А.; Веллер Т. "Имеющие низкий молекулярный вес непептидные антагонисты фибриногенового рецептора", J. Med. Chem., 35, 4393, 1992.

Рон-Пуленк Рорер
US 4952562, 29 сентября 1989, С.И.Кляйн и др.

US 5064814 (Der 91-353169/48), 5 апреля 1990
WO 9104746, 25 сентября 1990, С.И.Кляйн и др.

WO 91/05562, 10 октября 1989, С.И.Кляйн и др.

WO 91/07976 (Der 91-192965), 28 ноября 1990, С.И.Кляйн и др.

WO 91/04746, С.И.Кляйн и др.

WO 92/18117, 11 апреля 1991, С.И.Кляйн и др.

US 5086069 (Der 92-064426/08), 2 апреля 1992
WO 92/17196, 30 марта 1992, С.И.Кляйн и др.

US 5328900 (Der 94-221950/27), 12 июля 1992
US 5332726 (Der 92-241043/29), 26 июля 1994
WO 93/11759, 7 декабря 1992, С.И.Кляйн и др.

ЕР 0577775, 12 января 1994, С.И.Кляйн и др.

WO 95/10295, 20 апреля 1995, С.И.Кляйн и др.

СА 2107088, 29 сентября 1992, С.И.Кляйн и др.

Сандоз
ЕР 0560730, 8 марта 1993, Г.Коттириш и Р.Меттерних
Г. Коттириш и др. Biorg. Med. Chem. Lett. 3, 1675-1680, 1993
Шеринг АГ
ЕР 530937, 10 марта 1993, Ноески-Юнгблут Ц. и др.

Сеарле/Монсанто
ЕР 0319506 (Der 89-3195506), 2 декабря 1988, С.П.Адамc и др.

ЕР 0462960, 19 июня 1991, Тьонг Ф.С. и др.

US 4857508, С.П.Адамc и др.

ЕР 0502536 (Der 92-301855), 3 марта 1991, Р.Б.Гарланд и др.

ЕР 0319506, 2 декабря 1988, С.П.Адамc и др.

US 4992463, 18 августа 1989
US 5037808, 23 апреля 1990
ЕР 0454651 А2, 30 октября 1991, Тьонг Ф.С. и др.

US 4879313, 20 июля 1988
WO 93/12074, 19 ноября 1991, Н.Абуд и др.

WO 93/12103, 11 декабря 1991, П.Р.Бови и др.

US 5091396, 25 февраля 1992, Тьонг Ф.С. и др.

WO 92/15607, 5 марта 1992, Р.Б.Гарланд и др.

WO 93/07867, 29 апреля 1993, П.Р.Бови и др.

US 888686, 22 мая 1992, П.Р.Бови и др.

СА 2099994, 7 сентября 1992, Р.Б.Гарланд и др.

ЕР 0513810, 15 мая 1992, Р.Б.Гарланд и др.

US 5254573, 19 октября 1993, П.Р.Бови и др.

ЕР 0539343, 14 октября 1992, П.Р.Бови и др.

WO 93/12074, 27 ноября 1992, Н.Абуд и др.

WO 93/12103, 11 декабря 1992, П.Р.Бови и др.

ЕР 0539343, 28 апреля 1993, П.Р.Бови и др.

ЕР 0542708, 19 мая 1993, П.Р.Бови и др.

WO 94/00424, 6 января 1994, Н.Абуд и др.

WO 93/16038, 16 августа 1993, Мийано М. и др.

WO 93US7975, 17 августа 1993, Заблоцки И.А., Тьонг Ф.С.

WO 93/18058, 16 сентября 1993, П.Р.Бови и др.

US 5254573, 19 октября 1993, П.Р.Бови и др.

US 5272162, 21 декабря 1993, Тьонг Ф.С. и др.

ЕР 0574545, 22 декабря 1993, Гарланд Р.Б. и др.

WO 9401396, 20 января 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9405694 (Der 94-101119/12), 17 марта 1994, Заблоцки И.А. и др.

US 5314902, 24 мая 1994, Адамc С.П. и др.

WO 9418162, 18 августа 1994, Адамc С.П. и др.

WO 9419341, 1 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

US 5344837 (Der 94-285503/35), 6 сентября 1994, Заблоцки И.А. и др.

ЕР 614360, 14 сентября 1994, П.Р.Бови и др.

WO 9420457 (Der 94-302907/37), 15 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9421602, (Der 94-316876/39), 29 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9422820, 13 октября 1994, Абуд Н.А. и др.

ЕР 630366, 28 декабря 1994, Бови П.Р. и др.

US 5378727, 3 января 1995, Бови П.Р. и др.

WO 95/06038, 2 марта 1995, Бови П.Р. и др.

WO 93/08164, 29 апреля 1993, Бови П.Р. и др.

К. Ф.Фок и др. "Исследование RGDY-аналогов", Int. J. Peptide Prot. Res., 38, 124-130, 1991.

И. А.Заблоцки и др. "Обзор исследований аналогов гуанидиноалканоил-Asp-Phe", J. Med. Chem. 35, 4914-4917, 1992.

Тьонг Ф.С.; Фок К.Ф.; Зупец М.Е.; Гарланд Р.Б.; Мийано М.; Панцер-Кнодле С. ; Кинг Л.В.; Тэт Б.Б.; Николсон Н.С.; Файген Л.П.; Адамс С.П. "Мимикрия пептидов ряда RGD в области пептидов. химии и биологии", Ргос. 12th Amer. Peptide Symp. , под редакцией Д.А. Смис и Д.Е.Ривиер. ESCOM, Лэйден, 1992; 752.

Никольсон Н.; Тэт Б.; Панцер-Кнодле С.; А.; Хаас Н.; Сцалони И.; Заблоцки И.; Файген Л.; Гленн К.; Келлер Б.; Брошат К.; Герин М.; Жакмин П.; Йесне М. "Орально активный антагонист SC-54684 IIb/IIIa гликопротеина", Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Смискляйн Бичэм Корпорэйшн
WO 91/07429, 30 мая 1991, Али Ф. и др.

WO 92/07568, 14 мая 1992, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 92/13522, 20 августа 1992, Али Ф. и др.

WO 93/00095, 7 января 1993, Бондинелл В.Е. и др.

WO 93/09133, 13 мая 1993, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 94/12478, 9 июня 1994, Кинэн P.M.Ц., и др.

WO 94/14775, 7 июля 1994, Бондинелл В.Е. и др.

WO 94/22440, 13 октября 1994, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 94/14776, 7 июля 1994, Бондинелл В.Е. и др.

WO 94/15913, 21 июля 1994, Саманен Д.

WO 94/29273, 22 декабря 1994, Саманен Д.

WO 95/18619, 13 июля 1995, Бондинелл В.Е. и др.

WO 96/06087, 29 февраля 1996, Квон Ц. и др.

WO 96/00730, 11 января 1996, Али Ф. и др.

Самитомо Фарм. Ко. Лтд.

WO 9501336, 6 июня 1994, Икеда И. и др.

Сумитомо Сэйяки КК
JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1 февраля 1994
Таишо Фарм. (Тейжин, Лтд.)
JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24 февраля 1992.

JP 9235479, 24 февраля 1992.

WO 94/17804, 18 августа 1994, Мизушима И.

ЕР 0634171, 18 января 1995, Низушима М.

Такеда
ЕР 0529858, 3 апреля 1993, X.Сугихара и др.

ЕР 0606881, 20 июля 1994
ЕР 0614664, 14 сентября 1994, Мийаке А. и др.

Танабе
WO 89/07609, Т.И.Лоби и др.

WO 92/00995, 9 июля 1991, Т.И.Лоби и др.

WO 93/08823, 6 ноября 1991, Т.Ц.МакКензи
СА 2087021, 10 января 1991, Т.И.Лоби и др.

WO 92/08464, 15 ноября 1991, Т.Ц.МакКензи и др.

Телиос/Ла Йолла Кэнсер Резерч
US 4578079, 22 ноября 1983, Е.Руослахти и М.Пиршбахер
US 4614517, 17 июня 1985, Е.Руослахти и М.Пиршбахер
US 4792525, 17 июня 1985, Е.Руослахти и М.Пиршбахер
US 4879237 (Der 90-154405/20), 24 мая 1985
WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6 апреля 1990
US 5041380, 1991, Е.Руослахти и М.Пиршбахер
WO 95/00544, 5 января 1995, Крэйг B.C. и др.

Ченг С. ; Крэйг B.C.; Муллен Д.; Чопп Д.Ф.; Диксон Д.; Пиршбахер М.Ф. "Построение и синтез новых циклических, содержащих RGD-пептидов в качестве высоко потентного и селективного антагониста интегрина

_11b

₃", J.Medicin. Chem. 37, 1, 1994.

Коллен Д. ; Лу Х.Р.; Стассен Й-М.; Врэйс И.; Ясуда R.; Бунтинг С.; Голд Х. К. "Антитромботический эффект и продление времени кровотечения с помощью синтетического ингибитора плателета GPIIb/IIIa в моделях зверей, вызванных плателетом тромбоза, тромбоза и гемостаза", 71, 95, 1994.

Темпл Ю
WO 9409036 (Der 94-151248/18), 28 апреля 1994
Терумо КК
JP 6279389, 4 октября 1994, Обама X. и др.

Карл Томэ/Берингер Ингельхайм
ЕР 0483667, 6 мая 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0496378, 22 января 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0503548, 16 сентября 1992, Химмельсбах Ф. и др.

AU А-86926/91, 7 мая 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0528369, 24 февраля 1993, Аустел В. и др.

ЕР 0537696, 21 апреля 1993, Линц Г. и др.

DE 4124942, 28 января 1993, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4129603, 11 марта 1993, Пипер X. и др.

ЕР 0547517 А1 (Der 93-198544), 23 июня 1993, Сойка Р. и др.

ЕР 0567966, 3 ноября 1993, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0567967, 3 ноября 1993, Вайзенбергер Й. и др.

ЕР 0567968, 3 ноября 1993, Линц Г. и др.

ЕР 0574808, 11 июня 1993, Пипер X. и др.

Der 93-406657/51, Аустел В. и др.

ЕР 587134 (Der 94-085077/11), 16 марта 1994. Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 589874, 6 апреля 1994, Грелль В. и др.

(Р534005), DE 4234295, 14 апреля 1994, Пипер X. и др.

ЕР 0592949, 20 апреля 1994, Пипер Х.Д. и др.

ЕР 0596326, 11 мая 1994, Майер Р. и др.

DE 4241632, 15 июня 1994, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0525629, 22 июля 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0531833, 3 сентября 1992, Аустел В. и др.

ЕР 0604800 А, 6 июля 1994, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4302051 (Der 94-235999/29), 28 июля 1994
ЕР 0608858 А, 3 августа 1994, Линц Г.Д. и др.

DE 4304650 (Der 94-256165/32), 18 августа 1994, Аустел В. и др.

ЕР 611660, 24 августа 1994, Аустел В. и др.

ЕР 0612741, 21 февраля 1994, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4305388 (Der 94-264904/33), 25 августа 1994, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 612741 (Der 94-265886/33), 31 августа 1994, Химмельсбах Ф. и др.

Е 0639575 А, 22 февраля 1995, Линц Г. и др.

DE 4324580, 26 января 1995, Линц Г. и др.

ЕР 0638553, 15 февраля 1995, Химмельсбах Ф. и др.

WO 95/24405, 14 сентября 1995, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/02514, 1 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/02504, 1 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4427838, 8 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/05194, 22 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4431868, 14 марта 1996, Пипер X. и др.

DE 4429079, 22 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

Ф.Химмельсбах, В.Аустел, Г.Крюгер, X.Пипер, X.Вайзенбергер, Т.Х.Мюллер и В. Г. Айзерт, в XIIth Int. Symp. on Med. Chem., Базель, Книга рефератов, 47, 1992
В.Аустел, В.Айзерт, Ф.Химмельсбах, Г.Крюгер, Г.Линц. Т.Мюллер, X.Пипер и Й. Вайзенбергер, Natl. Mtg. Amer. Chеm. Sос., Книга рефератов, Дэнвер, DIV. Med., Chem., 1993
Мюллер Т.Х.; Шурер X.; Вальдман Л.; Бауер Е.; Химмельсбах Ф.; Биндер К. "Оральная активность BIBU 104, предшественника антагониста непептидного фибриногенового рецептора BIBU 52, для мышей и обезьян", Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Университет Калифорнии
WO 94/14848, 7 июля 1994, Занетти М.

Университет Нью-Йорка
WO 94/00144, 29 июня 1993, Ойима И. и др.

Йеда Рез. энд Дев. Ко.

WO 93/09795 (Der 93-182236/22), Лидо О. и др.

Зенека
WO 9422834, 13 октября 1994, Уэйн М.Г. и др.

WO 9422835, 13 октября 1994, Уэйн М.Г. и др.

ЕР 632016, 4 января 1995, Брюстер А.Г. и др.

ЕР 632019, 4 января 1995, Браун Г., Шют Р.Е.

ЕР 632020, 4 января 1995, Браун Г., Шют Р.Е.

WO 95/00472, 5 января 1995, Брюстер А.Г. и др.

или означает
б) матрицу, определяемую аналогично матрицам из ряда антагонистов фибриногенового рецептора, заимствованных из следующих патентных заявок:
Смискляйн Бичэм Корп.

WO 96/00574, 11 января 1996, Кузинс Р.Д. и др.

Фуджисава Фармацойтикэлс Ко.

WO 95/29907, 9 ноября 1995, Кавай И. и др.

Эли Лилли
US 5 488 058, 30 января 1996, Палковитц А.Д. и др.

US 5 484 798, 16 января 1996, Бриант Г.У. и др.

или же обозначает такие матрицы, которые могут быть структурно выведены из матриц, раскрытых в указанных выше патентных заявках, патентах и публикациях;
F определяется как D;
G обозначает

R², R³ обозначают независимо друг от друга H, (C₁-C₁₀)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, R⁸OC(O)R⁹, R⁸ R⁸NC(O)R⁹R⁸(O) R⁹,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга H, фтор, OH, (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-арил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹,
R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹,
R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_n)R⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ обозначает H, (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, при этом остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R⁹ обозначает прямую связь или (C₁-C₈)-алкандиил;
R¹⁰ обозначает C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)(R¹¹)_n или от четырех- до восьмичленный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, O, S, как, например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;
R¹¹ обозначает OH, (C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкилкарбонилокси (С₁-С₆)-алкокси, NH₂, моно- или ди-((С₁-С₈)-алкил)-амино, (С₅-С₁₄)-арил(С₁-С₈)алкиламино, (С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметокси,
(С₅-С₁₄)арил-(С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметилокси или (С₅-С₁₄)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ обозначают независимо друг от друга Н, (С₁-С₁₀)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹,
R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(С₅-С₁₄)-арил-R⁹, HO-(С₁-С₈)-aлкил-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-NR², R²R³N-C(=NR²)=O, =S;
при этом два соседних заместителя из ряда R¹²-R¹⁵ могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН₂O-, -ОСН₂СН₂O-, -ОС(СН₃)O-;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга равны 0 или 1;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, при этом исключаются все соединения, в которых Е является
a) 6-членной ароматической кольцевой системой, которая может содержать до 4 атомов азота и быть замещенной 1-4 одинаковыми или различными любыми заместителями, или
b) 4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-1,4-бензодиазепином.

Под матрицей из ряда антагонистов фибриногенового рецептора понимают среднюю часть молекулярной структуры (антагониста фибриногенового рецептора), к которой в случае антагониста фибриногенового рецептора через промежуточный элемент присоединены основная или кислая группа, при этом основная и/или кислая группы, при необходимости, имеют защищенную форму (пролекарственная форма).

В антагонистах фибриногенового рецептора основной группой, обычно, является содержащая азот группа, как, например амидин или гуанидин, кислая группа, обычно, является карбоксильной функцией, при этом основная и кислая группы могут иметь защищенную форму.

Антагонистом фибриногенового рецептора является активное вещество, которое ингибирует связывание фибриногена с рецептором тромбоцитов GPIIbIIIa.

Антагонист фибриногенового рецептора состоит из средней части (матрицы), к которой через промежуточный элемент присоединены основная и кислая группа, при этом основная и/или кислая группы могут иметь защищенную форму (пролекарственная форма).

Алкиловые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится и к тем случаям, когда они включают заместители или являются заместителями других остатков, например, в остатках алкокси, алкоксикарбонила или аралкила. Примерами подходящих остатков (С₁-С₁₀)-алкила являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, изопропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-пентил. Предпочтительными остатками алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Остатки алкенила и алкинила могут также быть линейными и разветвленными. Примерами остатков алкенила являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2-бутенил, остатками алкинила - этинил, 1-пропинил или пропаргил.

Остатки циклоалкилов могут быть моноциклическими или полициклическими, например, бициклическими или трициклическими. Моноциклическими остатками циклоалкилов являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил, которые, однако, могут быть замещены, например, (С₁-С₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных остатков циклоалкилов можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.

Примерами основной части моноциклических остатков (С₁₀-С₁₄)-циклоалкила в R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются, например, циклодекан и циклододекан.

