Способ получения производных 9-аминоалкилфлуорена или их солей

 

Способ получения производных 9-аминоалкилфлуорена общей формулы где К 4 - цианогруппа, , и RJ- водород, С,-С -алкил, или С|-С -фенилалкил, или вместе с соседним атомом азота пиперидиногруппа, которая может быть заМеиена С -С -алкилом в положении 2 и 6; 5 водород, или их солей, отличающийся .тем, что соединение общей формулы И BI где R,} , R и Rj имеют указанные выше значения, алкнпируют амиНоалкилг О) галогенидом общей формулы , Т 3 to го где 1 I -, , пимеют значеК ) ния, указанные atone, X - хлор. ф

„.SU 22 6 А

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

Э(Я) С 07 С 87/458) С 07 С 121/78//

A 61 К 31/275

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ-И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ " .

Н ПАТЕНТУ где R, - цианогруппа, и =3, )) и - водород, С -С5-алкил, или

C<-C>-фенилалкил, или вместе с соседним атомом азота пиперидиногруппа, которая может бить замещена С -С -алкилом в положении 2 и 6, R4 и к 5 - водород, или их солей, отличающийся .тем, что соединение общей формулы г

З

В I I Rs 2, ®ПМп, Е3 (СН2)„В1

Х г 2 3 (21) 3229056/23-04 .(62) 2892805/23-0.4 .,(22) 14.01.81 (23) 12.03 ° 80 (31) 019533 (32) 12.03.79 (33) СНА

{46) 07.06.83. Бюл. Р 21 (72) Вильям Брайант.Лейсфилд и Ричард

Ли Саймон (СМА)

° ° ° ° ° ° °

71) Зли Лилли Энд Компани (CttlA)

53) 547.339.2.07 (088.8) (56) 1. J. Org. Chem, 26, р. 2383 92, 1961.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 640658, кл. С 07 C 87/28, 16.03.76. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

9-АИИНОАЛКИЛФЛУОРЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Сйособ получения производных

9-аминоалкилфлуорена общей формулы и- К.i

"1 ° "4 и "5 имеют укаэанные

8 выще значения, алкилируют аминоалкип-. галогенидом общей формулы где g2, R >, n имеют значе-. нияя, указанные внае, Х- — хлор.

1022Е5| к способу ных 9-аминомулы

Иэобрете получения и алкилфлуоре

10

М я"в а, водород,С -С ил или вместе с пиперидиногрупь замещена С -С4

2иб, соединения облативностью и мопри лечении особенно серные 9-диалкиламинов, оказываюствие (1) . оединения не ической активолучения проиэпутем взаимодейго И -фенил-2м натрия и соотмещенным амином. реде органическокипении реакполучение нонове известноЦель изобретения вых соединений на о го метода.

Поставлен описанным сп нений общей рования соот водного обще тигается . ения соедиутем алкилицианопроиз50

Х xJIop °

9-Аминоалкилфлу полезными в качест ческих агентов. Со тению подвергают б таниям, измеряя пр активность. Одна и включает введение вестной биологичес собакам с выэванно .сердечной аритмией как влияет соедине

65 ены используют . прот и во ар итмиинения по иэобре логическим испыивоаритмиче скую таких испытанийединения с неиэ— и активностью экспериментально

Затем наблюдают, е на аритмию, 2

i где - цианогру

R и алкил, C -C феиил соседним атомом аз па, которая может алкилом в положен

84 и Й вЂ” водород или их солей. Данн дают биологической гут быть эффективны сердечных расстрой дечной аритмии.

Известны произв нопропил-9-оксифлу щие успокаивающее

Однако указанны обладают противоар ностью

Известен способ водных 2-аминоиндан ствия соответствующ

-аминоиндана с амид ветствуке им галоидз

Процесс проводят в го растворителя при ционной массы (2) . аминоалкилгалогенид м формулы 1И и

«(сн )„х, 3 значения 8, Rq, п - указаны выае ! приведение к нормальному ритму синуса и, если влияет, то как долго.

В опыте по определению активности соединений одну или несколько нечистокровных собак любого пола анестеэируют пентобарбиталом натрия.

