Четвертичные аммониевые производные анилидов аминоуксусной кислоты,обладающие противоаритмической активностью

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сеид-ву (22) Заявлено 21 .01. 81(21) 3239010/23-04 (51) М. КЛ. с присоединением заявки №вЂ” (23) ПриоритетС 07 С 103/54

A 61 К 31/195

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК547.466 (088. 8) Опубликовано 07.0932. Бюллетень ¹ 33

Дата опубликования описания 19.11.82 и патологии сердечно- сосудистой системы при Кау медицинском и нституте и Мордов ский государственный университет им.Н.П.Огарева (71) Заявители (54) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ AMNOHHEBblE ПРОИЗВОДНЫЕ АН11ЛИДОВ

АМИНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (H5 + ян ян — 4- н,— 5 -c.)t, х

Сн !01 Снз

Мегпи или 8скаин где Х вЂ” Й.,В1.,1, М 60зН, Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к четвертичным аммониевым производным анилидов аминоуксусной кислоты, которые обладают гротивоаритмической активностью и могут найти применение для фармакологической коррекции сердечных аритмий.

Для предупреждения и устранения экспериментальных сердечных аритмий используют наряду с другими противоаритмическими средствами мембраностабилизирующего действия местные анестетики и их производные — новокаинамид и лидокаин (1). 15

Кроме того, описано и подтверждено клиническими испытаниями противоаритмическое действие местного днестетика-тримекаина (гидрохлорида d

-диэтиламиноацетил-2, 4, 6-триметилани- 20 лина С2,33 формулы

1н Н6

М m(du —

1Н " Н5 . 25

g()

По экспериментальным и клиническим данным тримекаин имеет определенные недостатки — неширокий спектр противоаритмического действия и кратковременность этого эффекта. и

Известны структурные аналоги предлагаемых соединений — четвертичные производные лидокаина, а именно метиллидокаин (4 ), который устраняет экспе-" риментальные желудочковые аритмии, вызванные нарушением кровоснабжения миокарда и интоксикацией сто>офантином.

Он оказывает более продолжительное действие, чем лидокаин и тримекаин, и не проникает через гематоэнцефалический барьер. его формула

Недостатком этих четвертичных производных лидокаина является невысокая противоаритмическая активность.

Целью изобретения является расширение арсенала средств, обладающих противоаритмической активностью и улучшение их свойств.

Предлагаются новые химические соединения — четвертичные аммониевые

956463 П2 6 5

СЦ5 — ЮН вЂ” (— Н2 —

А 2Е4 (ц„11 295

83 (255

МН-С-ЮИ - — С2Н5

Сн о Сн;Юн= н производные анилидов аминоуксусной кислоты об щей формулы где В- — 1н — oí-(M,-(н - М н, обладающие противоаритмической актив-1 ног тью.

Реакционные продукты при помощи известных методов изолируют и кристаллйзуют.

Таким методом могут быть получены различные четвертичные производные аминоацетанилидов.

Пример 1. Синтез N-(2,4,6-триглетилфенилкарфамоилметил)-аллилдиэтиламмония бромистого (Ж-92).

Иэ 4,92 г (0,02 моль) 2,4,6-триметил-N-диэтиламиноацетанилида, 3,46 мл (0,04 моль) бромистого аллила в 10 мл ацетона после нагрева-35 ния в течение 8-9 ч при 90 С, охлаждения и осаждения реакционной массы этилацетатом получено 7,0 r вещества, т.пл. 184-186оC (ацетон-этилацетат,) . 40

Вещество растворяется в воде, этаноле, хлороформе. Выход 94Ъ.

Найдено, Ъ: N Br 21,70.

CqgH2pr и 20

Вычислено, Ъ: N 7,58, Br 21,70; 45

П р и м а р 2. Синтез й-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-пропаргилдиэтиламмония хлористого (Ж-94).

Нз 4,92 г (0,02 моль) 2,4,6-триметил-N-диэтиламиноацетанилида, 2,23 г (0,03 глоль) хлористого пропаргила, 10 мл ацетона после нагревания в течение 10 ч при 90оС выделяют (как описано выше) 6,05 г кристаллического вещества, т.пл. 173174 С (иэ смеси ацетон-этилацетат). .Вещество растворяется в воде, этаноле, ;хлороформе. Выход 93Ъ.

Найдено, Ъ: и 8,7; CI 10,60.

С Н СХЯ 0

Вычислено, о и 8,98, С2 10,98. 60

Пример 3. Синтез М-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-бензилднэтилаглглония хлористого (Ж-101).

Аналогично предыдущему примеру из 4,92 г (0,02 моль) 2,4,б-три- 65

Предлагаемые соединения являются четвертичными производными тримекаина (сгл.табл.1).

В качестве исходного сырья для синтеза новых эффективных противо ритмических агентов применяют тримекаин, поскольку его производство как отечественного мес-.ного анестетика налажено на Анжеросудженском химфармзаводе.

Предлагаемые соединения могут быть получены взаимодействием 2,4,6-триметил-N-диэтиламиноацетанилида(тримекаина) в среде ацетона или этанола с соответствующими алкилирующими агентами, например метил-N-диэтиламиноацетанилида и

6,33 г (0,05 моль) хлористого бензила в 10 мл ацетона после охлаждения и добавления (при хорошем растирании остатка) этилацетата получают

7 г кристаллического порошка, т.пл. 154-155,5 С (иэ ацетона ). Be— щество растворяется в горячей воде, этаноле, хлороформе. Выход 93:.

