Способ получения 1,1-дизамещенных октагидроиндол- хинолизидинов или их солей или оптически активных изомеров

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

657749

Союз Советсккх

Соцкакксткческкк

Респубпнк (61) Дополните льн ы и к патенту (22) Заявлено 010976 (21) 2194151/

2 391603/2 3-04 (23) Приоритет 26.11.75 (32) 26. 11 ° 74 (51) М, Кл.

С 07 D 459 00

//A 61 К 31/40

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (33) ВНР (31) R 1-555

Опубликовано 1504 79. Бюллетень _#_ 14 (53) У11К 547. 752.. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 150479 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Эгон Карпати и Ласло Спорни (ВНР ) Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 1-ДИЗАИЕЩЕННЫХ

ОКТАГИДРОИНДОЛХИНОЛИЗИДИНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОИЕРОВ

Нт) (Н-т—

ЗО

Изобретение относится к области получения новых производных индолхинолизидинового ряда, которые обладают физиологической активностью и могут н айти применение в медици- 5 не.

B литературе широко описана реакция восстановления нитрилов до аминов (1) .

Целью изобретения является раз — 10 работка основанного на известной реакции способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической акти вност ью.

Поставленная цель достигается 15 описываемым способом получения 1, 1-дизамещенных октагидроиндолхинолизидинов общей формулы I где R — С,(-С4. — алкил, заключающимся в том, что соединение общей формулы П где R имеет укаэанное значение,  — Н О или анион Х< ) неорганической кислоты, Н вЂ” Х, где Х вЂ” перхлорат, галогенид или сульфат, причем если

 — кислотный катион X(, то А атом водорода, если  — Н О, то A электронная пара; подвергают взаимодействию с восстановительным агентом в присутствии катализатора гидрирования и инертного растворителя в водно-щелочной среде и целевой продукт выделяют или переводят в соль или в оптическиактивный изомер.

Для осуществления восстановления может использоваться любой восстан авливающий агент, способный н асыщать эндоциклическую двойную связь беэ одновременного гидрирования цианогруппы. Восстановление осуществляется предпочтительно с помощью химического восстанавливающего агента

657749 или в результате каталитического гидрирования.

При химическом восстановлении лучше испольэовать комплексный гидрид металла, особенно борогидрид, например борогидрид лития или натрия, либо муравьиную кислоту. 5

Из комплексных гидридов металлов особенно предпочтительными являются борогидриды в связи с их высокой селективностью действия. При .использовании в качестве восстанавливающе- 10 го агента борогидрида реакцию осуществляют.в растворителе или в реакцию добавляют суспендируюций агент, который представляет собой инерт.

Можно с успехом .использовать алифатическнй спирт, такой как метанол, или водный раствор спирта, например водный раствор метанола.

Ворогидрид добавляют в реакционную смесь в избытке, предпочтитель- 20 но в количестве 3-10 моль, особенно в количестве 6 .моль на 1 моль исходного соединения. Время реакции и температура не имеют решающего значения и их оптимальные значения за. висят главным образом от реакционной способности используемых исходных веществ. Реакция осуществляется главным образом при 0 С при перемео шивании реакционной смеси в течение

30мин-3ч.

Реакционную смесь можно обрабатывать, например, путем подкисления и концентрирования реакционной смеси, растворения остатка в воде, подщелачивания раствора, экстракции щелочной смеси и выпаривания экстракта досуха.

Как было отмечено выше, муравьиная кислота также может использоваться -в качестве химического восстанавливаюцего агента. Муравьиную кислоту добав- 0 ляют в реакционную смесь предпочтительно в виде чистого химического реагента (чистота 98-100%) в избыточном количестве, предпочтительно в количестве 2-4 моль, лучше .3 моль 45 на 1 моль исходного соединения.

Избыток муравьиной кислоты также служит в качестве реакционной среды.

