Способ получения 2-циклопропилхромонов или их солей

Авторы патента:

C07D311/22 - с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными в положении 4

A61P37/08 - противоаллергические средства (антиастматические средства A61P 11/06; офтальмологические противоаллергические средства A61P 27/14)

A61K31/352 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Сеаетскнк

Сецнапмстнческив тэесттублнк

«»995706 (6l ) Дополнительный к патенту (51) N. Кл. (22) Заявлено O I . 08. 78 (21) 2644251./23-04

С 07 D 311/22//

A 61 К,31/35 (23) Приоритет - (32) 30.06.73

Ьсудврстеенный кемнтет

СССР (31) 25157А/78 (33) Италия (s3) УДК 547,814..07(088.8) лв делам нэебретеннй и еткрытнй

Опубликовано 07.02.83.БвллетеньМ 5

Дата опубликования описания 09. 02,83

Иностранцы

Д канфедерико Дория, Чириако Ромео, Мария Луиза Кунц

Франческо Лаурия, Пьеро Сберзе и Марчеллино Тй66ЬлМ " " - (Италия) .В >

Иностранная Фирма, . -Р- "- 4 ."М...;;-. Фармиталия Карло Зрба С.п.A" Ag (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЦИКЛОПРОПИЛХРОМОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ .

2 щенные или замещенные мети" лом или группой

Зу О) т - В, Сц-Сн-a, ,б

Сн, в,во6 где Rg и Р " незави симо друг от друга атом .водорода или группа -(О)п„-R8, где

R - алкил С -С и и - це8 1 лое число, равное 0 или 1, или их солей. где RqR2 " и

R)Изобретение относится к способу получения новых соединений 2-циклопропилхромонов формулы 1. атом водорода или низший алкил, незамеценный или за- . мещенный алканоилоксигруппой С2"С или группои -М .

t15 5 где R и В5 " независимо друг от друга атом водорода или низший алкил; низший алкил или алкенил

СЗ-С.), целое число, равное П или 1; фурил, пиридил или тиенил, и все зти радикалы незаме-.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойстваьнл.

Способ основан на известной реак" ции образования трехчленного углево" дородного цикла действием на олейин активной метиленовой группы (11.

Цель изобретения - получение новых соединений 2-циклопропилхромонов формулы I, обладающих противоаллергической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-цик9957

31001 (0)n вЂ” В g ) к=си-в, где В„, R>, R3 и и имеют указанные значения, или его соль подвергают взаи10 модействию с метилидом диметилсульфоксония в среде инертного органического растворителя, выбранного из группы,включающей диметилсульфоксид, диметилформамид и диоксан, или их смеси, I5 при 20-50 С и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде сложного эфира, или в виде соли, или при желании соль переводят в кислоту 20 или при желании кислоту переводят в соль, или при желании соединение формулы 1, где Р1 вЂ” атом водорода, переводят в соединение формулы I, где

R< - .низший алкил, или при желании соединение формулы I где Р„ - низший

25 алки л, пере водя т в соединение формулы I, где Р атом водорода.

Соединения формулы I могут иметь. цис-. или транс-конфигурацию (предпочтительна транс-конфигурацию). Циклизацию проводят в присутствии кислотного катализатора, например хлористоводородной, иодистоводородной, серной или муравьиной кислоты.

Соединения формулы I характеризу" 55 ются противоаллергической активностью и могут использоваться в качестве препаратов для предотвращения и лечения всех заболеваний аллергической природы, например бронхиальной астмы,4О аллергического ринита, сенной лихо" радки, крапивницы и дерматозов. Про тивоаллергическая активность соедине" ний формулы I подтверждается при проПротивоаллергическая актив" ность К>, мг/кг, перорально

Время предварительной обработки, мин

Соединение

0,48

4,3

К 3423

К 13262

К 13449

К 13456

4,56

5,62

Кромолиндинатрий

) 200 лопропилхромонов или их солей, соединение формулы П

4 ведении теста на пассивную повышен ную чувствительность кожного покрова (теста из ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Gaos » 3, and 81air А.И.З.М., а также при пероральном ведени.и.

В таблице представлены величины активности, полученные в ходе теста на ППЧКП крыс после перорального введения для ряда соединений йорму.лы 1 в сопоставлении с NGBBcTHblM противоаллергическим препаратом кромолин-натрием (синоним 0isodii m Сromogfycate - 0SCG).