Бициклические и трициклические остатки циклоалкила могут быть незамещенными или, в любых подходящих позициях, могут быть замещены одной или несколькими оксогруппами и/или одной, или несколькими одинаковыми, или различными группами (C₁-C₄)-алкила, например, метиловыми или изопропиловыми группами, предпочтительно, метиловыми группами. Свободная связь бициклических или трициклических остатков может находиться в любой позиции молекулы, таким образом, остаток может быть соединен через головной атом мостика или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любой стехиометрической позиции, например, в экзопозиции или или в эндопозиции.

Примером бициклической кольцевой системы является декалин (декагидронафталин) для замещенной одной оксогруппой системы 2-деканон.

Примерами основной части бициклических кольцевых систем являются норборан (бицикло[2.2.1]гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером замещенной одной оксогруппой системы является камфер (1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан).

Примерами основной части трициклических систем являются твистан (трицикло[4.4.0.0^3,8] декан), адамантан (трицикло(3.3.1.1^3,7]декан), норадамантан (трицикло[3.3.1.0^3,7] -нонан), трицикло [2.2.1.0^2,6]гептан, трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, тpициклo[5.4.0.0^2,9]yндeкaн или трицикло[5.5.1.0^3,11]тридекан.

Примерами основной части трициклических остатков (С₁₀-C₁₄)-циклоалкилов в R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются твистан (трицикло[4.4.0.0^3,8]декан), адамантан (трицикло[3.3.1.0^3,7]-нонан), трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, тpициклo[5.4.0.0^2,9]ундекан или тpициклo[5.5.1.0^3,ll]тpидeкaн.

Галогенами являются фтор, хлор, бром, йод.

Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, тетразинил.

Арил является, например, фенилом, нафтилом, бифенилом, антрилом или флуоренилом, при этом предпочтительными являются 1-нафтил, 2-нафтил и, в частности, фенил. Остатки арила, в частности, остатки фенила могут быть замещены одно- или многократно, предпочтительно, одно-, двух- или трехкратно, одинаковыми или различными остатками из ряда (С₁-С₈)-алкил, в частности, (C₁-C₄)-алкил, (С₁-С₈)-алкокси, в частности, (C₁-C₄)-алкокси, галоген, например, фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, -СН₂СН₂О-, -ОС(СН₃)₂О-, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, (R¹⁷O)₂P(O), (R¹⁷О)₂P(О)-О- или тетразолил, при этом R¹⁷ обозначает Н, (C₁-C₁₀)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил или (C₆-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил.

В монозамещенных остатках фенила заместитель может находиться во второй, третьей или четвертой позиции, при этом предпочтительными являются третья и четвертая позиции. Если фенил замещен дважды, то заместители могут находиться в 1,2-, 1,3- или 1,4-позициях по отношению друг к другу. Предпочтительным является нахождение обоих заместителей в дважды замещенных остатках фенила в 3- и 4-позициях по отношению к месту связывания.

Ариловые группы могут также представлять собой моноциклические или полициклические ароматические кольцевые системы, в которых 1-5 атомов углерода могут быть заменены 1-5 гетероатомами, как, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил,

-карболинил или бензоанеллированное, циклопента-, циклогекса- или циклогептаанеллированное производное этих остатков. Эти гетероциклы могут быть замещены теми же заместителями, что и вышеуказанные карбоциклические ариловые системы.

В ряду этих ариловых групп предпочтительными являются моно- или бициклические ароматические кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, F, Cl, NO₂, NH₂, СF₃, ОН, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси или бензил.

При этом особенно предпочтительными являются моноциклические или бициклические ароматические 5-10-членные кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкокси, фенил, фенокси, бензил или бензилокси.

L- или D-аминокислоты могут быть природными и неприродными аминокислотами. Предпочтительными являются

-аминокислоты. Примерами этому являются (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том ХУ/1 и 2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1974):
Aad, Abu, yAbu, Abz, 2Abz,

Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,

Aib, Ala,

Ala,

Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gle, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hLle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys,

Lys,

Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro,

Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,

Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)-аминоуксусная кислота;
кроме того:
пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; oктaгидpoиндoл-2-кapбoнoвaя кислота; дегидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]-гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспирол[4.4] нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.1] гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-aзaтpициклo[4.3.0.1^6,9]дeкaн-3-кapбoнoвaя кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а, 4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые, при необходимости, могут быть все замещены (см. следующие формулы):

Составляющие основу указанных остатков гетероциклы известны, например, из US-A-4 344 949, US-A-4 374 847; US-A-4 350 704; ЕР-А 29 488; ЕР-А 31 741; ЕР-А 46 953; ЕР-А 49 605; ЕР-А 49 658; ЕР-А 50 800; ЕР-А 51 020; ЕР-А 52 870; ЕР-А 79 022; ЕР-А 84 164; ЕР-А 89 637; ЕР-А 90 341; ЕР-А 90 362; ЕР-А 105 102; ЕР-А 109 020; ЕР-А 111 873; ЕР-А 271 865 и ЕР-А 344 682.

Кроме того, аминокислоты могут быть в виде сложных эфиров и амидов, например, сложные эфиры метила, этила, изопропила, изобутила, трет-бутила, бензила, незамещенный амид, этиламид, семикарбазид или

-амино-(C₂-C₈)-алкиламид.

Функциональные группы аминокислот могут быть защищенными. Подходящие защитные группы, как, например, защитные группы уретана, защитные группы карбоксила и защитные группы c боковыми цепочками, описаны Хуббухом, Kontakte (Merck) 1979, 3, стр. 14-23 и Бюллесбахом, Kontakte (Merck) 1980, 1, стр. 23-35. В частности, можно назвать Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Моc, Z(NO₂), Z(Hal_n)Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются, в частности, фармацевтически применяемые или нетоксичные соли. Такие соли образуют, например, соединения формулы (I), которые содержат кислые группы, например, карбокси, с щелочными и земельнощелочными металлами, как, например, Na, К, Мg и Сa, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидрокси-этил)-амин. Соединения формулы (I), которые содержат основные группы, например, аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота и с органическими - карбоновой или сульфоновой кислотой, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, молочная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь конфигурацию R или S, и, таким образом, могут находиться в форме чистых энантиомеров, или чистых дистереомеров или в форме смесей энантиомеров, или смесей диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров во всех соотношениях, так и диастереомеры и смеси диастереомеров во всех соотношениях являются предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть независимо друг от друга смесями изомеров E/Z. Предметом настоящего изобретения являются как чистые изомеры Е, соответственно, 2, так и смеси изомеров E/Z. Диастереомеры, включая изомеры E/Z, могут быть с помощью хроматографии разделены на отдельные изомеры. Рацематы могут быть разделены либо с помощью хроматографии в хиральных фазах или за счет расщепления рацематов на два энантиомера.

Кроме того, соединения могут содержать подвижные атомы водорода, т.е. находиться в различных таутомерных формах. Эти таутомеры также являются предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) представляют собой, предпочтительно, селективные антагонисты витронектинового рецептора, в частности, по отношению к фиброгеновому рецептору, т. е. являются более сильными ингибиторами витронектинового рецептора, чем фибриногенового рецептора.

Особенно предпочтительными являются, в частности, соединения формулы (I), которые представляют собой антагонисты витронектинового рецептора и в которых расстояние между R¹⁰ и первым атомом азота в A₁ составляет 12-13 ковалентных связей, в А₂ 11-12 ковалентных связей вдоль кратчайшего расстояния между этими атомами, как показано ниже на примерах.

A₁ =

и R¹⁰=СООН:

ковалентных связей
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых, по меньшей мере, один остаток из ряда R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ представляет собой липофильный остаток.

Примерами липофильных остатков в ряду R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются, например, неопентил, циклогексил, адамантил, цикло-гексил-(С₁-С₈)-алкил, адамантил-(С₁-С₈)-алкил, фенил, нафтил, фенил-(С₁-С₈)-алкил, нафтил-(С₁-С₈)-алкил, циклогексилметил-карбониламино, 1-адамантилметилоксикарбониламино или бензилоксикарбониламино или, в целом, остатки, в которых R⁸ обозначает, например, неопентил, циклогексил, адамантил, циклогексил-(С₁-С₈)-алкил, адамантил-(С₁-С₈)-алкил, фенил, нафтил, фенил-(С₁-С₈)-алкил, нафтил-(С₁-С₈)-алкил. Предпочтительными далее являются соединения формулы (I), где А является A₁ или А₂
при этом A₁ обозначает R²R³N-C(=NR²)NR²C(O)- или

и А₂ обозначает

при этом в A₁, соответственно, в А₂

обозначает 5-10-членную моноциклическую или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая содержит группировку

и которая может дополнительно содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и при необходимости может быть однократно или многократно замещена R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵;
В обозначает прямую связь -NH-, -О-, (С₆-С₆)-алкандиил, (С₅-С₈)-арилен, (С₅-С₆)-циклоалкилен, -CR²=CR³-,

которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкилом;
D обозначает прямую связь (С₁-С₈)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арилен, -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(О), -С(О)О-, -СО-, -S(O)₂, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-,

N=CR²-, -R²C= N-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₈)-алкилом, -CR²=CR³-, (С₅-С₆)-арилом, при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двухкратно замещен и через один из этих заместителей присоединен к В;
Е обозначает матрицу из ряда антагонистов фибриногенового рецептора, который описан в:
WO 93/08174, 15 октября 1991, Блэкберн Б.К. и др.

US-A-5 250 679, 5 октября 1993, Блэкберн Б.К. и др.

US-A-5 403 836, 4 апреля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

WO 95/04507, 9 февраля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

ЕР О 655 439, 9 ноября 1994, Деней М.Л. и др.

WO 94/18981, 1 сентября 1994, Кларемон Д.А. и др.

WO 94/08962, 28 апреля 1994, Харманн Г.Д. и др.

ЕР 0 668 278, 14 февраля 1995, Юрасцик X. и др.

WO 94/12478, 9 июня 1994, Кинэн Е.Мк.К. и др.

ЕР 0 531 883, 3 сентября 1992, Аустел В. и др.;
F определено как D;
G обозначает

R², R³ обозначают независимо друг от друга Н, (С₁-С₁₀)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил,
(С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸С(O)R⁹;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-циклоалкил, (С₅-С₁₄)-циклоалкил(С₁-С₈)-алкил или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(С₅-С₁₄)-арил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹,
R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹,
R⁸S(O)_nR⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ обозначает Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₄)-циклоалкил, (С₅-С₁₄)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆₊)-алкил, при этом остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R⁹ обозначает прямую связь или (С₁-С₈)-алкандиил;
R¹⁰ обозначает C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_n R¹¹, P(O)(R¹¹)_n или от четырех- до восьмичленный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S;
R¹¹ обозначает ОН, (С₁-С₆)-алкокси, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкокси, (С₅-С₁₂)-арилокси, (С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкокси, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкокси, NH₂, моно- или ди-((С₁-С₆)-алкил)-амино, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкиламино, (С₁-С₆)-диалкиламинокарбонилметилокси;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ обозначают независимо друг от друга Н, (С₁-С₈)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил,
(С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(С₅-С₁₂)-арил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, НО-(С₁-С₈)-алкил-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹,
R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²), R²R³N-C(=NR²)-NR², =O, =S;
при этом два соседних заместителя из ряда R¹²-R¹⁵ могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН₂O-, -OCH₂CH₂O-, -ОС(СН₃)₂O;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга равны 0 или 1;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где А является A₁ или А₂, при этом
A₁ обозначает R²R³N-C(=NR²)NR²C(O) или

и А₂ обозначает

при этом в A₁, соответственно, в А₂ остаток

обозначает остаток из ряда

где Y обозначает -NR², O, S;
В обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₅-С₆)-арилен, -CR²=CR³-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкилом;
D обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₅-С₆)-арилен, -О-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -CO-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкилом, -СН=СН-, фенилом, при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двукратно замещен, и через один из этих заместителей присоединен к В;
Е обозначает
а) матрицу из WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836, US 5 565 449, а именно

при этом R^1a,R^2a, R^20a, R^21a, R^22a определены как R¹, R², R²⁰, R²¹, R²² в US 5 403 836, колонка 249, строки 9-22; колонка 252, строка 66 до колонки 253, строка 68 и, таким образом, обозначают:
R^1a, R^2a - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород, галоген, циано, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, азидо, нитро, уреидо, тиоуреидо, гидрокси, меркапто, сульфонамидо или один, при необходимости, замещенный остаток из ряда С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С₃-С₁₂-алкинил, С₃-С₁₂-циклоалкил, С₆-С₁₄-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₈-алкил,
С₁-С₁₂-алкилокси, С₆-С₁₄-арилокси и С₁-С₁₂-ациламино, при этом заместители означают остаток из ряда галоген, циано, азидо, нитро, гидрокси, меркапто, сульфонамидо, уреидо, тиоуреидо, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, С₁-С₄-алкокси, фенил и фенокси;
R^20a - водород, галоген (фтор, хлор, бром, йод), С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкил, фенил, бензил или галоген С₁-С₄-алкил;
R^21a, R^22a обозначают независимо друг от друга
1. Водород
2. (С₁-С₁₂)-алкил,
3. (С₆-С₁₄)-арил,
4. (С₃-С₁₄)-циклоалкил,
5. (С₅-С₁₂)-алкил-(С₆-С₁₄)-арил,
6. (С₁-С₁₂)-алкил-(С₃-С₁₄)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда галоген (фтор, хлор, бром, йод); нитро; гидроксил; карбоксил; тетразол; гидроксамат; сульфонамид; трифторимид; фосфонат; С₁-С₆-алкил; С₆-С₁₄-арил; бензил; С₃-С₁₄-циклоалкил; COR^24a; CONR²⁵R²⁶; при этом
R^24a обозначает остаток из ряда С₁-С₈-алкокси; С₃-С₁₂-алкенокси, С₆-С₁₂-арилокси; ди-С₁-С₈-алкиламино-С₁-С₈-алкокси; ациламино-С₁-С₈-алкокси, как, например, ацетиламиноэтокси, никотиноиламиноэтокси, сукцинамидэтокси или пивалоилэтокси; ₆-C₁₂-арил-С₁-С₈-алкокси, при этом ариловая группа, при необходимости, может быть замещена 1-3 остатками из ряда нитро, галоген, С₁-С₄-алкокси, амино, гидроксил, гидрокси-С₂-С₈-алкокси, дигидрокси-С₃-С₈-алкокси;
R²⁵ и R²⁶ обозначают независимо друг от друга водород, С₁-С₁₀-алкил, С₃-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, С₆-С₆-алкил-С₆-С₁₀-арил или
R²⁵ и R²⁶ образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;
7. обозначает Q²-L³, при этом
Q² является водородом или Q¹; и
L³ обозначает химическую связь, L¹ или L²;
Q¹ является замещенным или незамещенным, заряженным положительно, содержащим азот остатком;
L³ является двухвалентным остатком, который содержит 3-9 метиленовых групп, при этом от одной до всех метиленовых групп могут быть заменены одной или несколькими группами алкена, алкина, арила или функциональными группами, содержащими гетероатомы из ряда N, О или S, и
L² является, при необходимости, замещенным двухвалентным остатком;
при этом предпочтительными остатками для Q¹, L¹ и L² являются остатки, указанные в US 5 403 836 в колонке 249, строка 27 до колонки 251, строка 6 (Q¹), колонка 251, строка 7 до колонки 252, строка 18 (L¹) и колонка 252, строки 19-45 (L²);
и R^22b определен как R²² в US 5 565 449, колонка 296, строка 38 до колонки 297, строка 38 и обозначает:
1. Водород
2. (С₁-С₁₂)-алкил,
3. (С₆-С₁₄)-арил,
4. (С₃-С₁₄)-циклоалкил,
5. (С₁-С₁₂)-алкил-(С₆-С₁₄)-арил,
6. (С₁-С₁₂)-алкил-(С₃-С₁₄)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда галоген (фтор, хлор, бром, йод); нитро; гидроксил; карбоксил; тетразол; гидроксамат; сульфонамид; трифторимид; фосфонат; С₁-С₆-алкил; С₆-С₁₄-арил; бензил; С₃-С₁₄-циклоалкил; COR^24a; CONR²⁵R²⁶; при этом R^24a обозначает остаток из ряда С₁-С₈-алкокси; С₃-С₁₂-алкенокси, С₆-С₁₂-арилокси; ди-((С₁-С₈-алкил)-амино-С₁-С₈-алкокси; ациламино-С₁-С₈-алкокси, как, например, ацетиламиноэтокси, никотиноиламиноэтокси, сукцинамидэтокси или пивалоилэтокси; ₆-C₁₂-арил-С₁-С₈-алкокси, при этом ариловая группа, при необходимости, может быть замещена 1-3 остатками из ряда нитро, галоген, C₁-C₄-алкокси, амино, гидроксил, гидрокси-С₂-С₈-алкокси, дигидрокси-С₃-С₈-алкокси;
R²⁵ и R²⁶ обозначают независимо друг от друга водород, С₁-С₁₀-алкил, С₃-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, С₁-С₆-алкил-С₆-С₁₀ арил или
R²⁵ и R²⁶ образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;
7. обозначает Q² - L³, при этом
Q² является водородом или Q¹; и
L³ обозначает химическую связь, L¹ или L²;
Q¹ является замещенным или незамещенным, заряженным положительно, содержащем азот остатком,
L³ является двухвалентным остатком, который содержит 3-9 метиленовых групп, при этом от одной до всех метиленовых групп могут быть заменены одной или несколькими группами алкена, алкина, арила или функциональными группами, содержащими гетероатомы из ряда N, О или S, и
L² является при необходимости замещенным, двухвалентным остатком;
при этом предпочтительными остатками для Q¹, L¹ и L² являются остатки, указанные в US 5 403 836 в колонке 289, строка 9 до колонки 293, строка 17 (Q¹), колонке 293, строка 18 до колонки 295, строка 28 (L¹) и колонка 295, строка 29 до колонки 296, строка 11 (L²);
или b) матрицу из WO 95/04507, а именно

при этом R^1b и R^2b, R¹ и R² в US 5 403 836, колонка 249, строки 9-22 и обозначают:
R^1b, R^2b - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород, галоген, циано, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, азидо, нитро, уреидо, тиоуреидо, гидрокси, меркапто, сульфонамидо или один, при необходимости, замещенный остаток из ряда С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкинил, С₃-С₁₂-циклоалкил, С₆-С₁₄-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₈-алкил, С₁-С₁₂-алкилокси, С₆-С₁₄-арилокси и С₁-С₁₂-ациламино, при этом заместители означают остаток из ряда галоген, циано, азидо, нитро, гидрокси, меркапто, сульфонамидо, уреидо, тиоуреидо, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, C₁-C₄-алкокси, фенил и фенокси; и
R^25b и R^26b определены как R²⁵ и R²⁶ в US 5 565 449 и обозначают:
R^25b и R^26b обозначают независимо друг от друга водород, C₁-С₁₀-алкил, С₃-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, (С₁-С₆)-алкил-(С₆-С₁₀)-арил, или R²⁵ и R²⁶ образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;
или с) матрицу из ЕР-А-0 655 439, а именно

при этом (R₂)_p связан с одним или несколькими атомами углерода 6-членного кольца и независимо друг от друга обозначает остаток из ряда водород, алкил, галогенозамещенный алкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилокси, аралкил, гидрокси, алкокси, аралкокси, карбамил, амино, замещенный амино, ацил, циано, галоген, нитро и сульфо;
R обозначает (С₁-С₄)-алкил;
p является целым числом, равным 1-3;
или d) матрицу из WO 94/12478, а именно

при этом R³¹ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, арил-С₁-С₆-алкилом;
или е) матрицу из WO 94/18981, а именно
1.