Реакцию осуцествляют при повышенных температурах, лучше при температурах 50 бани 80- 120 С, в особенности при температурах 95-100 С. Время реакции, о как правило, составляет 10-30 ч. Предпочитают нагревать смесь в течение

20 ч. Реакцию осуществляют предпочти- 55 тельно в атМосфере инертного газа, например азота .или аргона. Реакционную смесь обрабатывают известным способом, например, в результате разбавления водой, подцелачивания раствора, экстракции водно-щелочного раствора и отделения продукта от экстракта.

В случае использования каталитически-активированного водорода в качестве восстанавливающего агента 65 предпочитают использовать в качестве катализаторов гидрирования металлы, принадлежацие к подгруппам периодической системы, такие как палладий, платину, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольфрам и т.д., а также окиси или сульфиды этих металлов.

Катализаторы, подлежащие использованию в предлагаемом в способе, могут быть получены, например, путем восстановления их устойчивых окисей водородом непосредственно в реакционном сосуде. Этот способ может использоваться при применении в качестве катализаторов гидрирования мелко раздробленных платины или палладия.

С другой стороны можно использовать также катализаторы, полученные кислотным или щелочным выцелачиванием одного металла из бинарного сплава, например, такого как никель Ренея.

Каталитическое гидрирование можно также осуществлять в присутствии нанесенного катализатора, это позволяет значительно понизить ксличество дорогостоящего благородного металла, необходимого для восстановления ° Среди носителей следует отметить уголь (особенно древесный уголь), кремний, алюминий, а также сульфаты и карбонаты редкоземельных металлов.

В том случав, когда восстановление осуцествляет ся каталитическим активированным водородом, предпочитают испольэовать в качестве катализаторов палладий (особенно палладий на угле) или никель Ренея. Катализаторы всегда выбираются в соответствии с условиями реакции и особенностями вещества, подлежащего гидрированию.

Каталитическое восстановление осуществляется в растворителе, который.является инертным по отношению к реакции, например, таком, как вода, спирты, этилацетат, ледяная уксусная кислота и т.д., а.также в смесях таких растворителей. Алифатические спирты, такие как метанол,1 оказались наиболее предпочтительными. растворителями. Если в качестве . катализатора используется окись платины, реакцию осущест вл яют, предпочтит л ьно, в нейтральной или слабо кислой среде, тогда как в случае использования никеля Ренея реакцию лучше осуществлять в нейтральной или целочной среде.

Температура, давление и время реакции каталитического восстановления изменяются в широких интервалах в зависимости от исходных веществ.

Однако предпочитают осуцествлять реакцию при комнатной температуре и при атмосферном давлении до момента прекращения поглощения водорода.

Поглощение водорода прекращается, 657749

20

55 как. правило, за промежуток времени

10 мин — 5 ч.

Реакционную смесь обрабатывают, например, путем Фильтрации смеси и выпаривания Фильтрата досуха.

В зависимости от желания соединения общей формулы (1) могут быт ь превращены в их фармацевтическиA применимые соли присоединения кислот.

B качестве солеобразующих агентов могут применяться минеральные кислоты, например галоидоводороды (нацример, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.) или фосфорная кислота, органические карбоновые кислоты, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, малеиновая, янт арная, вини ая, лимонная, салициловая, бензойная кислоты и т.д., алкилсульфоновые кислоты, например метансульфоновые кислоты, такие как п-толуилсульфоновая кислота и т.п. В свою очередь соли присоединения кислот могут быть обработаны основанием с получением соединений общей формулы (1 ) в виде свободных оснований. .Образование солей осуществляется, 25 предпочтительно, в инертном растворителе, особенно в алифатическом спир.— те, например, таком, как метанол. Основание общей формулы (I) растворяют в растворителе и смесь слегка под- 30 кисляют (рН-6) с помощью соответствующей кислоты. Кислоту добавляют предпочтительно небольшими порциями. После этого полученную в результате соль осажцают из реакционной смеси 35 предпочтительно в результате добавления водно-несмешивающего органического растворьиеля, такого как диэтиловый эфир.