Значения активности выражены для величины К>, определенной как дозировка активного соединения, способная снизить на половину активность сыворотки, используемой для сенсибилизации

В 0Г= где В вЂ” дозировка соединения-антагониста, мг/кг; ПК - коэффициент дозировки (антилогврифм расстояния между логарифмическими функциями эффекта дозировки для сыворотки при наличии и в отсутствии антагониста ). Величина К В в данном случае принята потому, что она не зависит как от дозировки препарата, так и от концентрации реагента, используемого для сенсибилизации. Чем ниже значение К, тем вью .ше противоаллергическая активность, П р и м е ч а н и е: К 13423-транс-6-карбокси-8-пропил-2-(2-(2-метилфенил )-циклопропил )-хромон;

К 13262 транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил )-хромон;

К 13449 транс-6-карбокси-8-пропил-2-(2-(3-метоксифенил )-циклопропил)-хромон;

К 13456-транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(5-метил-2-фурил )-циклопропил)-хромон.

995706

Противоаллергическая активность on" ределялась по подавлению ДПЕ - опо" средствованной ППЧКП в соответствии с методикой Goose 3., и В1à i r й. И. 3. й, при использовании антител, выработан" ных у крыс в соответствии с методикой

Nota 3, 1mmunology.

Испытуемые Соединения предписыва" лись перорально за 15 мин до введе" ния антигена для каждой дозировки 1В использовали минимум 6 животных ). Для соединения формулы 7 оценивали семи" суточную индикативную острую токсичность после перорального приема. Например, для соединения К 13262 наблю- 1S далась LO<< 7 400 мг/кг для крыс.

Кроме того, соединения Формулы обладают противоязвенной активностью.

Это подтверждается подавлением вы" званных стрессовыми состояниями язв 26 у крыс, подвергающихся ограничению подвижности в водяной ванне при 25оС

40 мин в соответствии с методикой, описанной Takagi К. и П1саЬе S

Соединения формулы 1 обладают 25 также бронхорасширительной актионос" тью 1,устраняют бронхоспазмы, вызванные введением морским свинкам гистамина ).

Соединения формулы I вводят обыч- зо ным путем, например .перорально и парэнтерально-, при суточной дозировке .предпочтительно 0,5-15 Ml"/кг, или с помощью ингаляций при суточной дозировке О, 5-100 мг (поедпочтительно

0,5-25 мг )или местно, например, в виде крема, содержащего 0,5-5 мг (предпочтительно 1-2 мг ) активно действующего начала на 100 мг крема. Характер фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы вместе с фармацевтически приемлемыми носителя ми или ра зба ви теля ми з а ви си т от метода введения„ . Препараты составляют обычным путем с применением обычных ингредиентов. Например, соединения формулы 1 вводят в виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль.

Для перорального приема Фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы ?, при гот а вли в ают в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями, SS такими как лактоза, декстроза, сахароза, манн ит, сорби т, целлюлоза, смазками, напр имер кремнеземом, таль ком, стеариновой кислотой, стеаратом маг" ния или кальция, и/или полиэтиленгликолями; или они содержат также связующие, такие как крахмалы, желатины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гумми араби к, .трагакант, лоливинил" пирролидон; распадающиеся вещества, такие как крахмалы, альгиновая кисло" та, альгинаты, крахмальный гликолят . натрия; газирующие смеси; красители, подсластители; смачивающие вепества, такие как лецитин, полисорбитн, лаурилсульфаты; и в общем случае нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Указанные фармацевтические препараты приготавливают известным путем, например с помощью смешивания, гранулирования; табле" тирования, покрытия сахаром или плен. ками.

Для лечения аллергической астмы соединения формулы I вводятся путем ингаляции. Соответствующие препараты представляют собой суспензию или раствор активного ингредиента, предпочти" тельно в виде соли, такой как натри" евая соль, в воде и предназначены для введения с помощью обычного распылителя. Кроме того, препараты могут ис" пользоваться в виде суспензии или раствора активного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан, и предназначены для введе" ния с помощью находящегося под давле" нием баллона, т.е. аэрозольной упаков" ки. Если медикамент нерастворим в пропелленте, требуется добавление совместного растворителя, например этанола, дипропиленгликоля, изопро" пилмиристата,, и/или поверхностно"активного вещества в полученный состав с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента. К подобным по» верхностно-активным веществам относят например, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин.

Соединения формулы I также применяются в виде порошков с помощью рас" пылительного приспособления, в этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента смешиваются с разбавителем,.таким как лактоза.

Кроме того, соединения формулы I предписываются для введения с помо7 99570 щью подкожных или внутривенных инъек" ц ии °

Соеди не ни я формулы I н аходя т применение в составах для местного наружного нанесения, например в виде 5 кремов., лосьонов или паст, с целью лечения деряатологических заболеваний. Для подобных составов активный ингредиент смешивается с маслоподобными или эмульгирующими воспринимающими средами.

