Способ получения эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К. ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

« i) 3 005663 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16 ° 04.81 (21) 2927202/3269604/

/23-04

Ю (23) Приоритет 300580 (32) 31.05.79

Э (51) М. Кл.

С 07 D 459/00

Государствеииый камитет

СССР (31) R1-713 - (33) ВНР (s3) УДК 547.834. .2.07(088.8) Опубликовано 15.03.83,Бюллетень Ле. 10

Дата опубликования описания 17 . 03 .83 ио делам изобретений и аткрытий

И ностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Янош Шапи :. :".

Лайоы Данчи, Тибор Кеве и Мария Газдар (ВНР)

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети. Дьяр РТ" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заяв1ттель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ОКТАГИДРОИНДОЛОХИНОЛИЗИНА

И ПРОМЕЖУТОЧНОГО ГЕКСАГИДРОИНДОЛОХИНОЛИЗИНА Q0 ..ск-сн, =, $00C

К ООС

ЛООС 3, СК

СН

1 Сг 1

Изобретение относится к способу получения новых производных октагидроиндолохинолизинового эфира формул ta и/или 16

3, 00 CQOE, 2. где R u R означают алкильные группы с 1-4 атомами углерода, а так же их солей или оптически активных иэомеров, которые могут быть ис2 пользованы в качестве биологически активных соединений.

В литературе известна реакция алкилирования олефинами в присутствии основного катализатора 1 ).

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения эфира октагидроиндолохинолизина общей формулы 1 а и/или 16 соединение гексагидрсиндолохинолизина общей формулы 2 где R имеет указанные значения;

Х вЂ” означает остаток кислоты, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы

3 1005663 4

COOR кие как дихлорметан или хлороформ

Ф

СН, =С

1 (llI) кроме того, спирты, предпочтительно

С OOR алифатические спирты с 1-6 атомами

Ф где R имеет указанное значение, углерода, например трет-бутанол, а в присутствии основного катализатора, у также ацетонитрил. и .полученный промежуточный гексагидро. Взаимодействие осуществляют в прииндолохинолизиновый эфир общей фор- сутствии основного катализатора. В мулы I У а и/или I«Y б качестве такового пригодны алифатические или циклические органические () . амины (диэтиламин, триэтиламин пипе(17а) .м К X ридин, пиридин) или каталитические количества алкоголятов щелочных металлов (например, трет-бутилат калия) .

Реакцию проводят предпочтительно при

И комнатной температуре. Время реакции г зависит от температуры реакции и ле(JVg) жит в интервале от нескольких часов

X до нескольких дней, С н Соотношение, в котором соединения

С вЂ (H щ общей формулы IÓà и 1Уб образуются в в,оос /

2 2, R реакционной смеси, зависит от колиСН чества соответствующего реагента об-! м

СК щеи формулы III. Следует избегать

300 003 слишком большого избытка соединения

zs общей формулы Il!. 2 где К, R и Х имеют указанные значе- Промежуточные соединения общей ния, формулы I à, !Уб и 1Ув являются биокаталитически гидрируют и целевой про- логически активными соединениями. Из дукт выделяют в свободном виде или в них могут быть получены соответствуювиде солей и/или их оптических изо- 30 щие основания в результате известной меров. щелочной обработки. Изобретение охваСогласно способу получения эфира тывает также получение оснований, промежуточного гексагидроиндолохино- Для последующих стадий реакции, однако, лизина общей формулы IY а и/или IYG, целесообразно вводить соединения oGгде R" и К - алкильные группы с щей формулы !Уа и !Уб в виде их соИ

1-4 атомами углерода, Х - остаток кис- лей. лоты, или их оптически активных изо- .. Для каталитического гидрирования меров соединения гексагидроиндолохино- соединений общей формулы IYa и/или лизина формулы II, где R имеет ука- C (Уб в качестве катализаторов гидрирот ванное значение, У, — остаток кислоты, вания применяют металлы, например, подвергают взаимодействию с диэфиром палладий, платину, никель, железо, .метиленмалоновой кислоты общей форму- медь, кобальт, хром, цинк, молибден, лы Ill, где К имеет указанное значе- вольфрам, а также их окислы и сульние; в присутствии основного катализа- фиды. Применяемые катализаторы предтора и целевой продукт выделяют в сво- .варительно могут быть нанесены на поМ бодном виде или в виде солей и/или их верхность носителя. В качестве носиоптических изомеров. теля применяют, например уголь (в