Иглой для инъекции Butterfly разме-, ра 23 через радиальную вену собаке вводят достаточное для наступления аритмии количество оуабаина. Собака находится под наблюдением в течение эксперимента со снятием электрокардиограммы.

Через 30 мин после начала аритмии вводят соединение формулы I. в дозе

>5 200 мкг на кг веса тела собаки в минуту. Если нормальный рост синуса в течение 10 мин от начала введения. испытуемо:о соединения не наблюдается, что исследуют с,помощью электро20 кардиограммы, дозу вводимого соединения увеличивают до 500 мкг на кг веса в минуту. Количество соединения, приведшее к нормальному ритму синуса, регистрируют в качестве лечебной до25 зы. Ро окончании введения испытуемого соединения сердце собаки проверяют с помощью электрокардиограмьы. Продолжительность нормального ритма регист.рируют в минутах..

Результаты определения противоаритмической активности приведены в таблице. Большинство соединений оценивают более чем один раз, как показано в колонке "Число собак". Средняя лечебная доза дается в милиграьачах

З5 на килограмм веса животного. Среднюю продолжительность лечения или приведения s нормальное состояние регистрируют в минутах.

Соединения формулы I, а также их

10 сложноэфирные и кислотние аналоги (R< — группа СО g>, где R3 — водород или алкил с 1-4 атомами углерода } могут применяться для лечения кардиальной аритмии животных. Сое15 динения эффективны в качестве противоаритмических агентов при введении в сердечнососудистую систему животнаго. Парэнтеральное введение.осу ществляют внутрибркшинно, подкожно или внутривенно. Соединения могут назначаться также орально в виде таблеток, капсул, эликсиров, сиропов, буккальных герметических препаратов.

Аминоалкилфлуорены по изобретению обладают хорошей противоаритмической активностью как в терапевтическом (например, при назначении животным, страдакщим аритмией и нуждающимся в лечении), так и в профилактическом отьошении (при назначении животным с подоэреванием на развитие аритмии, а также для защиты от повторного возникновения аритмии) ., 9-Аминоалкилфлуореиы могут наз начаться страдакг им аритмией и нуждаю1022656 а щимся в лечении, а также при подозрении .на аритмии и профилактическом лечении. Для тех, кто страдает аритмией с угрозой для жизни предпочтительным является парэнтеральное введение.Оральное введение предпочтительно для профилак ического лечения.В типичном слу чае доза составляет 0,05-25 мг/кг. Например, типичная оральная доза для лечения пациента, страдающего аритмией, составляет от 1 до 200 мг препарата аминоалкилфлуорена (например, 9-и зопропиламинопропил-9-амннокарбо-. нилфлуорен, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлоркдная соль), от 1 до 4 раз в день в зависимости от особенностей конкретного пациента и его состояния. Флуорен можно назначать парэнтерально; например, s виде внутривенных вливаний. Такие форьы препарата приготавливают, растворяя примерно 500 мг наэванйого соединения в -подходящем разбавителе, например

1000 мл 5Ъ-ной глюкозы. Полученные растворы вводят в количестве окояо

1 мл/мин пациенту, страдающему аритмией.

Пример 1. 9-(3-Диметиламкнопропил )-9-цианофлуорен.

К перемешиваемому раствору 2,6 гамида натрия в 200 мл тетрагндрофурана добавляют по каплям в течение

30 мин раствор 12,7 .г 9-цианофлуорена в 300 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмацик в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры.

К перемешиваемой при комнатной температуре реакционной смеси на протяжении часа. по каплям добавляют раствор 14,2 r 3-диметиламинопропилхлорида в 500 мл гетрагидрофурана.

После полного добавления реакционную смесь снова нагревают до кипения и перемешивают в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смесй добавляют 500 мл воды. Продукт экстрагкруют в диэтиловый эфир, .ЭФирные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. После удаления растворителя упариванием при пониж".ином давлении после перегонки получают 2,3 г 9-(3-дкметиламинопропил-9-ананофлуорвна, т. кип. 195-201 С при.0,1 торр (0,1 мм рт..ст.).