Пример t. Метил-3-валероил-4-оксибензоат (9 г), растворенный в безводном бензоле (100 мл ) и пиридине (10 мл ), вводят в реакцию взаимо-! действия с 2-фенилциклопропил-1-карбонилхлоридам при комнатной температуре 20 ч. Органический раствор промывают разбавленной НСЕ, 53 8 НСО> и водой, затем упаривают до сухого остатка. в вакууме с получением масла 7 г ), которое растворяют в 2-бутаноле (150 мл) и реагируют с безводным К2СОЗ (18,6 r ) в ходе перемешивания при температуре киления с

25 обратным холодильником 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этилацетатом после нейтрализации, органическую фазу отделяют и упари" вают в ва куу ме до су хо го оста т ка с получением неочищенного материала {15,4 r), который обрабатывают

9Я-ной муравьиной кислотой (30 мл) при температуре кипения с обратным И холодильником 30 мин. После охлажде" ния реакционную смесь выливают в лед с водой и осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, получая транс-6-карбометокси-3-пропил"2-(2-фенилциклопропил)-хромон (6,7 г) с т.пл. 171-173 С, который вводят в реакцию с 1ь KOH B 95/-ном этанольном растворе (105 мл) при тем-4> пературе кипения с обратным растворителем 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 233

HCQ, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой, осадок от- so фильтровывают, flpoHblBBQT водой и перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон (5,4 г), т.пл. 195-196 С.

Используя аналогичную методику и исходя из подходящих 3-алканоил-4-ок6 8 си-бензоатов, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3-этил-2-(2-Фенилциклопропил)- хромон, т.пл. 217218 С; транс-6- карбокси-3-бутил-2- (2-фенилциклойропил)-хромон, т. пл, 198199 С °

Пример 2. Используя иетоди" ку примера 1 и исходя из подходящих транс-2-арилциклопропил-1-карбонилхлоридов, получают следующие соеди- нения: транс-6-карбокси-3-этил-2-(2- 2-метилфенил )-циклопропил)"хромон, т,пл. 226-228ОС транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2- (2"метилфенил )циклопропил)-хромон, т.пл. 206-207ОС; тран с-6-карбокси-3- пропил-?-(."" (4" метилфенил ).- ц и клоп ро пил ) вЂ” хр омон, т. пл. 215-216 С; транс-6- карбокс и -3-пропи л-? - (?вЂ”

- (3-метилфенил )" ц иклопропи л j-хромон, т.пл. 177-178 С; транс-б-карбокси-3-пропил-,"-(7- (2" метоксифенил ) -ци клоп ро пил )- хромон, т. пл. 161-163 С; ! транс-6- карбокси-3-пропил-2 -(2"

"(3-метоксифенил)-ци клопропил )-хромон, т.пл. t58-160 С.

fl р и м е р 3 Испсльзуя методику примера 1 и исходя из подходящих транс-2-гетероарилциклопропил-1-карбонил"хлоридов, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2- (5 -метил-2-фурил ) -ци клопро пил )-хромон, т.пл. 166-169ОС; транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(5-метил-2-тиенил )-циклопропил!.-хромон, т. пл. 1 79-1 81 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- f7-(2-тиенил)-циклопропил )-хромон, т.пл. 196"197оС.

ll р и м е р 4, .Иодид триметил" сульфоксония вводят s реакцию взаимодействия с 50/"ным гидридом натрия (0,86 г ) в диметилформамиде (40 мл) в ходе перемешивания при комнатной температуре 1 ч, затем добавляют раствор транс"6-карбометокси"3-пропил-2-(2"метилстирил)-хромона (5 г) в диметилформамиде (50 мл ). Смесь реагирует в ходе перемешивания при комнатной температуре 90 мин, затем ее разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом, органический слой

99570

9 промывают 53 ИаН СОЗ и водой до нейтральной реакции ° Упаривание до сухого остатка в вакууме и.перекристаллизация из метанола дает транс-6-карбометокси"3-пропил"2-1 2- (2-метилфенил )- 5, циклопропил)-хромон (2,4 г ) с т.пл,137-138 С, который реагирует с lr, КОН в 953"ном этанольном растворе (40 мл) при температуре кипения с обратным холодильником 30 мин, После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23/ HCV, концентрируют в вакууме и разбавляют водой, осадок отфильтро" вывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Перекристаллизация из метанола дает транс-б-.карбокси" 3-пропил-2- (2- (2-ме« тилфенил J"öèêëoïðoïèë1-хромон (1, 8 г ) .. с т.пл. 206-207 С; ИК-спектр 4 (С=О) кислоты " 171-0, 1-690 см ;9 (С=O ) хро- мона - 1645 см . Используя аналогичную методику, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3-пропил-?-(2-М" нилциклопропил)"хромон, т.пл. 195- 25

196 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-,(3-мети лфенил )-ци клопропил )-хромон, т.пл. 177=178ОС транс"6-карбокси-8-пропил-2-(2- 30

- (4-метилфенил )- ци клопро пи л )-хр омон, т.пл. 215"216 С; транс-6-карбокси "3-пропил-2-(2- (2-метоксифенил) "циклопропил)- хромон, т.пл. 161". 163ОС; транс-б-карбокси-3-.пропил-2-12-(3-метоксифенил)--циклопропил)хромон, т.пл. 158-160 С; транс-6-карбокси-3-аллил 2-(2-фметилфенил ) циклопропил )-хрОИОн 40 т.пл. 189-190 С; тра нс-6- карбок си- 3-э т ил- 2- I 2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 226-228 С; транс-6-карбометокси-3-пропил45

-2- (2- (3-метилфенил) "циклопропил)хромон, т.пл. 115-117 С; транс-6 "к арбоме токси-3-пропил-., -2-12-(2-метоксифенил)-циклопропил)" хромон, т.пл. 125"127 С.