При желании полученные соединения 40 общей формулы- (I) или их сали могут быть подвергнуты дальнейшим стадиям очистки, например перекристаллизации.

Перекристаллизацию осуществляют предпочтительно в смеси алифатического спирта, например метанола, и органического растворителя эфирного типа, например диэтилового эфира.

Соединений общей формулы (I) и их соли содержат асимметричный атом углерода, и, следовательно, они могут существовать в виде оптически активных йзомеров . Рацематы могут быть подвергнуты расщеплению на индивидуальные оптически активные изомеры.. Способ изобретения позволяет получить соединения общей формулы (Т) с высокими выходами и в формах, которые легко идентифицируются. Данные аналитического анализа полученных соединений находятся в хорошем соответствии с вычисленными значенияья. Структуры полученных продуктов могут бить подтверждены также анализами с применением ИК и ЯИР спектроскопии.

С

Пример 1. 1-Этил-1-(3-аминопропил ) -1, 2, 3, 4, б, 7, 12, 12 в-окт агидроиндол- (2, 3-а) -хинолизин.

12,0 г (6,20 ммоль) (1-этил-1,2,3, 4, б, 7-гексагидроиндол- (2, 3-a) -хиноли з ин-1-ил ) -пропиони трил а р аст вор яют в 100 мл метанола и добавляют 2 г никеля Ренея, который предварительно тщательно промывают водой и метанолом.

Реакционную смесь нагревают до 4850 С при перемешивании и добавляют о суспензию, состоящую из 2,0 г (53 ммоль) борогидрида натрия в

8 мл 8 н . гидроокиси натри я. B начале реакции наблюдает ся инт енсивное выдел ение газ а. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего ее кипят ят с обрат ным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 50 С и добавляют 2 r никеля Ренея, подвергнутого предварительной абра ботке, согласно описанному выше, а также суспензию из 2,0 г (53 ммоль) борогидрида натрия в 8 мл 8 н. гидроокиси натрия. После того как барботирование газа прекрашается, реакционную смесь нагревают до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат выпаривают в вакууме.

Иасляный остаток растворяют в минимальном количестве метанола и раствор слегка подкисляют в результате добавления метанола, насыщенного без водной хлористоводородной кислотой.

Иетанольный раствор разбавляют эфиром и осажденный гидрохлорид отфильтровывают, Полученную соль в количестве 2,20 г перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира с получением

1, 85 r (77,8%) 1-этил-1-(3"аминопропил)-1,2,3,4,6,7,12, 12в-октагидроиндол-(2,3-а)-хинолйзин дигидрохлорида, т. пл ° 248-251О.С

Вычислено,%: С .62,48; Н 8,12;

N 10,93.

С о Н 9(2 НС8 (мол ° вес 384, 38)

Найдено,%: С 62,22; Н 7, 80у

N 10,7.

ИК-спектр (KBr) г 3305-3410 см (инд.-NH).

Пример 2. (1-Этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидроиндол-(2,3-а)-хинолизин-1-ил)-пропионитрил (бетаиновая структура) .

10, 0 (2 8, 5 ммоль) 1-этил-2, 3, 4, 6,7, 12-г ксагидроиндол- (2, 3-а) -хинолизин перхлората растворяют в 100 мп дихлорметана и к раствору добавляют 75 мп дистиллированной воды и 20 мл 2 н. гидроокиси натрия при постоянном перемешивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают в течение

10 мин, после чего органическую фазу отделяют и сушат над безводным карбонатом калия. Осушающий агент отфильтровывают, к фильтрату добавляют 10 мя

657749 8

45 е

65 (142 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила, смесь проьывают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2.дней, в течение которых происходит значительное почернение раствора. После этого раствор выпаривают в вакууме в атмосфере 5 аргона (температура бани максимум

40-5 0 С ) . Ост авшееся т емнокрасное масло обрабатывают 5 мя метанола и полученные красно-оранжевые кристаллы отфильтровывают. Полученный таким образом сырой продукт . в количестве

8, 10 г перекристаллизовывают из метанола. В результате получают

7, 30 г (79, 4 Ъ ) крист алли ческого (1-этил-1 2, 3, 4, б, 7-гексагидроиндол-(2,3-а)-хинслизин-l-ил)-пропионитрила, т . пл. 122-12 3 С.