В качестве основного катализатора первую очередь, животный уголь), одприменяют триэтиламин или каталитичес- нако пригодны также двуокись кремкое количество третичного бутилата . ния сульфаты и карбонаты щелочно56

Ю земельных металлов. Чаще всего примеВзаимодействие соединений общей няют палладий на активированном угле формулы II u ill осуществляют в инерт- или никель Ренея, однако выбор наином органическом растворителе. В ка- более подходящего катализатора всегда честве органического растворителя зависит от свойств вещества коУ подходят, например, в соответствую- торое должно быть прогидрировано, и щем случае, галогенированные углеводо- условий реакции. Каталитическое гидроды, предпочтительно,галогенирован- рирование осуществляют в присутствии ные алифатические углеводороды, та- инертного по отношению к компонентам

В ООС

-1,- -Щ

ЛООС

КОО

63 перхлората и 1-этил-1-.2 (2, 2, 4, 4t 1

-те тра э то к с ика рбон ил-бутил) -1,2, 3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а ) хинолизин-5-иум-перхлората, которую без очистки можно применять в последующих стадиях реакции.

ИК-спектр (e 1(Вг): 3260 (индол-ЙН)

1735, 1715 (CÎ), 1615, 1520 (C-Й) см

18 г маслянистой смеси растворяют в смеси, состоящей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана, и гидрируют в присутствии 8 r предварительно. прогидрированного 103-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения теоретического количест- . ва водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл, затем трижды дихлорметаном порциями по 30.мл.фильтрат соединяют с промывной жидкостью и испаряют в вакууме досуха.

Остаток после испарения кристаллизуют иэ 50 NJl этанола. Продукт промывают этанолом и затем высушйвают. Таким образом .получают 9 О г(+)-14=

-этил- ф-(2,2, 4, 4 -тетраэтоксикарбонил-бутил) -1,2,3,4,6,7, 12, 12Ьа -.Ьктагидроиндоло-(2, 3-a) хинолизин-пер- . хлората, что соответствует выходу

45,33, считая на 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло-(2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлорат. Т.пл..216-218 С (этанол) .

Рассчитано, 3: С 56,68; Н 6,63;

М 4,01.

ЪН46 Ре НС F0 (Мол. вес.699,18) .

Найдено, ";". С 57,00; Н 6,55; и 4,10.

ll р и м е р 1.(+) -1О .-Эт.ил-1Ррc >(»

-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,?,3, 4,6,7,12,12Ьа(-октагидроиндоло(2,3-а) хинолинин и (+)-IcL-этил-ф-(2 2 .

Э Э

4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,?.,3,4,6,7, 12, 12 Ьс .-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин.

Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль)

1-этил- l,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин- 4 доло(2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлора" та в 60 мл дихлорметана и 3,6 мл (2,6О г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором

8,0 мл (0,4.г; 48,8 ммоль} диэтилово- > го эфира метиленмалоновой кислоты в

10 мл дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней.

5 10056 реакции. растворителя, который хорошо растворяет вещество, подлежащее гидрированию. В качестве растворителя пригодны, например, вода, алифатичес-. кие спирты с 1-6 атомами углерода, s галогеиированные алифатические углеводороды с 1-6 атомами углерода., этил. ацетат, диоксан, ледяная уксусная кислота или смесь указанных растворителей. При применении в качестве ката 16 лизатора окиси платины работают предпочтительно в нейтральной или слабо кислой среде. Если применяют, никельРенея, то целесообразно, чтобы реакционная среда была нейтральной. Тем- 1$ пература и давление каталитического гидрирования зависят от исходных

° соединений, так же, как и время реакции. Предпочтительно гидрировать при комнатной температуре йри атмос- рв ферном давлении до поглощения стехиометрического количества водорода.