Пример 5. Иодид триметилсульф ксония (2,86 г) вводят в реакцию взаимодействия с 504-ным гидри-. дом натрия (0,62 г) в диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при ком55 натной температуре 2 ч, затем добавляют раствор транс-6-карбометокси-3-пропил-2- f 2- (5-метил-2-фурил) вЂ” винил)-хромона (3,52 r) в диметилфори-.

6 10 амиде (30 мл). Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 90 мин, затем ее разбавляет ледяной водой, подкисляют 2 í, .HCE u экстрагируют. этилацетатом, органический слой промывают 53 МаНСОз и водой

lpo нейтральной реакции . Упаривание до сухого остатка Ъ вакууме и крис" таллизация из метанола дает транс"6-карбометокси-3-пропил-2-(2"(5""ме" тил"2"фурил)"циклопропил)-хромон (2,2 г) с т.пл. 138-139 С, который реагирует с 13 KOH в 953-ном этанольном растворе (40 мл) при температуре кипения с обратным холодильником

30 миы. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 103 МаН РО+, концент" рируют в вакууме и разбавляют водой; осадок отфильтровывают и промывает водой.

Кристаллизация из изопропанола да" ет транс-6-карбокси "3-пропил-2" j>- (5-метил-? "фурил) -циклопропил -хромон (1,5 г), т.пл. 166" 169 С.

Используя аналогичную методику,, получают следующие соединения: тр ан с-6" карбоме то кси -3-пропил-2"

-(2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил)"

-хромон, т . пл . 151-15 3 С; транс-6-карбокси-8-пропил" 2- 2"(5-метил-2- тиенил )-ци клоп ропи л 1-хромон, т.пл. 179-181 С; транс-6-карбометокси-8-пропил-2-.

- (2- (2-1 иенил ) "циклопропил) "хромон, т. пл. 159-16 С; транс-6 -карбокси" 3-пропил-2" j2""(2-тиенил )"циклопропил)-хромон, т.пл. 196-197 С; транс-6-карбометокси-3-пропил-2-(2-(2"пиридил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 180-182 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2вЂ” (2"(2"пиридил)-циклопропил)"хромон, т.пл. 209-210 С.

Пример 6. Иодид триметил" сульфоксония (2,86 г) вводят в реак" цию взаимодействия с 503"ным гидридом натрия (0,62 г) в диметилйормамиде (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре 1 ч, затеи добавляют раствор транс-б-карбокси"3-про-.пил-2-(2-метилстирил)-хромона натриевой соли {3,7 г) в диметилформамиде (50 мл). Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре

18 ч, затеи ее разбавляют ледяной водой и подкисляют 23/ HCt, осадок отфильтровывают и проиявают водой до нейтральной реакции.

995706

35 ю

Кристаллизация из метанола дает транс "6-карбокси-3" пропил-2- f2- (2»ме" т илфен ил) -ци клопро пи л 3-хромон (1, 85 г) с т. пл. 206-207 С

Используя описанную методику полу" чают транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(5-метил-2"фурил)-цикпопропил)хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт. ИК-спектр: -4 (С=О) эфира - 1720 см ", 4 (С=О) хромона1645 см 1.

Пример 7. Тр ет-бутило вый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2- (2 -метил фен ил) -циклоп ропил)хромона (4,3 г) вводят в реакцию с тр ифтору ксу с ной ки слотой (30, 2 мп ) при комнатной температуре 6 ч. Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме и остаток разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Кристаллизация из эпанола дает транс" 6-карбокси-3" пропил-2-(2- (2"

-метилфенил)-ци клопропил )-хромон (3,2 г) с т.пл. 206-207"С.

Используя аналогичную методику, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3 "пропил"?"

-(2-(3-метоксифенил)-циклопропил)хромон, т.пл. 153-160 С; транс-6-карбокси-3-пропил-?- (2-(2"метоксифенил)-циклопропил)-хромон, т. пл. 161-163ОС, Пример 8. Трет"бутиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2-f2"(5-метил-2"фурил)-циклопропил)-хромона (4,25 г); транс-6-карбокси-3-пропил"?-f2"(3-метилфенил)-ци клопропил)-хромон, т.пл. 177-178 С; транс-6-карбокси"3-пропил-?"