где V является CR^7a или N, и
D^a обозначает СН₂, СН_2-CH₂, CH₂C(R^7a)₂ СН₂ или

где Х является CR^3a или N,
при этом R^3a обозначает CN, C(O)N(R^7a)R^8a

где V является CR^7a или N, и
D^a обозначает CH₂, CH₂-СН₂, СН₂С(R^7a)₂CH₂ или

где Х является CR^3a или N,
при этом R^3a обозначает CN, C(O)N(R^7a)R^8a,

при этом Y³ является О или H₂ и
R^7a обозначает водород; С₁-С₄-алкил, при необходимости, замещенный ОН или (С₁-С₄)-алкокси; С₂-С₆-алкенил, при необходимости, замещенный (С₁-С₄)-алкокси; или OH(С₁-С₄)-алкиларил; арил, при необходимости, замещенный одинаковыми или различными остатками из ряда галоген, (С₁-С₄)-алкокси, гидрокси или (С₁-С₄)-алкил; R^8a обозначает водород или С₁-С₄-алкил; n является целым числом от 0 до 7 и n' является целым числом от 0 до 3;
или f) матрицу из ЕР-А 0 531 883, а именно

где X' обозначает атом кислорода, серы или азота или группу -NR^2b-,
при этом R^2b обозначает атом водорода, линейную или разветвленную группу алкила с 1-15 атомами углерода, линейную или разветвленную группу алкенила или алкинила с 3-10 атомами углерода каждая, при этом двойные и тройные связи не могут замыкаться непосредственно на атом азота, группу циклоалкила или циклоалкилалкила с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части, группу арила, группу алкила с 2-6 атомами углерода, которые по позиции

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ могут быть одинаковыми или различными и обозначают метин группы, атомы углерода, имин группы или атомы азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков
Z₁-Z₄ должен содержать атом углерода и одна или две соседних с атомом азота метиновых групп могут быть заменены группами карбонила;
Z₅ и Z₆ обозначают атом углерода каждый или один из остатков Z₅ или Z₆ обозначает атом азота и другой остаток Z₅ или Z₆ обозначает атом углерода,
R^3b обозначает атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу арила, аралкила, карбоксиалкила или алкоксикарбонилалкила,
R^4b обозначает атом водорода, группу алкила или алкокси с 1-6 атомами углерода каждая, группу арила или аралкила с 1-6 атомами углерода в алкильной части и
R^5b обозначает группу ацетидино, пирролидино, гексаметиленимино или гептаметиленимино или группу пиперидино, в которой группа метилена в четвертом положении может быть замещена атомом кислорода, группой сульфенила, сульфинила или сульфонила или группой имино, замещенной группой R₃-, R₄CO-, алкилсульфонила или арилсульфонила, при этом R₃ и R₄ имеют указанные выше значения;
F обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -О-, -СО-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -S(О)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²S(O)₂, -CR²=CR³-,

которые могут быть соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкилом;
G обозначает

R², R³ обозначают независимо друг от друга Н, (С₁-С₁₀)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С₅-С₆)-циклоалкил, (С₅-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, (С₅-С₁₀)-арил,
(С₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкил, R⁸OC(O)R⁹,
R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)R⁹,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C₁-С₆) -алкил, (С₅-C₁₄)-циклоалкил, (С₅-C₁₄)-циклоалкил-(С₁-C₆)-алкил или R⁸OR⁹, R^вCO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(С₅-C₁₀)-арил-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹,
R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸NHC(O)NHR⁹, R⁸NHS(O)_nNHR⁹, R⁸NC(O)R⁹, R⁸NHS(O)_nR⁹, при этом, по меньшей мере, один остаток из ряда R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначает липофильный остаток, как, например, бензилоксикарбониламино, циклогексиметилкарбониламино и т.д.
R⁸ обозначает Н, (С₁-C₆₊)-алкил, (С₅-C₁₄)-циклоалкил, (С₅₊-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-С₄)-алкил, (С₅-C₁₀)-арил, (С₅₊-C₁₀)-арил-(C_i-С₄)-алкил, при этом остатки алкила могут быть замещены 1-6 атомами фтора;
R⁹ обозначает прямую связь или (C₁-С₆)-алкандиил;
R¹⁰ обозначает C(O)R¹¹;
R¹¹ обозначает ОН, (C₁-С₆)-алкокси, (С₅-C₁₀)-арил-(C₁-С₆)-алкокси, (С₅-C₁₀)-арилокси, (C₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-С₄)-алкокси, (С₅-C₁₀)-арил-(C₁-С₄)-алкилкарбонилокси-(C₁-С₄)-алкокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-С₆)-алкил)-амино;
R¹² обозначает Н, (C₁-С₆)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (C₃-С₆)-циклоалкил, (C₃-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₄)-алкил, (С₅-C₁₀)-арил, (С₅-C₁₀)-арил-(C₁-С₄)-алкил, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(С₅-C₁₀)-арил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸C(O)NHR⁹,
H₂N-C(=NH)-H₂N-C(=NH)-NH, =O,
при этом два соседних заместителя из ряда R¹² могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН₂O-, -ОСН₂СН₂O-,
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга равны 0 или 1;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Совсем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где А является A₁ или А₂,
при этом A₁ обозначает R²R³N-C(=NR²)NR²C(О) или

и А₂ обозначает

при этом в A₁, соответственно, в А₂ остаток

обозначает остаток из ряда

В обозначает (C₁-С₄)-алкандиил, фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, фурандиил, -CR²= CR³-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C₁-С₄)-алкилом;
D обозначает прямую связь, (C₁-С₄)-алкандиил, -О-NR²-, -NR²-CO-, -С(О)-NR²-, -NR²-С(О)-NR²-, -С(О)-, -CR²= CR³-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C₁-С₄)-алкилом.

Е обозначает
а) матрицу из WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836, US 5 565 449, а именно

при этом R^1a, R^20a, R^21a, R^22a, R^22b здесь обозначают:
R^1a - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород и галоген (фтор, хлор, бром, йод);
R^20a - водород;
R^21a, R^22a - независимо друг от друга
1. Водород
2. (C₁-С₆)-алкил,
3. (С₆-C₁₂)-арил,
4. (С₆-C₁₂)-циклоалкил,
5. (C₁-С₆)-алкил-(С₆-C₁₂)-арил,
6. (C₁-С₆)-алкил-(С₆-C₁₂)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда фтор, хлор, гидроксил, гидроксамат, сульфонамид, (C₁-С₆)-алкил, (С₆-C₁₂)-арил, бензил, (С₆-C₁₂)-циклоалкил;
R^22b обозначает
1. Водород,
2. (С₁-С₁₂)-алкил,
3. (С₆-C₁₄)-арил,
4. (С₃-C₁₄)-циклоалкил,
5. (С₁-C₁₂)-алкил-(С₆-C₁₄)-арил,
6. (С₁-С₁₂)-алкил-(С₃-С₁₄)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда галоген (фтор, хлор, бром, йод); нитро; гидроксил; карбоксил; тетразол; гидроксамат; сульфонамид; трифторимид; фосфонат; C₁-С₆-алкил, С₆-C₁₄-арил; бензил; С₃-С₁₄-циклоалкил; COR^24a; CONR²⁵R²⁶; при этом
R^24a обозначает остаток из ряда (C₁-С₈)-алкокси; С₃-С₁₂-алкенокси, (С₆-C₁₂)-арилокси; ди-С₁-С₈-алкиламино-С₁-С₈-алкокси; ациламино-С₁-С₈-алкокси, как, например, ацетиламиноэтокси, никотиноиламиноэтокси, сукцинамидэтокси или пивалоилэтокси; (С₆-C₁₂)-арил-С₁-С₈-алкокси, при этом ариловая группа, при необходимости, может быть замещена 1-3 остатками из ряда нитро, галоген, С₁-С₄-алкокси, амино, гидроксил, гидрокси-С₂-С₈-алкокси, дигидрокси-С₃-С₈-алкокси;
R²⁵ и R²⁶ обозначают независимо друг от друга водород, С₁-С₁₀-алкил, С₃-С₁₀-алкенил, С₆-С₁₄-арил, С₁-С₆-алкил-С₆-С₁₀-арил или
R²⁵ и R²⁶ образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;
7. обозначает Q²-L³,
Q² является водородом или Q¹; и
L³ обозначает химическую связь или L¹;
Q¹ является группой амино, амидино, аминоалкиленимино, иминоалкиленамино или гуанидино, предпочтительно, группой амидино;
L¹ обозначает С₆-С₁₄-арил-С₂-С₄-алкинилен; С₆-С₁₄-арил-С₂-С -алкилен;
С₆-С₁₄-арил-С₁-С₃-алкилоксиен
или -R^14c-CO-NR^6cR^15c, при этом
R^6c обозначает водород, (C₁-С₄)-алкокси, (C₁-С₄)-алкил или галоген С₁-С₄-алкил;
R^14c обозначает химическую связь, С₁-С₈-алкилен, С₃-С₇-циклоалкилен, C₂-C₅-алкенилен, С₃-С₅-алкинилен, С₆-С₁₀-арилен, С₁-С₆-алкил-(С₆-С₁₂)-арилен, C₁-C₂-алкил-С₆-С₁₀-арил-С₁-С₂-алкилен, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₂-алкилен, или С₆-С₁₀-арилокси-С₁-С₂-алкилен; и
R^15c обозначает химическую связь, С₁-С₄-алкилен, С₂-С₄ алкенилен, С₂-С₄ -алкинилен, С₆-С₁₀-арилен или C₁-С₃-алкил-С₆-С₁₂-арилен;
или b) матрицу из WO 95/04057, а именно

при этом R^1b, R^2b, R^25b и R^26b здесь обозначают:
R^1b, R^2b - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород и галоген (фтор, хлор, бром, йод); и
R^25b и R^26b обозначают независимо друг от друга водород, С₁-С₁₀-алкил, С₃-С₁₀-алкенил, С₆-C₁₄-арил, С₁-С₆-алкил-С₆-С₁₀-арил или
R^25b и R^26b образуют совместно остаток тpиметилeнa, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;
или с) матрицу из ЕР 0 655 439, а именно

или d) матрицу из WO 94/12478, а именно

или е) матрицу из WO 94/18981, а именно

при этом Y³, V и D^a имеют вышеуказанные значения;
или f) матрицу из ЕР 0 531 883, а именно

где X' обозначает атом кислорода, серы или азота или группу -NR^2b-, при этом
R^2b обозначает атом водорода, линейную или разветвленную группу алкила с 1-15 атомами углерода, линейную или разветвленную группу алкенила или алкинила с 3-10 атомами углерода каждая, при этом двойные и тройные связи не могут замыкаться непосредственно на атом азота, группу циклоалкила или циклоалкилалкила с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части, группу арила, группу алкила с 2-6 атомами углерода, которые по позиции

к атому азота в группе -NR^2b- замещены группой R^3bO-, (R^3b)₂N-, R^4bCO-NR^3b-, алкилсульфонил-NR^3b-, арилсульфонил-NR^3b, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила или R^5b; или группу алкила с 1-6 атомами углерода, которая замещена одной или двумя группами арила, группой R^6bOCO-, (R^3b)₂NCO-, R^5b-СО-, R^3bO-CO-алкилен-NR^3b-СО-, (R^3b)₂N-СО-алкилен-NR^3b-СО- или R^5b-CO-алкилен-NR^3b-CO-, в которых R^3b и R^5b имеют указанные ниже значения и R^6b представляют собой атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу циклоалкила с 5-7 атомами углерода или группу аралкила,
Y¹ обозначает группу NO, атом азота или группу метина, при необходимости, замещенную группой алкила;
Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ могут быть одинаковыми или различными и обозначают группы метино, атомы углерода, группы имино или атомы азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков Z₁-Z₄ должен содержать атом углерода и одна или две соседних с атомом азота групп метино могут быть заменены группами карбонила;
Z₅ и Z₆ обозначают атом углерода каждый, или один из остатков Z₅ или Z₆ обозначает атом азота и другой остаток Z₅ или Z₆ обозначает атом углерода,
R^3b обозначает атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу арила, аралкила, карбоксиалкила или алкоксикарбонилалкила,
R^4b обозначает атом водорода, группу алкила или алкокси с 1-6 атомами углерода каждая, группу арила или аралкила с 1-6 атомами углерода в алкильной части и
R^5b обозначает группу ацетидино, пирролидино, гексаметиленимино или гептаметиленимино или группу пиперидино, в которой группа метила в четвертом положении может быть замещена атомом кислорода, группой сульфенила, сульфинила или сульфонила или группой имино, замещенной группой R^3b,
R^4bCO-, алкилсульфонила или арилсульфонила, при этом R^3b и R^4b имеют указанные выше значения;
F обозначает прямую связь, С₁-С₆-алкандиил, -О-, -СО-NR²-, -NR²-СО-, -NR²C(O)-NR²-, -S(O)₂-NR², -NR²-S(O)₂, CR²=CR³-,

которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C₁-С₄)-алкилом;
G обозначает

R², R³ обозначают независимо друг от друга Н, (C₁-С₄)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (C₅-С₆)-циклоалкил, (C₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₄)-алкил, фенил, бензил;
R⁴ обозначает (С₁₀-C₁₄)-циклоалкил, (С₁₀-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-С₄)-алкил или R¹⁶OR⁹, R¹⁶HNR⁹, R¹⁶NHC(O)OR⁹, R¹⁶S(O)_nNHR⁹, R¹⁶OC(O)NHR⁹, R¹⁶C(O)NHR⁹, R¹⁶С(O)R⁹, R¹⁶NHC(O)R⁹, R¹⁶NHS(O)_nR⁹;
R⁵ обозначает H, (C₁-С₄)-алкил, (C₅-С₆)-циклоалкил, (C₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₄)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, фенил, бензил;
R⁸ обозначает Н, (C₁-С₄)-алкил, (C₅-С₆)-циклоалкил, (C₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₂)-алкил, фенил, бензил, трифторметил, пентафторэтил;
R⁹ обозначает прямую связь или (C₁-С₄)-алкандиил;
R¹⁰ обозначает C(O)R¹¹;
R¹¹ обозначает ОН, (C₁-С₆)-алкокси, фенокси, бензилокси, (C₁-С₄)-алкилкарбонилокси-(C₁-С₄)-алкокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-С₆)-алкил)-амино;
R¹² обозначает Н, (C₁-С₄)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (C₅-С₆)-циклоалкил, (C₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₂)-алкил, (C₅-С₆)-арил,
(C₅-С₆)-арил-(C₁-С₂)-алкил, H₂N, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NНС(O)R⁹, H₂N-C(=NH),
H₂N-C(= NH)-NH, при этом два соседних заместителя R¹² могут, кроме того, обозначать -ОСН₂O-, -ОСН₂СН₂О-;
R¹⁶ обозначает (С₁₀-C₁₄)-циклоалкил, (С₁₀-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-С₄)-алкил, которые, при необходимости, могут быть замещены однократно или двукратно (C₁-С₄)-алкилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, (C₁-С₄)-алкокси, фенокси, бензилокси, = O или моно- или ди((C₁-С₄)-алкил)-амино, при этом остатки циклоалкила представляют собой, предпочтительно, 1-адамантил или 2-адамантил, которые могут быть замещены указанным выше способом;
n равно 1 или 2;
p, q равны 0 или 1;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются также соединения формулы (I), в которых А, В, D, F и G определены так же, как и для вышеприведенных совсем предпочтительных соединений формулы (I) и Е обозначает матрицу из WO 95/04057, ЕР 0 655 439, WO 94/18981, WO 94/08962, ЕР 0 668 278, WO 94/12478 или ЕР 0 531 883, при этом последняя, предпочтительно, определена, как для приведенных выше особенно предпочтительных соединений формулы (I), и, особенно предпочтительно, как для приведенных выше совсем предпочтительных соединений формулы (I).