Если гидрируют чистое соединение общей формулы IVa или соединение общей формулы IY6 (т.е. не смесь обоих),ц то получается соответствующее соединение общей формулы 1а или 1б. Если же исходные соединения IYa u IY6 находятся. в смеси, то при гидрировании получают смесь соответствующих соединений общей формулы la и 1в.

SO

Растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения окрашенное в оранжевый цвет масло трижды растирают с 30 мл эфира и трижды с 30 мл петролейного эфира.

Таким образом, получают в виде масла смесь из 1-этил-1-(2,2 -диэтоксис c карбонил-этил)- l,2,3,4,6,7-г. ксагидро-12H-индоло (2,3-а) -хиноли-:ин-5-иумГидрохлорид соединения плавится при 211-212 С (этанол) .

Масс-спектр (а/е, Ж): 426 (М ;172;

6), 425 (3),(0,3) 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3) 197 (8), 185 (6), 184 )6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 9ф (10).. (+-)-1g-этил-1 -(2,2,4),4 -тетра- ,этоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7 12, 12в а(.октагидроиндоло(2,3-а) -хинолиновое основание получают растворением перхлората или гидрохлорида в дихлорметане при встряхивании с 5 -ным раствором карбоната натрия, органическую

-фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния и испаряют в вакууме.

"н-пмР (ссс V>, d ): 7,86 (1н, дол-МН), 4 30-3,85 <8н,, 0-сй >, 1,45-1,0 (15н; 1 снт-сн ).

7 1405

Из этанольного маточника (+) -E4-этил-Ер-(2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-перхлората отгоняют этиловый спирт. Остаток после отгонки растворяют в 30 мл дихпорметана. Раствор встряхивают с

20 мл 53-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом iy магния и затеи испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисляют этанольным раствором соляной кислоты до рН 5, и затем осаждают гидрохлорид добавле- 1$ нием 10 мл эфира. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают.

« Л.. 1

Получают 4 г(+)-10&этил-1) (2,2 —:

-диэтоксикарбонил-этил) -1,2,3,4,6,7, 12, 12в al "октагидроиндоло (2, 3-а) хинолизин-гидрохлорида, что соответствует выходу 30,М, считая на 1-этил-1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н индопо(2,3-а)

I хинолизин-5-иум-перхпорат. ..пп. 2022040С (эфир).

ИК-спектр (КВг): 3300 (индол-NH), 1720 (CO) см

Масс-спектр (m/е, 4): 426 (М

15), 425 (12}, 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (ОФ5), 363 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3), 3$ (-Ed-Этил-EP-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7,12,12ва -окта. гидроиндоло (2,3-а) хинолиновое основание получают растворением гидрохлорида в дихлорметане, раствор встряхи- 40 вают с 5,-ным водным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, фильтруют и затем испаряют досуха.

4$

Н-ПМР (COCP>, д) : 7,82 (1Н, индол-ИН),7,2-6,85 (4Н, m, аром.), 3, 90 (4Н, q, j 7,3 ср.5, О-СН Р, 1,20,8 (9й,,, СЙ ).

663 8

Ю парения перекристаллизовнвают из этаI нопа. Продукт с большим значением рефракции Ку является (+) -1с(-этил,-а-(2,2 †.диэтоксикарбонип-этил)I

-1,2,3,4,6,7,12,12в Q-октагидро-индоло (2,3-а ) хинолизином.

Выход: 0,25 г, т.е. 2, сч, тая на

l -этил- l, 2, 3,4, 6, 7-г екса гидро-12Н"индоло(2,3-а)хинопизин-5-иум-перхлорат.

Т.пп. 127-128 С {этанол).

ИК-спектр (КВ г): 3280 {индол-МН) 1730 1705 (СО) с г .