"(2-(2-метоксифенил )"циклопропил)-хромон, т. пл. 161-163ОС; транс-6- карбок си "3-про пи л-2- j 2- (3-метоксифенил )" циклопропил)-хромон, т.пл. 158-160 С; транс" 6" карбокси-3-аллил" 2- (2"

-(2-метоксифенил )-циклопропил)-хромон.

П р и и е р . 9. Используя методику примера 6, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3-пропил-?- (2-

- (5-метил-3-фури л )-ци клопропи л1-хромон, т. пл .. 166-169 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2"(5-метил-2-тиенил )-циклопропил)хромон, т.пл. 179-181 С.

Пример 10 ° Используя методику примеров 4 и 5 и исходя из подходящих трет-бутиловых эфиров транс"6-карбокси-3-пропил"2-замещенных хромонов, получают транс-6-карбокси-.3-пропил" 2- (2" (2- ме тилфени л )-циклопропил)-хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт; НКспектр: М (C=O) эфира 1710 см ;4(C=O) 1в хромона 1640 см"; вводят в реакцию с иодидом триметилсилила (2 г = 1,42 мл) в четыреххлористом углероде (50 мл ) в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре 2 ч, а затем при 50ОС 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют 2/ NaHCOy; водный слой отделяют и подкисляют добавлением 234 HCE. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Кристаллизация из изопропилового спирта дает транс-6- карбок си-3- и ропил-2-(2 "(5-метил-2-фурил )-циклопропил)-хромон (2,35 г), т.пл. 166"

169ОС, Аналогично получают транс-б-карбокси-3-пропил-2 (2"(5-метил-2-тиенил)"циклопропил)-хромон, т.пл. 179181оС

Пример 11. Используя методи-. ку примеров 4, 6, 8, 9 и исходя из подходящих транс"6-карбокси- и транс-5-карбалокси"3-алкокси-2-стирилхромонов, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3-этокси-2-(?-фенилциклопропил)-хромон, т.пл. I78180оС;! транс-6-карбокси-3-бутокси-2"(2-фенилциклопропил)-хромон; транс"6"карбокси-3-этокси-2-(2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон, т ° пл. 207-208 С.

Пример 12. Используя методику примеров 5, 7, 8 и 10 и исходя из подходящих транс-.6" карбокси- и транс-6-карбалкокси" 3-ал кокси-2- (2-гетероарилвинил)-хромонов, получают транс-6-карбокси-3-этокси- 2- (2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 145-146 С.

Il p и м е р 13. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил)"цикло.пропил)-хромон (8 г) вводят в реакцию с этилиодидом (5,4 г) и безводным

KgC0g (6,3 г) в диметилформамиде (70 мл) при перемешивании при комнат13 9957 ной температуре 4 ч. После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и кристаллизуют из изопропило.вого эфира.

Получают транс-6-карбокси-3-пропил-

-2-(2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромона этиловый эфир (7,8 г), т.пл. 118-120 С.

Аналогично получают транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(5-метил"2-фурил)- 10 циклопропилj-хромона этиловый эфир, т.пл. 76-78 С.

Пример 14. Транс"6-карбокси" . "3-пропил-2-(2-(2"метил -фенил) "циклопропилЪхромон (5 г) вводят в реак" 13 цию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформамиде (40 мл) при 70 С 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этипацетатом, органи" 20 ческий слой промывают 54 NaHCO> и водой. После упаривания в вакууме до сухого остатка последний перекристаллизовывают из изопропилового эфира.

Получают транс-6--карбокси-3-про" 2$ пил"2-(2-(2"метилфенил)-циклопропил)-хромона пивалоилоксиметиловый эфир (3,65 r); ИК-спектр М (С=О) эфира

1735 см-> 4 (C=O) хромона 1640 см ".

Пример 15. Транс-6-карбокси" е

-3-пропил-2-(-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон (3,6 r) вводят в реакцию с 1-хлор-2-диэтиламиноэтаном (2,7 r) и безводным К2СО (2,8 r) в диметилформамиде (40 мл)при перемешио 35 вании при 20 С 8 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реак" ции.

Перекристаллизация из изопропилового эфира дает 2-диэтиламинозтиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил )-циклопропил)-хромона (2,2 r), т.пл. 89-900С.

Пример 16. Транс-6-карбокси"

-3-пропил" 2-(2- (2 "метилфенил) -.цикло" пропил)-хромон (12 г) вводят в реак" цию с тионилхлоридом (6 мл) в диокса" не. (120 мл) при комнатной температу" ре 3 ч, а затем смесь упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток растворяют в диоксане (80 мл) и триэтиламине (2 мп) и реагирует с 2-дизтил" аминоэтанолом (4 мл) при комнатной температуре 20 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают, раство- ряют в этиловом эфире (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством HCP в эфире; осадок отфильт.1

06 14

Ровывают, пролывают этиловым эфиром и растворяют в воде.