Другой предмет настоящего изобретения состоит в том, что известный сам по себе антагонист фибринового рецептора можно перевести в селективный антагонист витронектинового рецептора тем, что основную группу (с разделительным элементом) антагониста фибринового рецептора заменяют остатком А-B-D, который определяется, как в формуле 1, при этом расстояние между R¹⁰ и первым атомом азота в A₁ составляет 12-13, в A₂ - 11-12 ковалентных связей вдоль кратчайшего расстояния между этими атомами.

В целом соединения формулы (I) могут быть получены, например, в ходе конвергентного синтеза за счет соединения двух или нескольких фрагментов, которые можно ретросинтетически вывести из формулы (I). При получении соединений формулы (I) в ходе синтеза может быть, в целом, необходимо временно блокировать благодаря стратегии защитных групп функциональные группы, которые на соответствующих стадиях синтеза могут приводить к нежелательным реакциям или побочным реакциям, что специалистам известно. Метод соединения фрагментов не ограничивается последующими примерами, а его можно использовать вообще для синтеза соединений формулы (I). Например, соединения формулы (I) типа
A-B-D-E-C(O)NR²-G
с F= C(O)NR² могут быть получены посредством конденсации соединения формулы (I)I
A-B-D-E-M, (II)
где M обозначает гидроксикарбонил, (C₁-С₆)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновой кислоты, как, например, хлорангидрид кислоты, активный сложный эфир или смешанные ангидриды, с HNR²-G.

Для конденсации двух фрагментов с образованием амидной связи применяют, предпочтительно, известные сами по себе методы связывания химии пептидов (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том 15/1 и 15/2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо, во время конденсации защищать имеющиеся, не реагирующие аминогруппы, реверсивными защитными группами. То же относится к не участвующим в реакции карбоксильным группам, которые применяют, предпочтительно, в виде сложных эфиров (C₁-С₆)-алкила, бензила или трет-бутила. Надобность в защите аминогрупп отпадает, если генерируемые аминогруппы присутствуют еще в виде нитрогрупп или цианогрупп и образуются только после связывания путем гидрирования. После связывания имеющиеся защитные группы подходящим способом отделяют. Например, можно с помощью гидрирования отделить группы NO₂ (защита гуанидино), группы бензилоксикарбонила и сложный бензиловый эфир. Защитные группы типа трет-бутила отделяют кислотно, в то время как остаток 9-флуоренилметилоксикарбонила удаляют с помощью вторичных аминов.

Соединения формулы (I) с R¹⁰=SO₂R¹¹ получают, например, тем, что соединения формулы (I) с R¹⁰=SH с помощью известного из литературы способа (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е12/2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985, стр. 1058 и далее) окисляют до соединения формулы (I) с R¹⁰=SО₃Н, из которых затем непосредственно или через соответствующие галогениды сульфоновой кислоты посредством этерификации или создания амидной связи получают соединения формулы (I) с R¹⁰=SO₂R¹¹ (R¹¹

OH). Чувствительные к окислению группы в молекуле, например, группы амино, амидино или гуанидино, если необходимо, перед проведением окисления защищают подходящими защитными группами.

Соединения формулы (I) с R¹⁰=S(O)R¹¹ получают, например, тем, что соединения формулы (I) с R¹⁰=SH переводят в соответствующий сульфид (R¹⁰=SО) и затем с помощью метахлорпербензойной кислоты окисляют в сульфиновые кислоты (R¹⁰=SO₂H) (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е11/1, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985, стр. 618 и далее), из которых с помощью известных по литературе методов можно получать соответствующие сложные эфиры или амиды сульфиновой кислоты R¹⁰=S(O)R¹¹ (R¹¹

OН). Вообще, можно применять также и другие известные из литературы методы для получения соединений формулы (I) с R¹⁰=S(O)_nR¹¹ (n=1, 2) (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е11/1, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985, стр. 618 и далее или том Е 11/2, Штуттгарт, 1985, стр. 1055 и далее).

Соединения формулы (I) с R¹⁰=P(O)(R¹¹)_n (n=l, 2), получают с помощью известных из литературы способов (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е1 И Е2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1982) из подходящих предварительных ступеней, при этом выбранный метод синтеза необходимо согласовать с целевой молекулой.

Соединения формулы (I) с R¹⁰=(S)R¹¹ можно получать известными из литератур способами (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е5/1 и Е5/2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985).

Соединения формулы (I) с R¹⁰=S(O)_nR¹¹ (n=l, 2), R¹⁰=P(O)(R¹¹)_n (n=1, 2) или C(S)R¹¹ можно, естественно, получать с помощью соединения фрагментов, как указано выше, что, например, рекомендуется, если в F-G формулы (I) содержатся, например, (предлагаемая в продаже) аминосульфоновая кислота, аминосульфиновая кислота, аминофосфоновая кислота или аминофосфиновая кислота или выведенные из них производные, как, например, сложные эфиры или амиды.

Соединения формулы (I), в которых A=A₁ и обозначает R²R³N-C(= NR²)-NR²-C(O)- или циклические ацилгуанидины типа

могут быть, например, получены тем, что соединение формулы (III)
Q(O)C-B-D-E-F-G, (III)
где Q обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с соответствующим (производным) гуанидином типа

или циклическим (производным) гуанидина типа

Активированные кислотные производные формулы (III), где Q обозначает группу алкокси, предпочтительно, группу метокси, группу фенокси, группу фенилтио, метилтио, группу 2-пиридилтио, азотный гетероцикл, предпочтительно, 1-имидазолил, получают, предпочтительно, известным сами по себе способом из исходных карбоновых кислот (Q =ОН) или хлоридов карбоновой кислоты (Q= Сl). Последние получают известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=ОН), например, с помощью реакции с тионилхлоридом.

Наряду с хлоридами карбоновой кислоты (Q=Сl) можно получать также другие активированные кислотные производные типа (Q(O)C - известным самим по себе способом непосредственно из исходных карбоновой кислоты (Q=ОН), как, например, сложный метиловый эфир (Q=ОСН₃) посредством обработки в газообразной НСl в метаноле, имидазолиды (Q=1-имидазолил) посредством обработки карбонилдиимидазолом [см. Штааб, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. l, 351-367 (1962)], смешанные ангидриды (Q=C₂H₅OC(O)O или TosO) посредством обработки Сl-СООС₂Н₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе. Активацию карбоновых кислот можно производить также с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCC1) или 0-[циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурониум-тетрафторбората ("TOTU") [Вейс и Кроммер, Chemiker-Zeitung 98, 817 (1974)] и других применяемых в химии пептидов активирующих реагентов. Ряд методов, пригодных для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы (II), с указанием библиографии приведен в книге Д.Марча "Современная органическая химия", третье издание (Джон Вилей и сыновья, 1985, 3.50.)
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы (III) с соответствующим (производным) гуанидином производят известным самим по себе способом в протонном или апротонном полярном, однако инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метилового эфира (Q=Oме) с соответствующим гуанидином хорошо зарекомендовали себя метанол, изопропанол или тетрагидрофуран (ТГФ) при температурах от 20^oС до температуры кипения этого растворителя. При большинстве взаимодействий соединений формулы (III) с обессоленными гуанидинами работают, предпочтительно, в апротонных инертных растворителях, как, например, ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Однако можно использовать в качестве растворителя также воду при применении основания (например, NaOH) при взаимодействии соединений формулы (III) с гуанидинами. Если Q обозначает С1, то работают, предпочтительно, с добавлением улавливателя кислоты, например, в виде избыточного (производного) гуанидина, для связывания галогеноводородной кислоты.

Соединения формулы (I), в которых А=A₁ и обозначает R¹R²N-C(= NR²)-NR²C-(S) или

могут быть получены, как описано, при синтезе соответствующих, имеющих открытую цепочку или циклических ацилгуанидинов (производных) путем взаимодействия соединения формулы (XI)
Q(S)C-B-D-E-F-G, (XI)
где Q имеет указанные выше значения, с соответствующим гуанидином (производным) типа

или циклическим гуанидином (производным) типа

указанным выше способом.

Соединения формулы (I), в которых A=A₁ и обозначает сульфонилгуанидин или сульфоксилгуанидин типа ²R³N-C(=NR²)-NR²-S(O)_n (n=1, 2), соответственно

получают известным из литературы способом посредством реакции R²R³N-C(= NR²)NR²H, или, соответственно

с производными сульфиновой или сульфоновой кислоты формулы (IV)
Q-S(О)_n-B-D-E-F-G, (IV)
где Q является, например, Сl или NH₂, аналогично С.Битвеллу и др., J. Chem. Soc. (1946) 491 или Хоубен Вейл. "Методы органической химии", том Е4, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1983, стр. 620 и далее.

Соединения формулы (I), в которых F является -R²N-C(O)-NR² или R²N-C(S)-NR²-, получают, например, путем взаимодействия соединения формулы (VII)
A-B-D-E-NHR², (VII)
известными из литературы способами с изоцианатом OCN-G или изотиоцианатом SCN-G.

Соединения формулы (I), в которых F является -C(O)-NR²-, -SO₂NR² или -С(О)О-, можно получать, например, взаимодействием
A-B-D-E-C(O)Q или A-B-D-E-SO₂Q
(Q является легко нуклеофильно замещаемой удаляемой группой, как, например, ОН, Сl, Оме и т.д.) с HR²N-G или НО-G согласно известным из литературы способам.

Соединения формулы (I), в которых А=А₂ и обозначает

получают, например, конденсацией

с кетонами или альдегидами типа O=C(R²)- или соответствующими ацеталями или кеталями известными из литературы способами, например, аналогично Н. Десидери и др.,
Arch. Pharm. 325 (1992) 773-777, А.Алвес и др., Eur. J.Med. Chem.Chim. Ther. 21 (1986), 297-304, Д.Хебер и др., Pharmazie 50 (1995), 663-667, Т.П. Вунц и др., J.Med. Chem. 30(1987) 1313-1321, К.Х.Буххайт и др., J.Med.Chem. 38 (1995), 2331-2338.

Указанные выше гуанилгидразоны могут образовываться при определенных обстоятельствах в виде смесей E/Z изомеров, которые могут быть разделены с помощью известных методов хроматографии.

Соединения формулы (I), в которых D является

можно получать, например, взаимодействием соединения формулы (IX)
X-E-F-G, (IX)
где Х обозначает йод или бром, с соединением типа А-В

в катализированной палладием реакции, как описано, например, А.Аркади и др., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813, или Е.Ц.Тэйлором и др., J. Org.Chem., 1990, 55, 3222.

Аналогично, соединения формулы (I), в которых F является

можно получать, например, связыванием соединений формулы (Х)
A-B-D-E-X, (Х)
где Х обозначает йод или бром, с соединением типа HC

C-D в катализированной палладием реакции.

Синтез матрицы Е антагонистов фибриногенового рецептора производят, как описано в соответствующих патентах, патентных заявках и публикациях, при этом во время синтеза матрицы или после него, предпочтительно, уже во время синтеза матрицы, в матрицу встраивают функциональные группы или присоединяют их к матрице, которые позволяют позже проводить присоединение A-B-D и F-G с помощью присоединения фрагментов, как показано ниже в качестве примера для матрицы из WO 94/18981:

функциональные группы для присоединения A-B-D и F-G.

Пример для присоединения A-B-D и F-G

Известные из литературы способы описаны, например, Д.Марч. "Современная органическая химия", третье издание (Джон Вилей и сыновья, 1985).

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно вводить животным, предпочтительно, млекопитающим, и, в частности человеку, в качестве лечебного средства как такового, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических препаратов, которые предполагают кишечное и парентеральное применение и которые в качестве активной составляющей части содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.

Препараты содержат обычно около 0,5-90% мас. терапевтически эффективного соединения.

Лекарственные средства можно применять орально, например, в виде пилюль, таблеток, таблеток с лаковым покрытием, драже, гранулята, жестких и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, взвесей и аэрозольных смесей. Прием может производиться также ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде инъекционных или инфузионных растворов, микрокапсул или палочек, через кожу, например, в виде мазей или настоек, или назально, например, в виде назальных аэрозолей.

Изготовление фармацевтических препаратов производят самим по себе известным способом, при этом используют фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и жестких желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или их соли. Носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, натуральные или отвержденные масла и т. д. В качестве носителя для изготовления растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, многоатомные спирты и т. д. В качестве носителя для изготовления инъекционных растворов пригодны вода, спирты, глицерин, многоатомные спирты, растительные масла и т.д. В качестве носителей для микрокапсул, имплантантов и палочек пригодны сополимеры из гликолевой кислоты и молочной кислоты.

Фармацевтические препараты могут наряду с эффективными средствами и носителями содержать еще дополнительные вещества, например, наполнители, разбавители, разбрызгивающие средства, связующие мягчители, смачивания, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие, окрашивающее, вкусовые или ароматические средства, загустители и разбавители, буферные вещества, а также разбавители или способствующие разбавлению средства или средства, обеспечивающие пролонгированное действие, а также соли для изменения осмотического давления, покрывающие средства или антиоксиданты. Они могут содержать также два или несколько соединений формулы (I) и их физиологически приемлемые соли; кроме того, наряду с, по меньшей мере, одним соединением формулы (I) они могут содержать еще одно или несколько других терапевтически эффективных веществ.

Дозу можно варьировать в широких пределах и она должна, в каждом отдельном случае, соответствовать индивидуальным обстоятельствам.

При оральном применении дневная доза может составлять 0,01-100 мк/кг, предпочтительно, 0,1-5 мг/кг, в частности, 0,3-0,5 мг/кг веса тела для получения эффективных результатов. При внутривенном применении дневная доза составляет обычно около 0,01-100 г/кг, предпочтительно, 0,05-10 мг/кг веса тела. Дневная доза, в частности, при приеме больших количеств может быть разделена на несколько, например, 2, 3 или 4 частичных дозы. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальных особенностей, может быть необходимо производить отклонения от указанных дневных доз в сторону уменьшения или увеличения.

Соединения формулы (I) можно применять не только в качестве эффективного средства в лекарствах, но и в способах диагностики, например, в in vitro диагнозах или в качестве вспомогательного средства при биохимических исследованиях, в которых желают достичь ингибирования витронектинового рецептора.

Примеры
Продукты идентифицируют с помощью масс-спектров и/или ЯМР-спектров.

Пример 1
(2S)-3-[5(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-окспиразоло [1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (1.8)
Синтез производят по схеме 1 реакций (cм. в конце описания).

Сложный дибензиловый эфир пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.1)
В смесь 5,0 г (28,7 ммоль) моногидрата пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты в 150 мл метиленхлорида добавляли 0,77 г (6,3 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 8,53 г (63,1 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазол, 12,1 г (63,1 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и 6,5 мл (6,8 г, 62,8 ммоль) бензилового спирта. Перемешивали в атмосфере азота в течение, примерно, 20 часов при комнатной температуре до окончания реакции (тонкослойная хроматограмма (DC): силикагель; диэтилэфир/пентан 50/50). Реакционную смесь разбавили 100 мл воды, фильтровали, отделили органическую фазу и промывали 2 раза по 100 мл воды, два раза по 50 мл 5% уксусной кислоты и 100 мл воды. После сушки над сульфатом натрия удаляли в вакууме растворитель. Остаток хроматографировали через силикагель (метанол/метиленхлорид 5/95).

Выход продукта: 4,3 г (45%)
Температура плавления: 120^oС (по Кофлеру)
DC: R_f=0,3 (силикагель; диэтиловый эфир/пентан 50/50)
ИК (СНС1₃): 3420 (=C-NH); 1728(СО); 1558-1495 см^-1 (С=С).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 5,38(s, 2CH₂); 7,38 (s, CH); 7,37 (m, Ph); 11,5 ppm (bs, NH).

CHN - анализ теорет. С 67,85; Н 4,79; N 8,33
практич. С 67,5; Н 4,6; N 8,2
Сложный дибензиловый эфир 1-(2-бромо-этил)-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.2)
400 мг (1,19 ммоль) сложного дибензилового эфира пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.1), 225 мг (1.63 ммоль) карбоната калия и 1,04 мл (2,27 г, 12,0 ммоль) 1,2-дибромэтана в 10 мл ацетонитрила нагревали в атмосфере азота при флегмообразовании до окончания реакции (около 2 часов; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95). Реакционную смесь фильтровали и сгущали в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид, затем метанол/метиленхлорид 2/98).

Выход продукта: 450 мг (85%)
Температура плавления: 112^oС (по Кофлеру)
DC: R_f=0,3 (силикагель; метиленхлорид)
ИК (СНС1₃): 1727 (СО); 1588-1529-1498 см^-1 (С=С).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 3,72 (t, СН₂); 5,03 (t, CH₂); 5,34 (s, CH₂Ph); 5,38 (s, CH₂Ph); 7,30-7,47 ppm (m, 11CH).