Вычислено, Ъ: С 74,27; Н 7, 79;

N 12,99 °

С>< Н зИ (мол. вес 323, 42)

Найдено,Ъ: С 74,05; Н 7,87;

N 12,92.

ИК-спектр (KBr): 2280 см pCN), 1662 и 1608 см (=С=И ) .

УФ-спектр (в метаноле): А, д„

242 нм (Cg á 4, 0026), 254 нм (Цу E

3,9777), 362 нм (ЯцЯ =4, 3944) .

Пример 3. 1-Этил-(2-цианоэтил) — 1, 2, 3, 4, б, 7-гексагидро-12Н-индол- (2, 3-а) -хинолизин перхлорат.

1 г (l-этил-1,2, 3,4,6,7-гексагидроиндол-(2, 3-а)-хинолизин-l-ил)-пропионитрила растворяют в 20 мп горячего метанола и раствор подкисляют до рН-б с помощью 70%-ной перхлорной кислоты. Отделенные желтые кристаллы отфильтровывают и сушат с получением

1,05 г l-этил-l-(2-цианоэтил)-1,2,3, 4,6,7-гексагидро"12Н-индол-(2,3-а)—

-хинолизин перхлората, т. пл. 209211 С. После перекристаллизации из метанола продукт плавится при 210212 С.

Вычислено, %: С 59, 18; Н 5, 96;

N10,,35.

С2о Н24И С6 04 (мол. вес.405, 86)

Найдено,: С 59,23; Н 6,02;

N 10,49.

ИК-спектр (в КВг): 3290 см инд.—

-NH), 2360 см (-CN), 1620 cM" (=C=N=) °

Пример 4. 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил) -1,2, 3, 4,6, 7-гексагидро-12ff-индол-(2, 3-а) -хинолизин перхлорат.

5, 0 r (13, 3 ммоль) -l-н-бутил-2, 3, 4, б, 7, 12-гексагидроиндол - (2, 3-а) -хинолизин перхлората суспендируют в

50 мл дихлорметана и к суспензии при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляют 50 мя дистиллированной воды и 10 мп 2 н. гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего органическую фазу отделяют и сушат над безводным карбонатом калия. Высушивающий агент отфильтровывают, к фильтру добавляют 5,0 мя (71 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила, смесь насыщают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3 дней ° После этого реакционную смесь выпаривают в вакууме, красный маслянистый остаток растворяют в 5 мп метанола и раствор подкисляют до рН-6 с помощью 70%-ной перхлорной кислоты. Кристаллизацию продукта инициируют путем поскребывания стенки колбы. Колбу помещают в холодильник.

Выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и полученные 4,20 г продукта (т.пл.

215-220 С) перекристаллизовывают из пятикратного объема метанола.

3, 70 г (64, 1%) 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-(2,3-а)-хинолизин перхлората получают в виде желтых игл, т.пл .224-226 С.

Вычислено,Ъ: С(60,87; Н 6,50;

N 9,68.

С Н И СВО, (мол.вес 433,91)

Найдено, Ъ: С 60,60; H 6,29;

N 9,82. ! (-CN) 1625, 1605 см (=C=N — ) .

Пример 5. 1-Н-Бутил-l,2,3, 4, б, 7-гексагидро-12Н-индол- (2, 3-а)—

-хинолизин перхлорат (исходное вещество) .