Подщелачиванием с помощью КАССО 2 3 и фильтрованием получают 2-диэтилами ноэтиловый эфир транс-6-карбокси-3"

-пропил"2" (2-(2-метилфенил)"циклопропип)-хромона (7,8 r), т.пл. 89"90 С;

ИК"спектр: М (С=О) эфира 1720 см"1;

М(С=О) хромона 1640"1610 см-1.

Пример 17. Триметилсульфоксонийиодид (2,3 r) вводят в реакцию

504-ным гидридом натрия (0,5 r) в ди" метилформамиде (30 мл) при перемеши" вании при комнатной. температуре 1 ч, затем добавляют раствор транс"6-карбокси-3-пропил-2-стирилхромона-2-диэтиламинозтилового эфира (3,5 г) в диметилформамиде (20 мл). Смесь реагируют при перемешивании при комнат" ной температуре 90 мин, а затем ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают водой и упаривают до сухого остат" ка в вакууме. Остаток (2,9 г) очищают хроматографией в колонке с Si02" набивкой и использованием в качестве эпюента смеси бензол-этилацетат-триэтиламин 90:10:0,2.

Получают 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил)-хромона (1,7 г) т.пл. 92-94 С.

Аналогичным путем* получают транс-6- кар бо кси-3-пропил-2-(2- (2-мети лфенил) "циклопропил)-хромона-2-диэтиламиноэтиловый эфир, т.пл. 89"900С.

Пример 18. Транс-6-карбокси- .

-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил )-циклопропил)-хромон (5,15 г) вводят в реакцию с NaHC03 (1,25 г 2 в воде (30 мл) при 100 С до завершения растворения.

После охлаждения до 5 С получают осадок, который отфильтровывают и промывают ледяной водой.

Получают натриевую соль транс- .

-6-карбокси-3-пропил-2-(2-(2-метилфенил )-циклопропил)-хромона (4,3 г), т.пл. 300 С.

Пример 19. Проводят реакцию между иодидом триметилсульфоксония (1, 1 г 2 и 50л,-ным раствором гидрида натрия (0,24 г } в диметилформамиде (20 мл ) при перемешивании при комнатной температуре l ч, затеи добавляют раствор транс-6-карбоксиметокси"

-3-этокси-2-(2-(2, 3-диметоксифенил }а

-этинил )-хромона, т. пл. 179-1 gl С (1,55 г) в диметилформамиде (20 мл).

15 99570

Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 6 ч, затем ее разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой .до нейтрального значения. Полученный у таким образом транс"6-карбометокси-3-этокси-2" (2- (диметокси-фенил)-циклопропил)-хромон (1,1 r, т.пл.

115"117 С) реагирует с 13 KOH в

953-ном этанольном растворе (29 мл) !Ф . при температуре начала стекания флеге 10 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 374 HCf, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой; полученный осадок ts отфильтровыеавт и перекристаллиэовывают из изопропилового спирта.

Получают 0,6 r транс-6-карбокси„-3-этокси-2" (2- (2, З»диметоксифе" 1в нил) -циклопропил)-6-карбокси 3-эток" си-2- (2, 3-диметоксифенил ) -ци клопропил )-хромо«а, .т.пл. 166-1680С.

По аналогичной методике получают. д следующие соединения: транс-6"карбокси-3-пропокси-2-(2- (3-диметоксифенил )-ц иклопропил).

-хромон, т.пл. 164-165 С; транс-6-карбокси-3-этокси-2-(2"

"(метокси-3-этоксифенил)-циклопро» .

° пил)-хромон, т..пл. 203-204 С; транс"6"карбокси-3-этокси-2"(2(2в5-диметоксифенил)-циклопропил1-хромон, т.пл. 190-192 С; транс-6-карбокси-3-пропокс«-2" " f2- (2-этокси-5-метоксифенил )-циклопропил3-хромом, т. пл. 156-157 С1 транс-6-к арбокс«-3-.это кси-2». (2" (2, 5-ди метил фенил) -циклопропи л)-хромон, т.пл. 187-188ОС; транс-6- карбокси-3-пропокси-2"(2- (2,5-диметилфенил ) -циклопропил)-хромон, т.пл, 160-161вС; транс-6-карбокси-3-пропокси-2-(2"

- (2,5-диметоксифенил) -циклопропил)хромо«, т.пл. 160-165 С; транс-6-карбокси-3-этокси- 2"(2 (3-это ксифенил ) "ци клопропи л )-хромон, т,пл. 169-171ОС; транс-6-карбокси-3-этокси-2-(2-(4-метоксифенил )-циклопропил)-хромон, т.пл, 220-221 С; транс-6-карбокси-3-пропасс«-2-$2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромом, т.йл. 178-180ОС; транс-6-карбокси-3-пропокси-2-(2-(3-метилфенил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 162-1634С;