CHN - анализ теорет. С 56,90; Н 4,32; N 6,32; Br 18,02
практич. С 56,9; Н 4,2; N 6,2; Br 18,0
Сложный бензиловый эфир 5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (1.3)
В атмосфере азота нагревали смесь из 4,00 г (9,02 ммоль) сложного дибензилового эфира 1-(2-бромо-этил-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты - (1.2)б 3,11 г (22,5 ммоль) карбоната калия, 300 мг иодида калия и 1,52 г (9,90 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты в 250 мл диоксана при флегмообразовании до окончания реакции (около 48 часов; тонкий слой; силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95). Реакционную смесь фильтровали и сгущали в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 1/99).

Выход продукта: 1,6 г (48%), масло
DC: R_f=0,4 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95)
ИК (СНС1₃): 1729-1666 (СО); 1552-1497 см^-1 (C=N, C=C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 MГц: l,26 (t, СН₃); 2,73 (t, CH₂); 3,79 (t, СН₂); 3,94 (m, CH₂); 4,14 (g, СН₂); 4,44 (m, CH₂); 5,38 (s, CH₂Ph); 7,35 (s, CH); 7,28-7,47 ppm^-1 (m, 5СН).

Масс-спектр теорет. 371,40
практич. 372 (МН+).

5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а] -пиразин-2-карбоновая кислота (1.4)
Смесь из 600 мг (1,61 ммоль) сложного бензилового эфира 5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (1.3) и 200 мг палладия (5% на активном угле) в 50 мл этанола перемешивали под водородом до окончания реакции (около 4 часов, DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95). Катализатор отфильтровали и фильтрат сгущали в вакууме.

Выход продукта: 420 г (92%), аморфный порошок
DC: R_f=0,1 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90)
ИК (СНС1₃): 3510(ОН); 1724-1709-1667 (СО); 1533-1503-1495 см^-1 (C=N, C= C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 MГц; l,26 (t, СН₃); 2,75 (t, CH₂); 3,81 (t, СН₂); 3,98 (m, СН₂); 4,15 (q, СН₂); 4,48 (m, CH₂); 6,39 (bs, COOH); 7,41 ppm (s, CH).

Масс-спектр теорет. 281,27
практ. 282(МН+); 288 (Mli+).

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-[5-(2-этиоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (1.5)
Смесь из 420 мг (1,49 ммоль) 5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (1,4), 0,82 мл (608 мг; 4,71 ммоль) диизопропилэтиламина, 685 г (2,13 ммоль) О-бензотриазол-1-ил-N, N,N',N'-тетраметилурониум-тетрафторобората и 414 мг (1,41 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-амино-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (1,6) в 50 мл диметилформамида перемешивали под атмосферой азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавили 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу промывали два раза 10 мл 1N соляной кислоты, два раза 30 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и два раза 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрации удалили растворитель в вакууме и остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 2/98).

Выход продукта: 450 г (53%), масло
DC: R_f=0,6 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90)
[

]D²⁼+10^o (CH₂Cl₂, c=1,49)
ИК (СНС1₃): 3420 (NH); 1722-1677 (СО); 1546-1506 см^-1 (C=N, С=С, N-CO).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 MГц: l,26 (t, СН₃); 1,45 (s, tBu); 2,73 (t, CH₂); 3,79 (t, CH₂); 3,80-4,00 (m, 2CH₂); 4,14 (q, CH₂); 4,35 (m, CH₂); 4,42 (m, CH); 5,11 (s, CH₂Ph); 5,78 (d, NH); 7,13 (t, NH), 7,26-7,40 ppm (m, 6CH).

Масс-спектр теорет. 557,61
практич. 558 (МН+); 564 (Mli+).

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-амино-2-бензилоксиркарбониламинопропионовой кислоты (1.6)
10 г (42 ммоль) (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты размешивали в смеси из 100 мл диоксана, 100 мл изобутилена и 8 мл концентрированной H₂SO₄ в течение 3 дней при давлении азота 20 атм в автоклаве. Излишний изобутилен удалили и в оставшийся раствор добавили 150 мл диэтилэфира и 150 мл раствора насыщенного NaНСО₃. Фазы разделили и двукратно экстрагировали жидкую фазу 100 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промыли два раза 100 мл воды и высушили над Na₂SO₄. После удаления в вакууме растворителя получили 9,58 г (78%) (1.6) в виде бледно-желтого масла.

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино] -пропионовой кислоты (1.5) и 64 мг (1,08 ммоль)-гуанидина (основание) размешивали в 15 мл диметилформамида под атмосферой азота в течение ночи. Реакционную смесь сгустили в вакууме и остаток хроматографировали многократно через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 15/95, затем метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2).

Выход продукта: 40 мг (13%), масло
DC: R_f= 0,4 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2)
¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц; 1,34 (s, tBu); 2,43 (t, CH₂); 3,40-3,75 (m, 2CH₂); 3,84 (m, CH₂); 4,14 (m, CH); 4,39 (m, CH₂); 5,04 (s, CH₂Ph); 6,94 (s, NH); 6,98 (s, CH); 7,35 (m, 5CH); 7,73 (d, NH); 8,35 ppm (m, NH).

Масс-спектр теорет. 570,61
практич. 571 (МН+).

(2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (1.8)
40 мг (0,07 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино] -пропионовой кислоты перемешивали в 5,0 мл метиленхлорида под атмосферой азота до окончания реакции (около 3 часов; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2). Реакционную смесь разбавили 5 мл толуола и сгустили в вакууме. Остаток влили в сложный этиловый эфир уксусной кислоты, отфильтровали осадок и несколько раз промыли сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и затем высушили в вакууме.

Выход продукта: 25 мг (70%), аморфный порошок
DC: R_f= 0,4 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2)
¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 2,60 (m, CH₂); 3,56 (m, CH₂); 3,69 (m, CH₂); 3,84 (m, CH₂); 4,38 (m, CH₂); 4,05 (m, CH); 5,02 (s, CH₂Ph); 6,98 (m, CH); 7,34 (m, 5CH); 7,70 (m, NH); 8,24 (широкое m, NH); 8,50 (m, Н).

Масс-спектр теорет. 514,50
практич. 515 (МН+).

Пример 2
(2s)-3-[5-(3-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (2.7)
Синтез производили в следующей последовательности реакций (см. схему 2 реакций в конце описания).

Сложный дибензиловый эфир 5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а]-пиразин-2-карбоновой кислоты (2.3)
500 мг (1,13 ммоль) сложного дибензилового эфира 1(2-бромо-этил)-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.2; см. Пример 1) 315 мг (2,28 ммоль) карбоната калия, 20 мг иодида калия и 206 мг (1,23 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира 4-аминомасляной кислоты в 50 мл ацетонитрила нагревали в атмосфере азота при флегмообразовании до окончания реакции (около 40 часов; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90). Реакционную смесь фильтровали и сгустили в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид, затем метанол/метиленхлорид 1/99).

Выход продукта: 240 мг (55%), масло
DC: R_f=0,6 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95)
ИК (СНС1₃): 1729-1667 (СО); 1552-1496 см^-1 (C=N, C=C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 MГц: l,24 (t, СН₃); 1,96 (m, СН₂); 2,40 (t, СН₂); 3,61 (t, CH₂); 3,81 (m, СН₂); 4,10 (q, CH₂); 4,48 (m, CH₂); 5,40 (s, CH₂Ph); 7,36 (s, CH); 7,30-7,48 ррm (m, 5СН).

Масс-спектр теорет. 385,42
практич. 386 (МН+); (Mli+).

5(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновая кислота (2.4)
700 мг (1,82 ммоль) сложного бензилового эфира 5-(3-этоксикарбонилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (2.3) и 217 мг палладия (5% на активном угле) в 50 мл этанола перемешивали под водородом до окончания реакции (около 4 часов, DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90). Катализатор отфильтровали и фильтрат сгустили в вакууме.

Выход продукта: 240 г (75%), аморфный порошок
Температура плавления: 175^oС (по Кофлеру)
DC: R_f=0,l (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90)
IR (нуйол): 1715-1625 (СО); 1580-1554 см^-1 (C=N, C=C).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,16 (t, СН₃); 1,81 (m, CH₂); 2,34 (t, CH₂); 3,48 (t, CH₂); 3,81 (m, CH₂); 4,03 (q, CH₂); 4,45 (m, CH₂); 7,03 (s, CH); 13,0 ppm (s, COOH).

Масс-спектр теорет. 295,30
практич. 296 (МН+); 318 (MNa+).

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-[5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (2.5)
400 мг (1,35 ммоль) 5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (2.4), 0,70 мл (519 мг; 4,01 ммоль) диизопропилэтиламина, 589 мг (1,83 ммоль) О-бензотриазол-1-ил-N, N, N', N'-тетраметилурониум-тетрафторобората и 356 мг (1,21 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-амино-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (1.6) (синтез см. в примере 1) в 50 мл диметилформамида перемешивали под атмосферой азота в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавили 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу промыли два раза 10 мл 1N соляной кислоты, два раза 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и два раза 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия сгустили в вакууме и остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 2/98).

Выход продукта: 440 г (57%), масло
DC: R_f=0,2 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95)
[

]D²⁰ = +5^o (СН₂С1₂, с=0,58)
ИК (СНС1₃): 3420 (NH); 1722-1676 (СО); 1547-1505 см^-1 (C=N, C=C, N-CO).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 MГц: l,23 (t, СН₃); 1,45 (s, tBu); 1,96 (m, CH₂); 2,39 (t, CH₂); 3,60 (t, CH₂); 3,78 (t, CH₂); 3,87 (m, CH₂); 4,10 (q, CH₂); 4,32 (m, CH₂); 4,40 (m, CH); 5,14 (s, CH₂Ph); 5,81 (d, NH); 7,17 (t, NH); 7,32 ppm (m, 6CH).

Масс-спектр теорет. 571,64
практич. 572 (МН+) - 610 (МК+).

Сложный трет. -бутиловый эфир (2S)-3-[5-(3-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (2.6)
200 мг (0,35 ммоль) (2S)-3-[5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[оилоксикарбониламино] -пропионовой кислоты (2,5) и 42 мг (0,71 ммоль) гуанидина (основание) в 10 мл диметилформамида перемешивали под атмосферой азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили в вакууме и остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 15/85, затем метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2).

Выход продукта: 60 мг (29%), масло
DC: R_f= 0,3 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,33 (s, tBu); 1,78 (m, CH₂); 2,19 (t, CH₂); 3,30-3,70 (m, 2CH₂); 3,83 (m, CH₂); 4,42 (m, CH₂); 4,13 (m, СН); 5,03 (s, CH₂Ph); 6,99 (m, CH₂); 7,36 (m, 5СН); 7,75 (d, NH); 8,35 ppm^-1 (m, NH).

Масс-спектр теорет. 584,64
практич. 585 (МН+), 607(MNa+).

(2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилокси-карбониламино] -пропионовая кислота (2.7)
35 мг (0, 06 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-[5-(3-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[бензилокси-карбониламино]-пропионовой кислоты (2.6) и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в 1,5 мл метиленхлорида под атмосферой азота до окончания реакции (около 1 часа; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2). Реакционную смесь разбавили 5 мл толуола и сгустили в вакууме. Остаток разбавили в смеси диэтилэфир/метиленхлорид, отфильтровали осадок, несколько раз промыли диэтилэфиром/метиленхлоридом и затем высушили в вакууме.

Выход продукта: 30 мг (90%), аморфный порошок
DC: R_f= 0,15 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2)
¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц; 1,84 (m, CH₂); 2,45 (m, 2СН₂); 3,51 (m, 2СН₂); 3,81(m, СН₂); 4,09 (m, СН); 4,44 (m, СН); 5,02 (s, CH₂Ph); 7,01 (m, СН); 7,34 (m, 5Н); -7,70 (m, NH) 8,24 ррm (широкое m, Н).

Масс-спектр теорет. 528,53
практич. 529 (МН+); 551 (MNa+)
Пример 3
3-[2-(гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] -пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенил-метокси)карбониламино]пропионовая кислота (3.5)
Синтез производили по следующим стадиям.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4, 3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (3.1)

Смесь из сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты [полученного согласно WO 94-18981] (350 мг, 1,49 ммоль), карбоната цезия (485 мг, 1,49 ммоль) и сложного этилового эфира 2-бромуксусной кислоты (0,26 мл, 2,26 ммоль) нагревали в ацетонитриле (50 мл) в течение 1 часа при флегмообразовании. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывали остаток и фильтрат при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Остаток хроматографировали (силикагель; элюировали смесью хлороформ/уксусный эфир 80/20 по объему). С помощью перекристаллизации полученного твердого вещества из диизопропилового эфира получены светло-желтые кристаллы (330 мг, 68%).

Температура плавления: 108^oС
DC: R_f=0,60 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 80/20 по объему).

ИК (СНС1₃): 1751, 1734, 1718 (С=О); 1643, 1559, 1539 см^-1 (C=N+C-C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,30 (t, 3Н, СН₃); 1,59 (s, 9H, t-Bu), 4,26 (q, 2Н, СН₂); 4,77 (s, 2H, CH₂), 7,08 (dd, 1H, аром.), 7,59 (dd, 1H, аром.), 8,47 ррm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 56,07; Н 5,96; N 13,08.

практич. С 56,3; Н 6,1; N 12,8.

2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновая кислота (3.2)

К охлажденному до 0^oС раствору сложного трет-бутилового эфира 2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (300 мг, 0,93 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали 4 часа при 0^oС и затем при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством перекристаллизации твердого остатка из смеси диизопропиловый эфир/изопропанол получены кристаллы (155 мг, 63%).

Температура плавления: 188^oС
DC: R_f=0,20 (силикагель; метиленхлорид/метанол 80/20 по объему).

ИК (СНСl₃): 1743, 1734, 1700 (С=O); 1641, 1558, 1536 см^-1 (C=N+C=C).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 250 MГц: 1,21 (t, 3H, СН₃), 4,17 (q, 2h, CH₂), 4,84 (s, 2H, CH₂), 7,30 (dd, 1H, аром.), 7,55 (dd, 1H, аром.), 8,29 (dd, 1H, аром.), 13,44 ppm (широкое s, 1H, СООН).

CHN-анализ теорет. С 49,81; Н 4,18; N 15,84
практич. С 49,7; Н 4,0; N 15,7.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси)карбониламино]-пропионовой кислоты (3.3)

В раствор 2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (220 мг, 0,83 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,435 мл, 2,5 ммоль), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурониумтетрафторборат (36 2 мг, 1,13 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино) пропионовой кислоты (244 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере инертного газа. После добавления уксусного эфира (150 мл) промывали органическую фазу 1N соляной кислоты (2 x 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 x 50 мл) и раствором поваренной соли (1 x 50 мл), сушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгущали до твердого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему) получено светло-желтое масло (170 мг; 38%).

DC: R_f=0,70 (силикагель; уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему).

ИК (СНСl₃): 3414 (NH), 1729, 1672 (С=O); 1642, 1630, 1560, 1532, 1506 см^-1 (C=N+C+C амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,30 (t, 3Н, СН₃), 1,48 (s, 9H, t-Bu), 3,79 (m, 2Н, СН₂), 4,27 (q, 2Н, СН₂); 4,45 (m, 1H, СН), 4,77 (s, 2H, CH₂), 5,14 (s, 2H, CH₂Ph), 5,89 (d, 1H, NH), 7,08 (dd, lH, аром.), 7,33 (m, 6H, аром. +NH), 7,41 (d, 1H, аром.), 8,31 ppm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 57,66; Н 5,77; N 12,93
практич. С 57,6; Н 5,9; N 12,6.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (3.4)

Смесь сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(этоксикарбонилметил) -2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси)карбониламино] пропионовой кислоты (170 мг, 0,31 ммоль) и гуанидина (основание) (30 мг, 0,51 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и трет-бутаноле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере инертного газа и затем при пониженном давлении сгущали до сухого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель: элюировали смесью метиленхлорид/метанол 85/18 по объему) получено бесцветное масло (100 мг; 58%).

DC: R_f=0,40 (силикагель; метиленхлорид/метанол 85/15 по объему).

ИК (СНСl₃): 3505, 3405, 3310 (NH/NH₂), 1731, 1714 (С=O); 1667, 1627, 1607, 1532 CM^-1 (C=O+C=N+C-C+NH/NH₂).

¹H-ЯМР ((DMSO-d₆)) 300 МГц: 1,35 (s, 9H, tBu), 3,58 (m, 2H, CH₂), 4,22 (m, lH, CH); 4,46 (s, 2H, CH₂), 5,05 (m, 2H, CH₂Ph), 6,66 (широкое s, NH), 7,27 (dd, 1H, аром.), 7,34 (m, 5H, аром.), 7,52 (dd, 1H, аром.), 7.69 (d, 1H, NH), 7.73 (широкое s, 1Н, аром.), 8,67 ppm (t, 1H, NH), 8,47 (широкое S, 1H, аром.)
Масс-спектр: 555 (МН+), 577 (MNa+).

CHN-анализ теорет. С 54,15; Н 5,45; N 20,21
практич. С 52,5; Н 5,2; N 19,0.