П р и .м в р и 2-5. Следуяцие

9-аминоалккл-9-цианофлуорены приго— тавливают ло реакции 9-цианофлуорена с соответствующим амнноалкилгалогекидом аналогично примеру 1з

9-(3-пиперидинопропил)-9-цианофлуорен, т.ккп. 200-208 С при 0,18 торр,, 9-,(З-дкэтклаьенопроцул )-9-цканофлуорен., т.кип. 182-195 С npsi

0,18 торр

9-(3-М-бензил-М-изопропиламинопропил) -9-цианофлуорен, т.кип. 200-245 С при 0,18 торр, 9- (3-иэопропиламинопропил) -9-цианофлуорен. р и м е р 6. 9-13- 2,6-Диметилпипериди но1 пропил1-9- ци анофлуоре н ..

А. 2,6- Диметил-1-(3-хлорпропил и иперидин) гидрохлорид.

2,6-Диметилпиперкдин (169,5 г

10 1,5 мольJ вводят в реакцию в атмосфере. азота с 3-бромпропанолом (195 г, 1,4 моль J в 800 мл сухого гетрагидрофурана в качестве растворителя, получая 2,6-диметил-1-(3-оксипропкл)

15 пипериднн. Данную жидкость (9$,2 I, 0,55 моль) затем хлорируют тионилхлоридом (178,$ г, 1,5 моль) с использованием хлороформа (1 л ) в качестве растворителя и в присутствии .

2О газообразного НС1, получая целевой продукт в виде серых кристаллов (67,8 г), т.пл. 169-171 С.

В, 9- j3-(2,6-Диметилпиперидино) пропил)-9-цианофлуорен (19,1 г, 25 0,1 моль) и амид натрия (4,7 г, 0,12 моль) нагревают с обратным холо- ° дильником в сухом толуоле в 1 литро-вой трехгорлой колбе в течение 2

2,б-диметил-1-(3-хлорпропил)пиперидин (22,7 г, 0,12 моль) нагревают также в сухом толуоле, добавляют в колбу, смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют по каплям воду, выливают в ледяную воду и экс35 трагируют диэтило м эф ром. Ilo e дальнейшей общепринятой обработки и перекристаллизацин из Skelly В получают светло-коричневые кристаллы целевого продукта(22,2 г)т.пл.78-81 С, 40 Пример 7. 9-(4-Изопропиламинопропил -9-пианофпуорен-гидрохлорид.

A. 9- 3-хлорпропил)-9-цианофлуорен, 9-Цианофлуорен (19,1 г, 0,1 моль) и амид натрия (4,3 г, 0,11 моль) на45 гревают с обратньм холодильником В течение 2 ч в литровой колбе, используя толуол в качестве ра.атворителя.

Затем добавляют 3-бромпропнлхлорид (17;3 r, 0,11 моль) в толуоле и реак50 ционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение ночи. После обработки и перекристаллизацик иэ этилацетата и SkeIIу В получают названное соединение в виде твердого вещества, т.пл. 75-77 С.

В. 9-(4-I .зопропилаьмнопропкл)-9-цианофлуорен-гидрохлоркд.

9-(3-хлорпропил)-9-цианофлуорен .(67,5 г) вводят в реакцию с иэопро- . пиламином (300 r) при 160 С в присутствии иодистого калия (4. r).Реакционную смесь концентрируют, добавляют в ледяную воду и подкисляют б н.соляной кислотой. После обычной обработки йолу-чают названное соединение в виде твердо

65 go вещества:т.пл. 183-186 С выход 35,2г.

1022656

"э

СОУП

Нзопропил

0,7

120

ОН

2,1

104

СН3

СН>

3,2

СН -С6Н

1,9

18. Редактор В.

Корректор О.Вилах. Заказ 4081

В,(:ОХИ

31 ,г®2

СИЗСНЗЫ2М

Число собак Лечебная Продолжительдоза, мг/кг ность, мин

Составитель Н;Аниценко

Пилипенко Техред Т.Фанта

1 Тираж 418 Подписное

ИПИ Росударствеиного комитета СССР делам изобретений и открытий

035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 (Фи пиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4