Масс-спектр (e/e, Ж): 426 {М+, 18)

425 (7 E), 411 (n 8) 3 7 (0,8), 381,) (4,2), 366 {0 9), 353 (1,8),, 337 . {0,8), 355 (0,5), 307 (0,6), 267 (100) .

П р и м. е р 2. (4)-Я-Этип-1 -(2

2 -диэтоксикарбонил-этип7-1,2,3,4, 6,7,12,12вас-октагидро-индопо(2,3-а ) хинолизин и() -EoL-этил-1 (2,2,4, 4 тетраэтоксикарбонил-бутип)-1,2,3, 4,6,7,12,12во -октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин.

5,00 r (14,2 моль) 1-этил-t,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло{2,3-а) хинолизин-иум-перхлората суспензируют в смеси, состоящ;.й из 30 мп дихлорметана и 0,080 г/0,715 ммопь) трет-бутилата калия. К суспензии при перемешивании добавляют раствор

0,03 мл (3,12 г; 18,4 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 5 мп дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной темйературе в течение одного дня.

Затем растворитель отгоняют в вакууме и оставшееся после испарения органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира, Получают

9 г смеси, состоящей из 1-этил-1-(2

2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6, t

7-гекса гидро-1 2Н-индопо-(2, 3-а) -хинолизин-P-иум-перхлората и,:,1-этил-1.{ 2,2,4,4 -тетраэтоксикарбонил1 1 бутйл) -1, 2, 3, 4,6, 7-гекса гидро-1 2Ниндоло(2,3-а)хинолизин-5-иум-перхлората в виде масла. Ее. без дополнительной очистки можно применять в

Полученное описа нным способом ,(+)-1о(-этил-1 - (2, 2 -диэтоксикарбонип-атил)-1,2,3,4,6,7,12,12в с .-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографиеи (K 60, -366-254, бензол: метанол - 14:3, элюируют .ацетоном ), После элюирования и испарения элюирующей жидкости остаток после испоследующей стадии реакции.

ИК- спектр (КВг ): 3260 { индол-М Н),<

1735, 17T5 (СО, 1615, 1520 (С-Й) см, 9 г полученного масла растворяют в смеси из 10 г этанола и 25 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 6 r предварительно прогидриро-. ванного 103-ного палладия на угле.

9 100566

После поглощения желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл; затем трижды дихлорметаном порциями по-10 мл. Фильтрат обьединяют с промывной жидкостью, испаряют в вакууме досуха и остаток после испарения кристаллизуют из 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, промывают эта- 10 нолом и затем высушивают. !

Таким образом получают смесь 8 г (,+) -1о<-этил-1)Ъ-(2,2,4,6 <-тетраI f этокс ика рбонил-бутил)-1, 2,3, 4,6, 7, 12, 12в <х-октагидроиндоло(2,3-а)хиноли-, 15 зин-перхлората и (4 ) -la(-этил-1/i-(2

2" -диэтоксика рбонил-этил) -1, 2, 3, 4,6, 7,12,12eaLоктагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-перхлората, которая плавится при 181-185чС. .20

Смесь солей без выделения. и разделения можно применять в последующей стадии реакции в виде раствора, полученного после отфильтровывания катализатора»

2$

Чтобы установить состав смеси перхлоратов, 0,8 г смеси растворяют в

6 мл дихлорметана и встряхивают раствор с 4 мл 54-ного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу 30 отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения разделяют с помощью тонкослойной хроматографии (окись З алюминия типа Т, текущая жидкость дихлорметан и бензол в соотношении

20:.-1, элюирующая жидкость — дихлорметан и метанол 20:1) на составные части.

Соединение с большим значением рефракции Pg растворяют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисляют спиртовым раствором (этанольным ) соляной кислоты до рН 5. Гидрохлорид осаж- дают добавлением 1,2 мл эфира, отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,46 г(+) -14-этил-1Р-(2 2 -диэтоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в Q-a var«gpu poло(2,3-а)хинолизин гидрохлорида, кото50 рый плавится при 302-?04 С (этиловый спирт, .эфир). Выход 70,53.