3-[2-(гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3a] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовая кислота (3.5)

В охлажденный до 0^oС раствор сложного трет.-бутилового эфира 3-[2-(гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовой кислоты (95 мг, 0,17 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). После достижения смеси комнатной температуры ее перемешивали в течение 3 часов, затем разбавляли толуолом (20 мл) и при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония 70/30/4 по объему) получен бледно-желтый порошок (20 мг; 24%).

Температура плавления; >250^oС (разложение)
DC: R_f=0,30 (силикагель; метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония 70/30/4 по объему).

ИК (нуйол): 3374 (NH/OH), 1710 (С=O); 1654 (C-O+C=N), 1632, 1525 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 3,59 (m, 2Н, СН₃), 4,23 (q, 1H, CH), 4,46 (s, 2H, CH₂), 5,03 (AB, 2Н, CH₂Ph), 6,71 (широкое s, 1H, NH), 7,09 (широкое s, NH), 7,26 (d, 1H, аром.), 7,33 (широкое, s, 5Н, аром.), 7,53 (широкое d, 1Н, аром.), 7,78 (широкое s, NH), 8,47 (широкое s, 1H, аром.), 8,72 ppm (t, NH).

Масс-спектр: 499(МН+).

CHN-анализ теорет. С 50,60; Н 4,45; N 22,48
практич. С 48,1; Н 4,6; N 19,0.

Пример 4
2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-гуанидилкарбонил)-1-этил) -5-бензимидазолил]карбониламино]пропионовая кислота (4.5)
Синтез проводили по следующим стадиям:
Сложный метиловый эфир 3-[5-карбокси-2-бензимидазолил]пропионовой кислоты (4.1)

В смесь 3,4-диаминобензойной кислоты (3,0 г, 20 ммоль) и триэтиламина (5,5 мл, 40 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение 20 минут добавляли раствор 3-карбметоксипропионилхлорида (2,4 мл, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, образовавшийся осадок отфильтровали и фильтрат при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. К остатку добавляли уксусную кислоту (300 мл) и смесь подогревали в течение 5 часов при флегмообразовании. Затем смесь при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/уксусный эфир 50/50 по объему, затем метиленхлорид/уксусный эфир/метанол 50/50/5 по объему и, наконец, метиленхлорид/уксусный эфир/метанол/уксусная кислота 50/50/5/2 по объему). Получено аморфное твердое вещество (2,6 г; 52%).

DC: R_f=0,05 (силикагель; уксусный эфир).

ИК (нуйол): 3250 (OH, NH), 1717, 1685 (С=O), 1624, 1593, 1542, 1480 см^-1 (C=N + аром).

¹H-ЯМР ((DMSO-d₆) 250 МГц: 2,91(m, 2H, CH₂); 3,12 (m, 2H, СН₂), 3,61 (s, 3Н, СН₃), 7,52 (d, 1H, аром.), 7,77 (dd, 1H, аром.), 8,06 (широкое s, 1Н, аром.), 12.60 ppm (широкое m, 2H, NH+OH).

Масс-спектр: 248 (MH+).

Сложный метиловый эфир 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил]-2-бензимидазолил]пропионовой кислоты (4.2)

Смесь из сложного метилового эфира 3-[5-карбокси-2-бензимидазолил]пропионовой кислоты (1,7 г, 6,8 ммоль), сложного трет-бутилового эфира 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (2,6 г, 8,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,1 г, 8,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодимид-гидрохлорида (1,7 г, 8,8 ммоль) и N-метилморфолина (1,5 мл, 13,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) размешивали при комнатной температуре в атмосфере инертного газа в течение 48 часов. Смесь сгущали при пониженном давлении до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; уксусный эфир). Получено аморфное твердое вещество (2,0 г; 55%).

DC: R_f=0,40 (силикагель; уксусный эфир).

ИК (СНСl₃): 3445, 3413 (NH), 1722, 1661 (С=O); 1626, 1600, 1580, 1536 (аром.), 1440 (СООМе), 1370 см^-1 (COOtBu).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 300 МГц: 1,45 (s, 9H, t-Bu), 2,90 (m, 2H, CH₂), 3,23 (m, 2H, СН₂), 3,72 (s, 3H, СН₃), 3,87 (t, 2H, CH₂), 4,43 (q, 1Н, CH), 5,10 (широкое s, 2H, CH₂Ph), 6,05 (d, 1H, NH), 7,05 (t, 1H, NH), 7,29 (m, 5H, аром. ), 7,54 (m, 1H, аром.), 7,59 (m, 1H, аром.), 7,98 ppm (широкое s, 1H, аром.).

Масс-спектр: 525 (МН+); 547 (MNa+).

Сложный метиловый эфир 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил] -1-t-бутоксикарбонил-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты и
Сложный метиловый эфир 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил] -3-t-бутоксикарбонил-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты (4.3)

и/или

В смесь из сложного метилового эфира 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил]-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты (965 мг, 1,84 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (405 мг, 1,85 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (224 мг, 1,83 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) добавили при комнатной температуре в атмосфере инертного газа триэтиламин (260 мкл, 1,86 ммоль). После перемешивания в течение 1/2 часа добавили диэтиловый эфир (100 мл) и воду (50 мл). Отделили органическую фазу, высушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. С помощью хроматографии (силикагель; элюировали градиентом метиленхлорид/диэтиловый эфир от 100/0 до 0/100) получено аморфное твердое вещество (790 мг; 68%).

DC: R_f=0,30 (силикагель; уксусный эфир).

ИК (СНСl₃): 3416 (NH), 1736, 1661 (С=O); 1588, 1507 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,30 и 1,36 (2s, 2 x 9H, t-Bu), 2,91 (t, 2Н, СН₂), 3,40 (td, 3Н, СН₂), 3,62 (sd, 3Н, СН₃), 3,69 и 3,96 (2m, 2H, СН₂), 5,03-5,20 (m, 3Н, CH+CH₂Ph), 7,30-7,34 (m, 5H, аром.), 7,68 и 7,93 (2d, 1H, аром. ), 7,75 и 7,82 (2d, 1H, аром.), 8,10 и 8,40 (2s, 1H, аром.), 8,75 ppm (d, 1H, NH).

Масс-спектр; 625 (MH+); 647 (MNa+).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-(гуанидилкарбонил)-1-этил)-5-бензимидазолил] карбониламино] пропионовой кислоты (4.4)

Смесь из сложного метилового эфира 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-трет-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил] -1(и 3)-трет-бутоксикарбонил-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты (790 мг, 1,26 ммоль) и гуанидина (основание) (780 мг, 13 ммоль) в сухом диметилформамиде (30 мл) смешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюировали градиентом метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота от 90/10/1/1 до 85/15/2/2 и, наконец, 70/30/6/3 по объему). Получен белый порошок (860 мг). В это твердое вещество добавили метанол (6 мл), раствор отфильтровали и фильтрат влили в смесь уксусный эфир/диэтиловый эфир/пентан (600 мг, 1/1/1 по объему). Отфильтровали осадок, промыли пентаном и высушили в вакууме. Получено аморфное твердое вещество (470 мг, 68%).

DC: R_f= 0,28 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 85/15/2/2 по объему).

ИК (нуйол): 1730, 1701 (С=O); 1623, 1540 см^-1 (С=O+С=N+аром.+амид).

¹H-ЯМР ((DMSO-d₆) 300 МГц: 1,33 и 1,40 (2s, 9H, t-Bu), 2,92 (t, 2H, СН₂), 3,09 (t, 2H, CH₂), 3,58 и 3,70 (2m, 2H, CH₂), 4,24 (q, 1H, CH), 5,05 (s, 2H, CH₂Ph), 7,11 (широкое s, NH), 7,32 (широкое m, NH), 7,35 (s, 5H, аром. ), 7,48 (d, 1H, аром.), 7,62 (широкое d, 1H, аром.), 7,71 (широкое d, NH), 7,90 (широкое s, 1H, аром.), 8,42 ppm (широкое m, NH).

Масс-спектр: 552 (МН+).

2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-(гуанидилкарбонил)-1-этил) -5-бензимидазолил]карбониламино]пропионовая кислота (4.5)

В суспензию сложного трет-бутилового эфира 2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-(гуанидилкарбонил)-1-этил)-5-бензимидазолил]карбониламино]пропионовой кислоты (230 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли каплями трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, разбавили толуолом (50 мл) и при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток растворили в метаноле (1,5 мл). Раствор влили в смесь диэтилового эфира и уксусного эфира (200 мл, 1/1), отделили осадок и еще раз повторили это осаждение. После фильтрации и высушивания осадка в вакууме получен аморфный порошок (85 мг, 41%).

DC: R_f= 0,05 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 85/15/2/2 по объему).

¹H-ЯМР ((DMSO-d₆) 300 МГц: 3,04 (m, 2H, CH₂), 3,14 (m, 2H, СН₂), 4,24 (m, 1H, СН), 5,02 (широкое s, 2H, CH₂Ph), 7,32 (m, 5Н, аром.), 7,51 (m, 2H, аром. +NH), 7,65 (d, 1H, аром. ), 7,99 (широкое s, 1H, аром.), 8,20-8,70 (широкое m, 4Н, NH), 12,53 ppm (m, 2H, NH + СООН).

Масс-спектр: 518 (МН+), 496 (МН+).

Пример 5
3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовая кислота (5.5)
Синтез производили по следующим стадиям.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (5.1)

Смесь из сложного трет-бутилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-[1,2, 4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты [полученного согласно WO 94-18981] (500 мг, 2,1 ммоль), карбоната цезия (1,38 мг, 4,2 ммоль) и сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты (0,41 мл, 3,2 ммоль) нагревали в ацетонитриле (50 мл) в течение 8 часов при флегмообразовании и при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. Отфильтровали остаток и фильтрат при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/уксусный эфир 80/20 по объему) получено светло-желтое масло (500 мг, 71%).

DC: R_f=0,71 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНС1₃): 1717 (C=O); 1641, 1535 см^-1 (C=N+C=C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,25 (t, 3H, СН₃), 1,58 (s, 9H, t-Bu), 2,87 (t, 2H, CH₂), 4,16 (q, 2Н, СН₂), 4,31 (t, 2H, СН₂), 7,06 (dd, 1H, аром.), 7,56 (dd, 1Н, аром.), 8,45 ppm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 57,30; Н 6,31; N 12,53
практ. С 57,3; Н 6,2; N 12,4.

2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновая кислота (5.2)

К охлажденному до 0^oС раствору сложного трет-бутилового эфира 2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло [4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (1,3 г, 3,9 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0^oС, затем 24 часа при комнатной температуре и затем при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством перекристаллизации твердого остатка из диизопропилового эфира получены кристаллы (800 мг, 74%).

Температура плавления: 138^oС
DC: R_f=0,30 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНС1₃): 1731, 1701 (С=О); 1640, 1560, 1538 см^-1 (C=N+C=C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 300 МГц: 1,26 (t, 3H, СН₃), 2,90 (t, 2Н, СН₂), 4,17 (m, 2Н, СН₂), 4,34 (t, 2H, СН₂), 7,13 (dd, 1H, аром.), 7,61 (dd, 1H, аром.), 8,71 (m, 1H, аром.), 10,00 ppm (широкое s, 1H, COOH).

CHN-анализ теорет. С 51,61; Н 4,69; N 15,05
практ. С 51,7; Н 4,7; N 14,7.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2, 3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]-пропионовой кислоты (5.3)

В раствор 2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (800 мг, 2,86 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1/5 мл, 8,6 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурониумтетрафторборат (1,25 г, 3,9 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (760 мг, 2,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере инертного газа. После добавления эфира (100 мл) промывали органическую фазу 1N соляной кислоты (2 х 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 50 мл) и раствором поваренной соли (1 х 50 мл), сушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгущали до твердого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью уксусный эфир/триэтиламин 100/2 по объему) получено светло-желтое масло (800 мг; 50%).

DC: R_f=0,31 (силикагель; уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему).

ИК (СНСl₃): 3409, 3344 (NH), 1729, 1670 (C=O); 1641, 1628, 1560, 1529, 1507 см^-1 (С=С+С=N+амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 300 МГц: 1,24 (t, 3H, СН₃), 1,47 (s, 9H, t-Bu), 2,87 (t, 2Н, СН₂), 3,82 (m, 2Н, СН₂), 4,15 (q, 2Н, СН₂), 4,30 (t, 1Н, СН₂), 4,47 (m, 1Н, СН), 5,12 (АВ, 2Н, СН₂Рh), 5,93 (широкое d, 1Н, NH), 7,06 (dd, 1H, аром. ), 7,20-7,40 (m, 6H, 5 аром.+NH), 7,44 (dd, 1H, аром.), 8,36 ppm (широкое s, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 58,37; Н 5,99; N 12,61.

практ. С 58,1; Н 6,0; N 12,6.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2, 4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (5.4)

Смесь сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[ (фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (300 мг, 0,54 ммоль) и гуанидина (основание) (160 мг, 2,71 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого вещества и остаток хроматографировали (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему). Получен бесцветный порошок (90 мг; 29%).

Температура плавления: 120^oС (разложение)
DC: R_f= 0,26 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему).

ИК (СНСl₃): 3360 (NH/NH₂), 1730, 1714 (С=O), 1670, 1603, 1539, 1531 см^-1 (C=O+C=N+C=C+NH/NH₂).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,35 (s, 9H, tBu), 2,61 (t, 2H, CH₂), 3,57 (m, 2H, CH₂), 4,10 (t, 2H, CH₂), 4,22 (q, 1Н, CH), 5,05 (AB, 1H, CH₂Ph), 6,66 (широкое m, NH), 7,25-7,40 (m, 5H, аром.), 7,29 (m, 1H, аром.), 7,53 (dd, 1H, аром. ), 7,68 (d, 1H, NH), 7,70 (широкое m, NH), 8,44 (широкое s, 1H, аром.), 8,65 ppm (t, 1H, NH).

Масс-спектр: 569 (МН+).

CHN-анализ теорет. С 54,92; Н 5,67; N 19,71
практ. С 52,5; Н 5,9; N 17,6.

3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовая кислота (5.5)

В охлажденный до 0^oС раствор сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (85 мг, 0,15 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). После достижения смеси комнатной температуры ее перемешивали еще в течение 5 часов, разбавили толуолом (20 мл) и смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Дважды хроматографировали остаток (силикагель; элюирование смесью хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/6/3 по объему) и получили бледно-желтый порошок (45 мг; 58%).

Температура плавления 125^oС (разложение)
DC: R_f= 0,39 (силикагель; хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему).

ИК (нуйол): 3340 (NH/OH), 1706 (С=O), 1653 (

), 1600, 1545, 1530, 1499 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР ((DMSO-d₆)) 300 МГц: 2,63 (t, 2H, СН₂), 3,48 (m, 2H, CH₂), 3,92 (m, 1H, CH), 4,09 (t, 2H, CH₂), 4,99 (AB, 2H, CH₂Ph), 6,73 (d, 1H, NH), 7,00 (широкое m, NH), 7,15-7,40 (m, 7Н, аром.+NH), 7,48 (широкое d, 1H, аром.), 8.00 (широкое m, NH), 8,34 (s, 1H, аром.), 8,70 (s1, NH).

Масс-спектр: 569 (MH+), 535 (MNa+), 551 (МК+).

CHN-анализ теорет. С 51,56; Н 4,72; N 21,86
практ. С 48,7; Н 4,7; N 18,2.

Пример 6
3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовая кислота (6.5)
Синтез производили по следующим стадиям.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2, 4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (6.1)

Смесь из сложного трет-бутилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо[1,2, 4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты [полученного согласно WO 94-18981] (1,00 г, 4,25 ммоль), карбоната цезия (2,70 мг, 8,28 ммоль) и сложного этилового эфира 4-броммасляной кислоты (1,24 мл, 6,36 ммоль) нагревали в ацетонитриле (100 мл) в течение 1 часа при флегмообразовании и при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. Отфильтровывали остаток и фильтрат при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/уксусный эфир 80/20 по объему) получено светло-желтое масло (1,30 г, 87%).

DC: R_f=0,58 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНСl₃): 1717 (С=О), 1641, 1557, 1536 см^-1 (C=N+C=C).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,25 (t, 3Р, СН₃), 1,58 (s, 9H, t-Bu), 2,18 (m, 2Н, CH₂), 2,40 (m, 2Н, CH₂), 4,07 (t, 2H, CH₂), 4,13 (q, 2H, CH₂), 7,07 (dd, 1H, аром. ), 7,57 (dd, 1H, аром.), 7,57 (dd, 1H, аром.), 8,46 ppm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 58,44; Н 6,64; N 12,03.

практ. С 58,4; Н 6,7; N 11,9.

2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновая кислота (6.2)

К охлажденному до 0^oС раствору сложного трет-бутилового эфира 2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (1,3 г, 3,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0^oС часов при комнатной температуре и затем при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством перекристаллизации твердого остатка из диизопропилового эфира получены кристаллы (750 мг, 68%).

Температура плавления: 140^oС
DC: R_f=0,16 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНС1₃): 1728, 1701 (С=О), 1640, 1560, 1535 см^-1 (C=N+C=C).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,25 (t, 3H, СН₃), 2,20 (m, 2H, СН₂), 2,42 (t, 2H, CH₂), 4,10 (m, 2H, CH₂), 4,14 (q, 2H, СН₂), 7,04 (dd, 1H, аром.), 7,62 (dd, 1Н, аром.), 8,72 (t, 1H, аром.), 8,70 ppm (широкое s, 1H, СООН).