42,6.5 r (135 ммоль) < -н-бутил-d -гидрокси-пентаноил-три пт амида растворяют в 250 мл свежеперегнанного фосфорилхлорида и раствор кипятят с обратным холодильником в течение

8 ч. После этого раствор выпаривают в вакууме и получают темно-коричневый масляни стый ост аток, который растворяют в 300 мя дихлорметана. 300 мл дистиллированной воды добавляют к раствору и смесь подщелачивают (рН-14) с помощью 40%-ного раствора гидроокиси натрия, охлаждая ее при этом льдом. Смесь хорошо встряхивают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 2х100 мп дихлорметана. Органические .растворы объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме.

Красный масляный остаток растворяют в минимальном количестве метанола и раствор подкисляют до pfI-б с помощью 70%-ного водного раствора перхлорной кислоты. Х(елтое кристаллическое вещество начинает немедленно выделяться из раствора. Смесь охлаждают в холодильнике и кристаллы отфильтровывают. Полученные 29,90 r (61, 7%) сырого продукта (т.пл. 198-200 С) перекристаллизовывают из метанола.

Очищенный продукт плавится при 201202îС

Вычислено, Ъ: С 59, 9 1; Н 6, 6 1;

N 7,35 °

С,(д H N> СЯ 04 (мол. вес. 380, 86 )

Найдено,Ъ: С 60,26; Н 6,67;

N 7,03 °

657749

Формула изобретения

Составитель И. Бочарова

Техред И,Аст алош Корректор С. Шекмар

P едакт ор Т .,Дев ят к о

Заказ 1658/65 Тираж 5 12 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óÿãoðoä, ул.Проектная, 4

4

ИК-спектр (KBr): 3240 см (инд. -NH), 1629 см" (=g=N=) уФ-спектр (в метаноле): (=359 нм (6g E =4, 3598) .

Пример б. (1-Этил-1,2, 3,4, 6, 7-гексагидроиндол- (2, 3-а) -хинолизин-1-ил) -пропионитрил (бетаиновая . структура) .

40 мл дихлорметана добавляют к суспензии 1, 00 r 1-Этил-1- (2-цианоэтил ) -1, 2, 3, 4, б, 7-гексагидро-12Н-индол- (2, 3-а) -хинолизин перхлората в 100 мл дистиллированной воды и рН смеси устанавливают равным 10-11 с помощью 40%-ного раствора гидроокиси натрия. В ходе этой операции смесь охлаждают водой и перемешивают в атмосфере аргона. После нескольких минут перемешивания отделенную красную органическую фазу удаляют и водную фазу экстрагируют 20 мл дихлорметана. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме.

Полученные 0,75 г красного масляного остатка обрабатывают 1 мп метанола,, а полученные в результате краснооранжевые кристаллы .отфильтровывают.

Получают 0,72 г (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол-(2, 3-а)-хинолизин-1-ил)-пропионитрила, т.пл. 122-123 С °

1. Способ получения 1, 1-дизамещенных октагидроиндолхинолизидинов общей формулы I

)1,) - СН,- С

R где R — С -С4- алкильная группа, или их солей или оптически активных изомеров,,отличающийся тем, что соединения общей формулы 11 где R имеет указанное значение;

 — Н О или анион Х< неоргани2

10 ческой кислоты Х-Н, где Х вЂ” перхлорат, галогенид или сульфат, причем, если  — кислотный катион Х(, то A— атом водорода, если  — Н20, то A— электронная пара, 15 . подвергают взаимодействию с восстановительным агентом в присутствии катализатора гидрирования и инертного растворителя в водно-tqenovHoA среде и целевой продукт выделяют или переводят в соль или в оптически-активный изомер.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и сятем,,что в качестве восстанавливающего агента используют комп25

3. Способ по п.2, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют боргидрид натрия.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве катализатора используют никель Ренея.

5. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют метанол. б- Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что восстановление (проводят при температуре от ЗООС до температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во

40 внимание при экспертизе

1. Бюлер К. и Пирсон Д, Органические синтезы., Мир, М., 1973, ч.1, с.477.