6 16 транс-Ь-карбокси-3-пропокс«-2-(2"(4-метилфенил)-циклопропил)-хромом, т.пл. 197-198 С; транс-6-карбокси-3"пропокси-2-(2-(2-метоксифенил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 154-156 С; транс-.б-карбокси-3-пропокс«-2-(2-(3-метоксифенил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 159-162 С; транс-6-карбокси-3-метокси"2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл.178182 С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл. 154155 С; .транс-6" карбокс и-3-аллилокси-2- (2-фенилциклопропи л) -хромон, т.пл. 156-157оС

Пример 20; По методике примера 19 из подходящих замещенных транс"Ь-.карбометокси-3-пропил-2-(е" нилэтенил)-хромонов получают следующие соединения: т ран с-6-карбокси- 3-пропил-2- (2- (4 "метоксифенил) -ци клопропил)-хромон, т;пл. 209"210 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2 " 2-этоксифенил )-циклопропил)-хромон., т.пл. 185-187оС; тр анс" 6-карбокси-3-пропил-2- (2- (2-этокси-5 "метоксифенил) -циклопропил)-хромом, т.. пл ..165-167 С тр ан с 6-карбокси-3-пропил-2- (2"(3,5-диметоксифенил)-циклопуопил)хромон, т.пл. 162-163оС; транс-6-карбокси"3-пропил-2-(2-(2,4-диметоксифенил)-циклопропил)"

-хромон, т.пл. 233-234оС; транс-6-карбокси-3-пропил"2-(2-(2,3-диэтоксифенил)"циклопропил -хромон, т.пл, 180-1820C.

Пример 21. Проводят реакцию между иодидом триметилсульфоксония (3,46 г) и 503-ным раствором гидрида натрия (0,76 r) в диметилформамиде (50 мл) при перемешивании при комнат» ной температуре 2 ч..Добавляют раствор транс-6-карбометокси-3-пропил-

-2-(2-(6-метил-2-пиридил) "этенил1-хромона, т.пл. 161"164 C (3,8 г) в диметилформамиде (50 мл). Полученная смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 6 ч, после чего ее разбавляют ледяной водой. Осадок экстрагируют.этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный таким образом транс"6-карбометокси-3-пропил-2-!2-(6-метил-2-пиридил-циклопропил)-хромон

995706

18 .

Пример 23. Транс-6-карбокси-3-пропил-2- 52" (6-метил-2-пиридил)"

-циклопропил)-хромон 1,1,3 г) реагирует с SOC t2 (0,6 мл) в среде диоксана (30 мл ) при нагревании с обратным хоодильником 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме. статок растворяют в безводном диоксане (30 мл), содержащем тризтиламин (0,5 мл) и проводят реакцию с Й"дизтиламинозтанолом (1 мл) при комнат". ной температуре 24 ч. После разбавения водой осадок экстрагирупт этил" ацетатом и полученный раствор выпари. вают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографической колон.ки и смеси бензолзтилацетата в качестве элюанта.

Получают 0,4 г транс-6-карбокси3-пропил-2-(2-(6-метил-2-пиридил)" циклопропил)-хромона, 2-диэтиламинотилового эфира, в виде масла. ЯИР (c3c f > )8 .

1,55(ш((- Н Ф2 Н : 1,87/пй/ (- 1н вЂ” бн) сЧ мR/s/ (- й,) 2,22ууу (-н сн2с"2

Н2 а,ьо-2уц п (-Скрснрсн2 и -Сн Ы 1

6,96-7,64 mJ (пиридильные протоны )

7,47 Ical (С-8 хромонильный протон)

8,32 3,д1 (C-7 - "- )

8,93 tat )

Пример 24. Транс"6"карбокси-3-пропил"2-f2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропил1-хромон (1,6 г) растворяют в стехиометрическом количестве

2М ЩаОН. Затеи полученный раствор концентрируют в вакууме и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном.

17 (3,9 r) реагирует с 1™ь раствором

КОН в 953-ном этаноле (67,6 мп) при нагревании с обратным холодиль" ником 10 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной во" дой, нейтрализуют йаНРО, осадок отфильтровывают и ApQHblBBIQT водой до нейтральной реакции.