CHN-анализ теорет. С 53,24; Н 5,16; N 14,33
практ. С 53,3; Н 5,1; N 14,3.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (6.3)

В раствор 2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (950 мг, 3,24 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,69 мл, 9,70 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-N, N,N', N'-тетраметилурониумтетрафторборат (1,41 г, 4,40 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (900 мг, 3,06 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов в атмосфере инертного газа. После добавления уксусного эфира (100 мл) промывали органическую фазу 1N соляной кислоты (2 х 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 50 мл) и раствором поваренной соли (1 х 50 мл), сушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгущали до твердого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему) получено светло-желтое масло (1,00 г; 54%).

DC: R_f=0,75 (силикагель; уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему).

ИК (СНСl₃): 3409, 3344 (NH), 1726, 1670 (С=O), 1641, 1629, 1560, 1529, 1506 см^-1 (С=O+С=N+амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 300 МГц: 1,24 (t, 3Н, СН₃), 1,47 (s, 9H, t-Bu), 2,17 (m, 2H, CH₂), 2,39 (t, 2H, CH₂), 3,81 (m, 2H, CH₂), 4,06 (t, 2H, H₂), 4,12 (q, 2H, CH₂), 4,46 (m, 1H, CH), 5,12 (AВ, 2H, CH₂Ph), 5,96 (широкое d, 1H, NH), 7,07 (dd, 1H, аром.), 7,31 (m, 5H, аром.), 7,34 (m, 1H, NH), 7,44 (dd, 1H, аром.), 8,36 ppm (широкое s, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 59,04; Н 6,19; N 12,29
практ. С 58,7; Н 6,1; N 12,2.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил) -2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (6.4)

Смесь сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[ (фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (295 мг, 0,52 ммоль и гуанидина (основание) (152 мг, 2,57 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого вещества и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/1/1 по объему). Получен светлоокрашенный порошок (60 мг; 20%).

Температура плавления: 110^oС (разложение)
DC: R_f= 0,20 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему).

ИК (СНСl₃): 3364 (NH/NH₂), 1713 (С=O), 1669, 1602, 1532 см^-1 (C=O+C=N+C= C+NH/NH₂).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,35 и 1,39 (s, 9H, tBu), 1,95 (m, 2H, CH₂), 2,17 (t, 2H, СН₂), 3,57 (m, 2H, СН₂), 3,90 (t, 2Н, CH₂), 4,21 (q, 1H, CH), 5,04 (AB, 2H, CH₂Ph), 7,25-7,40 (m, 5H, аром.), 7,27 (d, 1H, аром.), 7,52 (dd, 1H, аром.), 7,70 (широкое d, NH), 8,45 (широкое s, 1H, аром.), 8,65 ppm (t, 1H, NH).

Масс-спектр: 583 (MH+).

CHN-анализ теорет. С 55,66; Н 5,88; N 19,23
практ. С 51,8; Н 6,1; N 14,8.

3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовая кислота (6.5)

В охлажденный до 0^oС раствор сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовой кислоты (60 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). После достижения смеси комнатной температуры ее перемешивали еще в течение 7 часов, разбавили толуолом (20 мл) и смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/6/3 по объему) получен слегка желтый порошок (17 мг; 31%).

Температура плавления: 190^oС (разложение)
DC: R_f= 0,50 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/6/3 по объему).

ИК (нуйол): 1705 (С=О), 1650 (C=О+СN), 1595, 1525 см^-1 (аром.+ амид).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,98 (m, 2H, CH₂), 2,34 (t, 2H, СН₂), 2,50 (скрытое m, 2H, СН₂), 3,89 (t, 2H, СН₂), 3,95 (q, 1Н, СН), 4,99 (m, 2H, CH₂Ph), 6,81 (широкое s, 1H, NH), 7,20-7,38 (m, 7H, аром.+NH), 7,47 (d, 1H, аром. ), 8,30 (широкое s, 1H, NH), 8,36 (s, 1H, аром.), 8,44 (широкое s, NH. ).

Масс-спектр: 527 (МН+), 549 (MNa+).

Пример 7
2-(бензилоксикарбониламино)-3-[6-(гуанидинокарбонилметилокси)-3, 4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовая кислота (7.10)
Синтез проводили по следующим стадиям.

Сложный метиловый эфир 2-(ацетиламино)-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.1)

В суспензию из 6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2)1Н)-изохинолина [полученного по методу г, описанному в J.Med.Chem. (1997), 40(13), 2085-2101] (1,41 г, 5,57 ммоль) и сухого фторида цезия (1,68 мг, 11,06 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере инертного газа при комнатной температуре добавили тетраметоксисилан (4 мл, 27, 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагрели до 50^oС. При этой температуре в течение 1 часа добавили раствор сложного метилового эфира 2-ацетамидоакриловой кислоты (1,60 г, 11,18 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл). Смесь выдержали 1 час при температуре 50^oС и после охлаждения до комнатной температуры при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью уксусный эфир/метиленхлорид 50/50 по объему) получили масло (0,7 г; 31%).

DC: R_f=0,26 (силикагель; уксусный эфир/метиленхлорид/60/40 по объему).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,95 (s, 3Н, СН₃), 2,80-3,00 (m, 2H, СН₂), 3,40-3,65 (m, 2H, СН₂), 3,65-3,80 (m, 1Н, СН₂), 3,90-4,05 (m, 1H, СН₂), 4,60-4,80 (m, 1H, CH), 5,05 (s, 2H, CH₂Ph), 6,70 (d, 1H, аром.), 6,90 (dd, 1H, аром. ), 7.05 (d, 1H, NH), 7,25-7,45 (m, 5H, аром.), 7.95 ppm (d, 1H, аром).

Сложный метиловый эфир 2-амино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.2)

Смесь из сложного метилового эфира 2-(ацетиламино)-3-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил] пропионовой кислоты (0,97 г, 2,45 ммоль) в метаноле (25 мл) и концентрированной соляной кислоты (4,2 мл) перемешивали при температуре 50^oС в течение 92 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь сгущали при пониженном давлении до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 3/97 по объему).

Получены кристаллы (0,19 г; 21%).

Температура плавления: 104^oС
DC: R_f=0,05 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95 по объему).

ИК (СНСl₃): 3390, 3316 (NH₂), 1737, 1643 (С=О), 1606, 1578, 1498 см^-1 (аром. + NH₂).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,67 (широкое s, 2H, NH₂), 2,85-3,05 (m, 2H, CH₂), 3,50-3,95 (m, 2CH₂ + CH), 3,75 (s, 3Н, СН₂), 5,20 (s, 2H, CH₂), 6,75 (d, 1H, аром.), 6,91 (dd, 1H, аром.), 7,25-7,45 (d, 5H, аром.), 8,00 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 355 (МН+), 377 (MNa+).

CHN-анализ теорет. С 67,78; Н 6,26; N 7,90
практ. С 67,3; Н 6,4; N 7,9.

Сложный метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.3)

В суспензию из сложного метилового эфира 2-амино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (0,61 г, 1,72 ммоль) в 1,2-диметоксиэтине (6 мл) добавили при комнатной температуре в атмосфере инертного газа раствор -(N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (0,45 г, 1,80 ммоль) в 1,2 диметоксиэтане (13 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 3/97 по объему) получено масло (0,84 г; количественно).

DC: R_f=0,25 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95 по объему).

ИК (СНСl₃): 3422 (NH), 1746, 1719, 1642 (С=O), 1606, 1578, 1512, 1500, 1480 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 300 МГц: 2,81 (t, 2Н, СН₂), 3,45-3,60 (m, 2H, CH₂), 3,76 (s, 3H, СН₃), 3,80 (dd, 1H, CH₂), 4,45-4,57 (m, 1Н, СН), 5,06 (m, 4H, CH₂Ph), 6,14 (широкое d, 1H, NH), 6,73 (d, 1H, аром.), 6,92 (dd, 1H, аром.), 7,28 (m, 5H, аром.), 7,40 (m, 5H, аром.), 7,97 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 589 (МН+), 511 (MNa+).

2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовая кислота (7.4)

В раствор сложного метилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[6(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (0,84 г, 1,72 ммоль) в метаноле (6 мл) добавили раствор 2N NaOH (1,2 мл, 2,4 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. После сгущения до сухого состояния при пониженном давлении остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/метанол/уксусная кислота 98/2/1 по объему).

Получено масло (0,73 г, 89%).

DC: R_f=0,36 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90 по объему).

ИК (СНСl₃): 3412 (NH), 1746, 1714, 1637 (С=O), 1604, 1577, 1507, 1498 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 2,85 (m, 2H, СН₂), 3,45-4,50 (m, 5H, 2СН₂ + СН), 5,06 (широкое s, 4H, 2CH₂Ph), 6,68 (широкое s, 1H, аром), 6,85 (m, 1H, аром. ), 7,20-7,40 (m, 10Н, аром.), 7,94 ppm (m, 1H, аром.).

Масс-спектр: 473 (М-Н).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.5)

Смесь 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1РО-изохинолил] пропионовой кислоты (0,71 г, 1,49 ммоль) и диметилформамид-ди-трет-бутилацетала (15 мл) нагревали в течение 3 часов в атмосфере инертного газа до 90^oС. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 1/99 по объему). Получено масло (0,57 г, 72%).

DC: R_f=0,73 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90 по объему).

ИК (СНСl₃): 3424 (NH), 1740, 1714, 1648, 1631 (С=0), 1606, 1579, 1505, 1499 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,35 (s, 9H, t-Bu), 2,80-3,10 (m, 2Н, CH₂), 3,50 и 3,75 (m, 2H, CH₂), 3,85 (mAB, 2H, CH₂), 4,45 (m, 1H, СН), 5,05 (s, 2H, CH₂Ph), 5,10 (s, 2H, CH₂Ph), 5,90 (широкое d, 1H, NH), 6,65 (d, 1H, аром.), 6,90 (dd, 1H, аром.), 7,10-7,40 (m, 10Н, аром.), 7,90 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 553 (МНа+).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-амино-3-[3,4-дигидро-6-гидрокси-1-оксо-2(1H) -изохинолил)пропионовой кислоты (7.6)

Смесь сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолил] пропионовой кислоты (0,55 г, 1,03 ммоль), гидроксида палладия (20%-ный на активном угле) (0,28 г) и циклогексена (2,4 мл) в метаноле (15 мл) нагревали в течение 3 часов при флегмообразовании. Смесь фильтровали через кларцель и фильтрат при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 5/95 по объему) получено масло (0,11 г, 34%).

DC: R_f= 0,15 (силикагель; метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 90/11/1/1 по объему).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,40 (s, 9H, t-Bu), 2,65-2,80 (m, 2Н, СН₂), 3,45-3,75 (m, 4H, СН₂ + заменяемое), 3,80-4,20 (m, 4Н, СН + СН₂ + заменяемое), 6,35 (широкое s, 1H, аром.), 6,55 (dd, 1H, аром.), 7,65 ppm. (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 305 (М-Н), 249 (M-tBu), 162.

Сложный трет-бутиловый 2-бензилоксикарбониламино-3-[3,4-дигидро-6-гидрокси-1-оксо-2 (1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.7)

В смесь сложного трет-бутилового эфира 2-3-[3,4-6-гидрокси-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (0,110 г, 0,36 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,3 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре и в атмосфере инертного газа раствор N-(бензилоксикарбонилокси) (0,094 г, 0,38 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/метанол 97/3 по объему). Получено масло (0,16 г, количественно).

DC: R_f=0,50 (силикагель; метиленхлорид/метанол 90/10 по объему).

ИК (СНСl₃): 3594 (ОН), 3424 (NH), 1744, 1715, 1642 (С=O; 1611, 1587, 1507, 1489 см^-1 (аром. амид).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,43 (s, 9H, t-Bu), 2,85 (m, 2H, СН₂), 3,58 (m, 2H, СН₂), 3,78 и 3,99 (AB dd, 2H, СН₂), 4,47 (m, 1H, CH), 5,06 (s, 2H, CH₂Ph), 5,84 (широкое d, 1H, NH), 6,59 (d, 1H, аром.), 6,75 (dd, 1H, аром.), 7,27 (широкое s, 5H, аром.), 7,90 (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 439 (М-Н), 275, 162.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[3,4-дигидро-6-(метоксикарбонилметилокси)-1-оксо-2(1Н)-изохинолил] пропионовой кислоты (7.8)

Смесь сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[3,4-дигидро-6-гидрокси-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (140 мг, 0,32 ммоль), карбоната цезия (220 мг, 0,67 ммоль) и сложного метилового эфира 2-бромуксусной кислоты (56 мг, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в течение 1/2 часа при флегмообразовании. Смесь при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/уксусный эфир 90/10 по объему). Получено масло (117 мг, 72%).

DC: R_f=0,45 (силикагель; метиленхлорид/уксусный эфир 80/20 по объему).

ИК (СНСl₃): 3420 (NH), 1754, 1717, 1644(С=O); 1607, 1580, 1513, 1502 (аром. + амид), 1440 (СO₂Ме), 1370 см^-1 (CO₂tBu).

¹H-ЯМР (CDCl₃) 250 МГц: 1,43 (s, 9Н, t-Bu), 2,90 (t, 2H, CH₂), 3,59 (m, 2H, CH₂), 3,82 (s, 3Н, СН₃), 3,90-4,20 (m, 2H, СН₂), 4,47 (m, 1H, СН), 4,68 (s, 2H, CH₂CO), 5,04 (s, 2H, CH₂Ph), 5,89 (d, 1H, NH), 6,67 (d, 1H, аром.), 6,82 (dd, 1H, аром.), 7,24-7,40 (m, 5H, аром.), 8,00 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 535 (MNa+).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(гуанидинокарбонилметилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил] пропионовой кислоты (7.9)

Смесь сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[3, 4-дигидро-6-(метоксикарбонилметилокси)-1-окco-2(1Н)-изохинолил] пропионовой кислоты (55 мг, 0,11 ммоль) и гуанидина (основание) (13 мг, 0,22 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгустили до сухого состояния, остаток растворили в строго необходимом количестве метиленхлорида/метанола и раствор влили в диизопропиловый эфир. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме. Получен аморфный порошок (18 мг, 31%).

DC: R_f= 0,60 (силикагель; метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 85/15/2/2 по объему).

ИК (СНСl₃): 3508, 3475, 3418 (NH/NH₂), 1736, 1716 (C=O), 1639 (С=O), 1606, 1577, 1516, 1500, 1480 см^-1 (С=N + аром. + амид + NН/NН₂).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 1,26-1,34 (2s, 9H, t-Bu), 2,63 (m, 2Н, CH₂), 3,31 (m, 1H, CH₂), 3,53 (m, 2H, CH₂), 4,11 (dd, 1H, CH₂), 4,29 (m, 1H, CH), 4,49 (s, 2H, CH₂CO), 5,02 (s, 2H, CH₂Ph), 6,69 (d, 1H, аром.), 6,78 (dd, 1H, аром.), 7,26-7,31 (m, 5Н, аром.), 7,74 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 562 (MNa+540 (MH+), 484 (M-tBu), 440, 423.

CHN-анализ теорет. С 60,10; Н 6,16; N 12,98
практ. С 58,5; Н 6,1; N 12,8.

2-бензилоксикарбониламино-3-[6(гуанидинокарбонилметилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1Н)изохинолил]пропионовая кислота (7.10)

В раствор сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[6(гуанидинокарбонилметилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (37,8 мг, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (3,5 мл). Смесь размешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, разбавили толуолом (20 мл) и при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. Остаток растворили в уксусной кислоте и осадили диизопропиловым эфиром. После сушки полученного порошка в вакууме получено аморфное твердое вещество (8,7 мг, 25%).

DC: R_f= 0,25 (силикагель; метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 85/15/2/2 по объему).

ИК (нуйол): 1704, 1634 (С=О), 1602 см^-1 (аром. + амид).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц: 2,79 (m, 2Н, CH₂), 3,52 (m, 2H, СН₂), 3,52 и 3,85 (2m, 2H, СН₂), 4,11 (m, 1H, CH), 4,49-4,86 (s, 2H, СН₂СО), 4,95 (АВ, 2H, CH₂Ph), 6,66 и 6,70 (2d, 1H, аром.), 6,77 и 6,87 (2dd, 1H, аром.), 7,25-7,31 (m, 5H, аром.), 7,74 и 7,78 ppm (2d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 506 (MNa+), 484 (MH+).

Ингибирование костной резорбции с помощью соединений согласно изобретению может быть определено, например, с помощью теста резорбции остеокластов ("PIT ASSAY"), например, аналогично WO 95/32710. Методы испытаний, с помощью которых может быть определен антагонистический эффект соединений согласно изобретению на витронектиновый рецептор

₃, приведены ниже.

Метод тестирования 1
Ингибирование связывания человеческого витронектина (Vn) с человеческим витронектиновым рецептором (VnR)

₃: ELISA-тест (метод тестирования будет сокращенно называться Vn/VnR)
1. Очистка человеческого витронектина
Человеческий витронектин изолируют из плазмы человека и с помощью афинной хроматографии очищают по методу Ятохио и др.. Cell Structure and Function, 1988, 23. 281-292.