Из соединения с меньшим значением рефракцииК получают с 70 -ной водной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,26 г (26Ц (+)-1<.-этил-1 - (2, 2, 4, 4 -тетра этокс ика р(у t

10 бонил-бутил )-1, 2, 3, 4,6, 7, 12, 12в aL-охта. гидроиндоло(2,3-а)хинолизин-перхлората, который плавится при 216-218 С (этиловый спирт).

Пример 3.(+) -kL-Зтил-1Р-(21, 2, -диэтокс ика рбонил-эт ил 1-1, 2, 3, 4, 1

6,7,12,12во(октагидроиндоло (2,3-а) хинолизин, 600 мл (1 ммоль) полученного аналогично примерам 1 и 2 (+) "lan-этил-.

-1$-(2, 2 1, 4, 4 -тетраэтокс ика рбонилI бути-..)-1-,2,3,4,6,7,12,12в d--октагидроиндоло (2,3-а)хинолизина растворяют в 8 мл этанола. К раствору добавляют раствор 120 мл гидроокиси калия в смеси, состоящей из 1 мл воды и 1 мл этанола. Реакцию проводят с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия типа Т, текущая жидкость дихлорметан и бензол 3:l, Rg - зна- чение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем у тетраэтоксикарбонилбутильного производного) и осуществляют ее в течение 20 мин. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до значения рй 6 м и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 8 мл воды, раствор подщелачивают 53-ным водным раствором соды до значения рН 9 и затеи трижды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме. Полученное в качестве остатка после испарения масло растворяют в 3 мл этанола и раствор смешивают с солянокислым этанолом. Полученный гидрохлорид осаждают эфиром, Получают 0,25 г (53"ь) (+)-lg-этил-1р-(2,2 -диэтоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в а -октагидроиндоло-(2,3а) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 201-204 С.

ИК-спектр (КВг): 3300 (индол-NH), 1720 (СО) см ".

Формула изобретения

1. Способ получения эфира октагидроиндолохинолизина общей формулы

lа и/или 1б

3 00С

i СК ЕН1 2

R OO( Х где R, имеет указанное значение, Х означает остаток кислоты, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы I I I где g. имеет указанное значение, 2.

Х кислотный ocTGTDK) подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы lll

CG09i ск,=e t.0081

Q009 сн —

Q00E где р имеет укаэанные значения, 1 в присутствии основного катализатора и полученный промежуточный гексагидрс )ндолохинолизиновый эфир обцей формулы 1Уа и/или }Уб

3$ 1 где ) имеет укаэанное значение, в присутствии основного катализатора и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей и/или их

40 оптических изомеров.

Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве основного катализатора применяют

4$ триэтиламин или каталитичевкое количество третичного бутилата калия.

9!ООС

R 00

CH-сн2 R (яб)

R00

С Источники информации, 1 г <Н2 2 принятые во внимание при экспертизе воат S

CK

$O

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс,2 перимента в органической химии. М., и "Химия", 1968, с. 696.

R 004 СОИ Составитель И. Бочарова

Оевактор Jl. Веселовская ТехредИ.Костик Корректор С. Шекмар

Заказ 1936/79 Тираж Яб Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 03 Москва Ж-3 Разовская наб, 8. 4/G»

3 3

Филиал ППП ППатент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

11 1005663 12 где К,, и Х имеют указанные значе1

1 ($f) ния, =N каталитически гидрируют и целевой

l продукт выделяют в свободном виде

КОО0, Н

$ или в виде солей и/или их оптичес9100СС Н2 ié ких изомеров. Н)

2. Способ получения эфира, ромежуточного гексагидроиндолохинолизиСН на обцей формулы 1уа и/или IYG, где

P, 0Oe Г С00Р, . g и g - алкильные группы с 1-4 ато„я. мами углерода, X - остаток кислоты, где к и к - алкильные группы с или их оптически активных изомеров, 1-4 атомами углерода, отличающийся или их солей или их оптически активсоединения гексагидроиндолохинолизина с я тем, что соединение гексагидроиндолохинолизина общей формулы ti