8 результате перекристаллизации из

2-бутанона получают 1 4 г транс-б-, -кароокси-3-пропил-.2-(2-(б-метил-

"2-пиридил) -циклопропил1-хромона, т.пл. 216"217 C ИК-спектр: 4(C0) кислота 1710 см 1

По аналогичной методике получают следующие соединения: транс-б-карбокси-3-э токси-2-(2- (6-метил" 2-пиридил)-ци клопропил)-хромон, т.пл. 229-230оС; транс-6-карбокси-3-пропокси-2- ® . °

-(2- (6-метил-2-пиридил) -ци клопропил.)-хромон. т. пл. 199-200О С; транс-6-карбокси-3-аллилокси"2-,э

-(2"(6"метил"2-пиридил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 180-181ОС;

2$ тр ан с-6- карбокси-3-зт ил-2-(2- (6-метил-2-пиридил) -циклопропи л )" хромон, т.пл. 291-292 С; транс"6-карбокси-3-пропил-2-(2-(5.-метил-2-пиридил)-циклопропил)-хроМ мон, т.пл. 206-207оС транс-б-.карбокси-3-этокси-2- (2- (5-мети л-2-пиридил) -циклопропи л )-хромон, т.пл. 207"208 С; транс-6- карбокси-3-пропо кси-2- З$

- (2-(5 "метил-2-пиридил) - циклопропил )-хромон, т, пл. 200-202 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2-f2"(4-метил" 2"пиридил) "ци клопропил)"хромон, т.пл. 229-232 С;

40 транс"б-карбокси-3-.пропокси-2-(2.-(2-пиридил)-циклопропил)-хромон, т.пл. 200-201ОС; транс"6"карбокси"3-пропокси-2- (2" (5-метил" 2-фур ил) -циклопропи л-хромон, т.пл. 146-147ОС.

Пример 22 ° Транс-6-карбокси-2-пропил-2-(2- (6-метил-2-пиридил)"циклопропил)-хромон (0,6 г) реагирует с иодистым зтилом (0,54 г) и безводным К СО (0,63 г) в среде диметилформамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре 6 ч. После разбавления ледяной водой осадок отфиль тро вы вают и пере кр ис талли зовы вают из н"гексана с образованием 0,4 г транс-б-карбзто кси-3-пропил-2- (2- (6-метил"2-пиридил )-циклопропил)-хромона, т.пл. 95"97оС °

Е,9Е/ /(-ЮК, ФН 1 Я ) (,.-Фй2Щ ) 2,95/t/ t вЂ” ОСН2бН2М +) „Э/ tвЂ” - ОЩ2бН2МС >

19, 995706

Получают транс"6-карбокси-3-пропил-2-(2-(6"метил-2-пиридил)"циклопропил)" хромон натриевую соль, т.пл. ) 300 С, Пример 25. Транс-6-карбокси-

"3-пропил-,2-(2-(2-метилфенил)-циклопропил)-хромон, натриевую соль (2,5 г) р аст воря ют в небол ьшом коли че ст ве воды и подкисляют 233 HCP. Осадок отфильтровывают и промывают водой до 10 нейтральной реакции .

Перекристаллизацией из метанола получают транс-6-карбокси-3-пропил"2- (2" (2-ме тилфенил 1" ци клопропи л )хромон, т.пл. 206"207оС.

35.

20 ный или замещенный метилом или группа

ВВ 7

К и 11„- независимо друг от дру га атом водорода или группа -(O)n>" йВ, где

Ц- алкил С.1-С и п - целое число, равное

О или 1, их солей, о т л и ч à l0 шийся что соединение общей формулы II а или тем

Н,OOC (О1„вЂ” Bq бц=йк-в

Формула изобретения

3 о06

Составитель И. Дьяченко. Редактор Н. Швыдкая Техоед N.Êàñòåëåâè÷ Корректор А. Гриценко

Заказ 79/50 Тираж 1 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Рамшская наб. д. 4/5

«««««««5«4««««3 ««« е «у«««е««а В«д«««««

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 2-циклопропилхро-р0 монов общей формулы Х

1 . где R " атом водорода или низший ал" кил, незамещенный или заме" 30 щенный алканоилоксигруппой

С2-С или группои вЂ Я

В зб) где Д,1 и Rg - независимо друг от друга - атом водорода ипи низший алкил;

К2 - низший алкил.или алкенил

С -С,,; и - целое число, равное 0 или 1; 0

R вЂ” Фурил, пиридил, или тиенил, и каждый из них, незамещенгде R Rg R и и имеют указанные

:вьше значения,или его соль, подвергают взаимодействию с метилидом диметилсульфоксония в среде инертного органического растворителя, выбранного из группы, включающей диметилформамид,диметилсульфоксид и диоксан,или их смеси,при 20-50 С и выделяют целевой продукт в свободном виде,или в виде сложного эфира,или в виде соли,или при желании соль переводят в кислоту, или при желании .кислоту переводят в соль ь или при желании соединение формулы Т, где к„" атом водорода, переводят в соединение формулы I; где Р„ - низший алкил, или при желании соединение формулы I, где R - низший алкил, пере" водят в соединение Формулы I, где й. - атом водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 1. M., изд-во, "Мир", 1973, с. 78.