2. Очистка человеческого витронектинового рецептора (

₃)
Человеческий витронектиновый рецептор получают из человеческой плаценты по методу Питела и др. . Methods Enzymol., 1987, 144, 475. Человеческий винтронектиновый рецептор

₃ можно получать также из некоторых линий клеток (например, из 293 клеток, человеческой эмбриональной линии почечных клеток), которые сотрансфицированы с последовательностями ДНК обоих подразделений

₃ витронектинового рецептора. Подразделения экстрагируют с помощью октилгликозида и затем хроматографируют через конканавалин А, гепарин-сепароз и S-300.

3. Моноклональные антитела
Мышиные моноклональные антитела, специфические для подразделения

₃ витронектинового рецептора, получают методом Ньюмэна и др., Blood, 1985, 227-232 или аналогичным способом. Кроличий конъюгат Fab 2 антимышиного Fc на пероксидазе хрена (антимышиный FcHPR) был получен от фирмы Пел Фриз ( по каталогу 715 305-1).

4. Тест ELISA
Микротитрационные планшеты с 96 лунками покрывают раствором человеческого витронектина (0,002 мг/мл, 0,05 мл/колодец) в PBS (фосфатный буферный раствор поваренной соли) на ночь при температуре 4^oС. Планшеты промывают дважды PBS/0,05% Tween 20 и блокируют инкубацией (60 минут) с альбумином сыворотки крови крупного рогатого скота (BSA, 0,5%, класс качества RIA или выше) и трис-НСl (50 мМ), NaCl (100 мМ), NaCl (100 мМ), MgCl₂ (1 мМ), CaCl₂ (1 мМ), MnCl₂ (1 мМ), рН 7. Готовят растворы известных ингибиторов и тестируемых веществ в концентрации 2 x 10^-12-2 x 10^-6 Моль/л в буфере Assay [BSA (0,5%, класс качества RIA или выше) в трис-НСl (50 мМ), NaCl (100 мМ), MgCl₂ (1 мМ), CaCl₂ (1 мМ), MnCl₂ (1 мМ), рН 7].

Блокированные планшеты опорожняют и по 0,025 мл этого раствора, который содержит определенную концентрацию (2 x 10^-12-2 x 10^-6) или известного ингибитора или тестируемого вещества, помещают в каждую лунку 0,025 мл раствора витронектинового рецептора в тест-буфере (0,03 мг/мл) с помощью пипетки помещают в каждую лунку планшета и планшете в течение 60-180 минут инкубируют в аппарате для встряхивания при комнатной температуре. В это время готовят раствор (6 мл/пластинка) специфичного для подразделения

₃ витронектинового рецептора мышиного моноклонального антитела в буфере Assay (0,0015 мг/мл). К этому раствору добавляют второе кроличье антитело (0,001 мл основного раствора на 6 мл раствора мышиного моноклонального антитела анти-

₃), который представляет собой конъюгат антитела антимышиного Fc-HRP, и эту смесь из мышиного антитела анти-

₃ и кроличьего конъюгата антитела и антимышиного Fc-HRP подвергают инкубации во время инкубации ингибитора рецептора.

Тестируемые планшеты 4 раза промывают раствором PBS, содержащим 0,5% Tween-20, и затем помещают с помощью пипетки 0,05 мл/лунку смеси антитела в каждую лунку планшета и инкубируют в течение 60-180 минут. Планшет 4 раза промывают PBS/0,05% Tween-20 и затем проявляют с помощью 0,05 мл/лунку раствора PBS, который содержит 0,67 мг/мл о-фенилдиамина и 0,012% Н₂О₂. Альтернативно к этому можно применять о-фенилендиамин в буферном растворе (рН 5), который содержит NaPО₄ (50 мМ) и лимонную кислоту. Окрашивание останавливают с помощью 1N H₂SО₄ (0,05 мл на лунку). Абсорбцию каждой лунки измеряют при 492-405 нм и данные оценивают с помощью стандартных методов.

Метод тестирования 2
Ингибирование связывания кистрина с витронектиновым рецептором (VnR)

₃: ELISA-тест
Метод тестирования 2 сокращенно обозначают кистрин/VnR
1. Очистка кистрина
Кистрин очищают по методам Денниса и др., как описано в Proc/Natl. Acad. Sci. , USA, 1989, 87, 2471-2475 и в PROTEINS: Структура, функция и генетика 1993, 15, 312-321.

2. Очистка человеческого витронектинового рецептора (

₃)
См. метод 1.

3. Моноклональные антитела
См. метод 1.

4. Тест ELISA
Способность веществ ингибировать связывание кистрина с витронектиновым рецептором можно определить с помощью теста ELISA. Для этого микротитационные планшеты с 96 лунками покрывают раствором кистрина (0,002 мг/мл) по методу Денниса и др., как описано в PROTEINS: Структура, функция и генетика, 1993, 15, 312-321. Дальнейшее экспериментальное проведение теста ELISA производят как в тесте 1, пункт 4.

Метод тестирования 3
Ингибирование (связывание трансфицированных с

₃ 293 клеток с человеческим винтронектином;
метод тестирования сокращенно обозначают метод Vn/293 клетки)
Метод клеток
Селектируют 293 клетки, человеческую эмбриональную линию клетки почек, которые сотрансфицированы с последовательностью ДНК для подразделений

₃ витронектинового рецептора

₃, no методу FACS с учетом высокой степени экспрессии (>500000 рецепторов

₃ на клетку). Отобранные клетки культивируют и затем снова селектируют по методу FACS, чтобы получить стабильную линию клетки (15 D) со степенью экспрессии > 1000000 копий

₃ на клетку.

Планшет с 96 лунками Limbro для культуры ткани с плоским дном покрывают человеческим витронектином (0,01 мг/мл, 0,05 мл/колодец) в фосфатном буферном растворе поваренной соли (PBS) на ночь при температуре 4^oС и затем блокируют 0,5%-ным BSA. Приготавливают растворы тестируемых веществ с концентрацией 10^-10-2 х 10^-3 Моль/л в глюкозосодержащей среде DMEM и помещают по 0,05 мл раствора в лунки планшета. Клетки, которые имеют высокий уровень экспрессии (например, 15 D), взвешивают в содержащей глюкозу среде DMEM и суспензию доводят до содержания 25000 клеток в 0,05 мл среды. По 0,05 мл этой суспензии клеток добавляют в каждую лунку и планшет инкубируют в течение 90 минут при температуре 37^oС. Планшет 3 раза промывают теплым PBS для удаления несвязанных клеток.

Связанные клетки промывают цитратным буфером (25 мМ, рН 5,0), который содержит 0,25% тритона Х-100. Затем добавляют гексозеамидазный субстрат n-нитрофенил-N-ацетил-

-D-глюкозаминида и планшет инкубируют в течение 90 минут при температуре 37^oС. Реакцию останавливают глициновым (50 мл)/ETDA (5 мМ)-буфером (рН 10,4) и измеряют абсорбцию каждой лунки при 405-650 нм.

Антагонистическое воздействие соединений согласно изобретению на фибриногеновый рецептор

_IIb

₃, в частности, для определения селективности, можно проводить, как описано в US 5 403 836, страница 237. Было исследовано ингибирование связывания кистрина к человеческому рецептору витронектина (тест 2 в описании). Значение IC₅₀ определяли для соединений примеров 1-7, полученные данные приведены в нижеследующей таблице:
Пример - IC₅₀, мкМ
1 - 0,36
2 - 10
3 - 10
4 - 0,57
5 - 1,8
6 - 10
7 - 0,5к

Формула изобретения

1. Соединение формулы 1
А-В-D-E-F-G,
где А обозначает R²R³N-C(=NR²)NR²C(O)-;
В обозначает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил;
D обозначает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, -О-, -СО-NR²-;
Е обозначает матрицу, представленную соединениями

при этом (R₂)_р обозначает водород,
или

при этом R^3' обозначает водород,
или

где V обозначает CR^7а или N;
R^7а обозначает водород;
D^а обозначает СН₂-СН₂,
или

где Х является N;
F определяется как D;
G обозначает

R², R³ обозначают водород;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга водород;
R⁸N(R²)R⁹, R⁸ОС(О)N(R²)R⁹;
R⁸ обозначает водород, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил;
R⁹ обозначает прямую связь;
R¹⁰ обозначает С(О)R¹¹;
R¹¹ обозначает ОН;
p, q независимо друг от друга равны 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, при этом исключаются все соединения, в которых Е является а) 6-членной ароматической кольцевой системой, которая может содержать до 4 атомов азота и быть замещенной 1-4 одинаковыми или различными любыми заместителями, или б) 4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-1,4-бензодиазепином.

2. Соединение формулы 1 по п. 1, в которой А обозначает R²R³N-С(= NR²)NR²C(O)-, В обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, D обозначает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, -О-, -СО-NR²-, F определяется как D, G обозначает

R², R³ обозначают водород,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга водород,
R⁸N(R²)R⁹, R⁸ОС(О)N(R²)R⁹,
R⁸ обозначает водород, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил,
R⁹ обозначает прямую связь,
R¹⁰ обозначает С(О)R¹¹,
R¹¹ обозначает ОН,
p, q независимо друг от друга равны 0 или 1,
Е имеет указанные в п.1 значения,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

3. Соединение формулы 1 по п.1 или 2, в которой А обозначает R²R³N-С(= NR²)NR²C(O)-, В обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, D обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -О-, Е обозначает матрицу, представленную соединениями

при этом (R₂)_р обозначает водород,
или

при этом R^3' обозначает водород,
или

где V обозначает CR^7а или N,
R^7а обозначает водород,
D^а обозначает СН₂-СН₂,
или

где Х является N,
F обозначает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -О-, -СО-NR²-,
G обозначает

R², R³ обозначают водород,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга водород,
R⁸NHR⁹, R⁸OС(О)NНR⁹,
R⁸ обозначает водород, (С₅-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкил,
R⁹ обозначает прямую связь,
R¹⁰ обозначает С(О)R¹¹,
R¹¹ обозначает ОН,
p, q независимо друг от друга равны 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения формулы 1 по одному или нескольким пп.1-3, в которой А обозначает R²R³N-С(= NR²)NR²C(O)-, В обозначает (С₁-С₄)-алкандиил, D обозначает прямую связь, (С₁-С₄)-алкандиил, -O-, -CО-NR², Е обозначает матрицу, представленную соединениями

где V обозначает СR^7а или N,
R^7а обозначает водород,
D^а обозначает СН₂-СН₂,
F обозначает прямую связь, (С₁-С₆)алкандиил, -О-, -СО-NR²-,
G обозначает

R⁵ обозначает водород,
R¹⁰ обозначает С(О)R¹¹,
R¹¹ обозначает ОН,
q равно 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

5. Соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-4, в которой расстояние между R¹⁰ и первым атомом азота в А составляет 12-13 ковалентных связей вдоль кратчайшего расстояния между этими атомами, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

6. Соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к витронектиновому рецептору.

7. Соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к витронектиновому рецептору, используемые при ингибировании костной резорбции остеокластами, при ингибировании роста опухоли или метастазирования опухоли, при ингибировании воспаления, при лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, при лечении или профилактике нефропатий и ретинопатий, или в качестве антагониста витронектинового рецептора при лечении или профилактике болезней, которые обусловлены взаимодействием между витронектиновыми рецепторами и их лигандами при процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица.

8. Фармацевтические препараты, обладающие антагонистической активностью по отношению к витронектиновому рецептору, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-5, и/или их физиологически приемлемые соли наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и/или добавками.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Изобретение относится к новым производным замещенного пуринила, обладающим иммуномодуляторной, в частности иммуностимуляторной, активностью как in vivo, так и in vitro и не проявляющих токсичности, к фармацевтической композиции и способу замедления роста опухоли

Средство на основе биологически активных уреидопроизводных для лечения инфекции, вызванной лентивирусом // 2142798

Изобретение относится к области медицины

Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина // 2142469

Способ получения пептидов и устройство для его осуществления // 2100368

Производные l-аргиниламинонафталин-5-сульфамидов в качестве промежуточных продуктов для синтеза 1- аминоациламинонафталин-5-сульфамидов и 1- аминоациламинонафталин-5-сульфамиды в качестве флуоресцирующего реагента для анализа ферментов, обладающих амидазной активностью // 1822563

Изобретение относится к новым соединениям: производным L-аргиниламинонафталин-5-сульфамидов в качестве промежуточных продуктов для синтеза 1-аминоациламинонафталин-5-сульфамидов и к 1-аминоациламинонафталин-5-сульфамидам в качестве флуоресцирующего реагента для анализа ферментов обладающих амидазной активностью, которые могут найти применение в микробиологии, медицине

Производные индолона в виде рацемата или оптически активного изомера или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и кетопроизводные индолона // 2068414

Изобретение относится к нейрозащитным (противоишемическим и блокирующим возбуждаемого аминокислотой рецептора) аналогам 5-(1-окси-2-пиперидинопропил)-2-(1Н, 3Н)-индола, определяемым формулами (I), (II) и (III), представленными ниже; их фармацевтически приемлемым солям; способу использования этих соединений при лечении приступа, черепно-мозговой травмы или дегенеративных болезней ЦНС (центральной нервной системы), таких как болезнь Алзгеймера, старческое слабоумие Алзгеймеровского типа, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона; и к некоторым их интермедиатам

Производные 4-аминопиридина // 2039058

Способ получения 1,10-фенантролина // 2009140

Изобретение относится к получению особо чистых веществ, используемых в качестве реактивов, в частности к усовершенствованному способу получения 1,10-фенантролина

Способ получения производных 3-бром-2,6-диметоксибензамида в виде кислотно-аддитивных солей // 1549483

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3-бром-2,6-диметоксибензамида ф-лы @ -CO-NH-HO-N-CH<SB POS="POST">2</SB> @ -X, где X-H, F или CL,в виде кислотно-аддитивных солей, которые обладают фармакологическими свойствами

Способ получения 2-гетерилзамещенных имидазо[4,5-b] пиридинов или имидазо [4,5-c]пиридинов, или бензимидазолов // 1018393

Способ получения транс- @ -5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8 @ ,9- октагидро-2н-пиррол-[3,4- @ ]-хинолинов или их аддитивных солей кислоты // 978729

Способ получения 3-фенил-2-оксо- - карболинов // 833971

Способ получения производных хиназолона // 784776

Гидрохлорид 1-метил-3,4-( @ 2,2-диметил-4-оксотетрагидро- бензо)-индоло-(2,3-с)-пиридина,проявляющий траквилизирующую активность // 753093

Способ получения производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей // 651704

Производные имидазолина и способ их получения // 2095359

Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, которые имеют следующую структуру: в которых: R1 является водородом, ди/C1-C4/ алкилимино, C1-C12 алкилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, галогеном, окси, C1-C4 циклоалкилом, бензоилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным нитро, одним-тремя галогенами, C1-C4 алкильными группами или C1-C4 алкокси группами, карбокси, C1-C4 алкоксикарбонилом, циано или три/C1-C4/ алкиламмоний галидом; C3-C12 алкенилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, фенилом, галогеном или C1-C4 алкоксикарбонилом; C3-C6 циклоалкилом, может быть замещенным одной-тремя C1-C4 алкильными группами; C3-C16 алкинилом, может быть замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R2 является C1-C4 алкилом; R3 является C1-C4 алкилом или C3-C6 циклоалкилом, а когда R2 и R2 взяты вместе с углеродом, к которому они присоединены, они могут представлять C1-C4 циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR4 или SO2R5 с той оговоркой, что когда B является COR4 или SO2R5, R1 отличен от водорода или катиона, а R9 отличен от водорода; R4 является C1-C11 алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро- или C1-C4 алкилом; R5 является C1-C4 алкилом или фенилом, возможно замещенным C1-C4 алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR6, CR7R8, N или NR9 с той оговоркой, что, по крайней мере, один из X, Y и Z должен быть N или NR9; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR7R8 или NR9, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, является простой связью, и с еще одной оговоркой, что,по крайней мере, одна из === конфигураций представляет простую связь; R6, R7 и R8 являются независимо водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, может быть замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио группами; R9 является водородом или C1-C4 алкилом, возможно замещенным окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио-группами; Q является водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио или C2-C4 алкенилом; их оптическим изомерам, когда R2 и R3 не- одинаковы или когда R7 и R8 неодинаковы; их таутомерам и геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот, за тем исключением, когда R1 является сольобразующим катионом

Бензофуранилимидазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2068416

Изобретение относится к новым бензофуранилимидальным производным, к процессу их получения и к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям

Комплекс 1-этилимидазола с аскорбатом цинка, повышающий устойчивость организма к действию диоксида азота и обладающий цитопротекторным и антигипоксическим действием // 2024514

Изобретение относится к новому химическому соединению - комплексу 1-этилимидазола с аскорбатом цинка (асказолу) формулы повышающему устойчивость организма к действию диоксида азота и обладающему цитопротекторной и антигипоксантной активностью (N государственной регистрации 10191991)

Способ получения производных имидазола или их физиологически приемлемых солей // 1528319

Способ получения -циклоалкилметил-2-фениламино-имидазолинов- (2) или их солей // 660592

Способ получения 8-бензофурилметил-1,3,8триазаспиро /4, 5/деканов // 643084