Найдено, Ъ: N 7,47; Cl 9,45, С Р СЗИ20

Вычислено, Ъ: N 7,44; С1. 9,35.

Пример 4. Синтез N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-(о .-метоксифенилкарбамоичметил)-диэтиламмония хлористого (Ж-104).

Иэ 4,92 г (0,02 моль) 2,4,б-триметил-N-диэтиламиноацетанилида и 5,08 г (0,03 моль) о-метоксихлорацетанилида аналогично предыдущим примерам получают 6,15 г кристаллического вещества, т.пл. 113-115 С из смеси ацетон-эфир ). Вещество растворяется в воде, хорошо в этаноле, хлороформе.

Выход 70Ъ.

Найдено, Ъ; N 9,, 4,,СЯ 7,7.

С2лНэлС. Х и g0з

Вычислено, Ъ: N 9,61, С2 8,1.

Пример 5. Синтез N- (2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил ) — (о-хлорбензил) -диэтиламмония бромистого (Ж-112).

4,92 r (0,02 моль) 2,4,6-триметил-N-диэтиламиноацетанилида, растворенного в ацетоне, или этаноле (1020 мл), нагревают с 6,16 г (0,03 моль) бромистого о-хлорбензила в течение

15 ч при 90 С. Полученная соль выпадает в виде кристаллов уже в реакционной массе. После охлаждения смеси добавляют эфир, осадок отфильтровывают. Получают б г белого кристаллического вещества, т.пл. 170-171,5 С (иэ смеси ацетон-эфир ). Вещество труд956463 мии составляла 0,28 0,01 мг/кг, тримекаин не оказывал защитного противоаритмического действия при аконитиновой аритмии. ЕД для метиллидакаина составляла 8,3+1,0 мг/кг.

Пример 8. Купирующее противоаритмическое действие соединения

Ж-94 при желудочковой аритмии у кошек, вызванной интоксикацией сердечным гликозидом-строфантином.

Опыты поставлены на 7 кошках мас« сой 2-3,5 кг, наркотизированных эта- миналом натрия (35 мг/кг). Внутривенным введением строфантина (8090 мкг/кг ) у животных вызвали стойкую желудочковую экстрасистолию.

Соединение E-94 при внутривенном введении в дозе 1,4 0,3 мг/кг купировало строфантиновую аритмию у кошек и восстанавливало правильный синусовый ритм, тримекаин устранял строфантиновую аритмию только во время внутривенного введения препарата. ЕД для метиллидокаина составляла 4,4 мг/кг.

Пример 9. Купирующее противоаритмическое действие соединения

K-104 при желудочковой тахиаритмии у собак, вызванной перевязкой ветви левои венечной артерии.

Опыты поставлены на 6 собаках.

Через 18-22 ч после перевязки передней ветви левой коронарной артерии у животных развивалась желудочковая политопная тахиаритмия с частотой сердечных сокращений больше 200 в

1 мин. Соединение Ж-104 в накопленной дозе 0,98 мг/кг подавляло эктопическое импульсообразование в желудочках и восстанавливало правильный синусовый ритм, сохранявшийся в течение 4-6 ч. На этой модели желудочковой аритмии тримекаин полностью устранял аритмию лишь в дозе 16 мг/кг, причем противоаритмический эффект сохранялся лишь в течение 10-15 мин и для его поддержания необходимо было капельное введение препарата со скоростью

1 мг/кг мин. Эффективная доза метиллидокаина на такой модели аритмии составляла 4-10 мг/кг.

Сравнительные данные о противоаритмической активности испытуемых веществ на различных экспериментальных моделях аритмий приведены в табл.2 °

Сравнительные данные о длитель- ности противоаритмического эффекта испытуемых веществ приведены в табл.3.

Сравнительные данные о широте терапевтического (противоаритмического) действия испытуемых веществ ,в эксперименте приведены в табл.4. но растворяется в холодной воде, хо-, рошо в этаноле, хлорофрме. Выход

87,7Ъ

Найдено, Ъ: N 6,, 22,,Вг 17,6.

С,„Н,,ВгС1Х О

Вычислено, Ъ: и 6,03, Вг 17,61..

Чистоту и индивидуальность продуктов реакции проверяют тонкослойной хроматографией на пластинках

Si PufoI? UV-254 и на бумаге "Ленинградская В" в системе растворителей: бутанол-этанол-уксусная кислота-вода в соотношении 80:20:10:30, проявление — парами йода.

Проведенные исследования показали, что предлагаемые четвертичные 5 производные тримекаина значительно превосходят тримекаин и метиллидокаин по противоаритмической актив, ности, широте спектра, стабильности и длительности противоаритмическо- 29 го эффекта, что иллюстрируется результатами исследования этих соединений на экспериментальных моделях сердечных аритмий.

П р е р 6. Защитное противоаритмическое действие соединения

Ж-112 при,фибрилляции желудочков у крыс, вызванной интоксикацией хлористым кальцием.

Опыты поставлены на 24 крысах 30 массой 150-200 r, наркотизированных уретаном (0,8 г/кг). Соединение Ж-112 в дозах 0,0007-0,09 мг/кг инъецировали внутривенно за 20 мин до внутривенного введения 10Ъ-ного ,раствора СаСХ>в дозе 2 мл/кг, вызывавшей в контрольных опытах гибель

70Ъ животных от фибрилляции желудочков, Соединение Ж-112 предупреждал хлоркальциевую фибрилляцию желудоч- 4() ков у крыс. ЕД для такого вещества на этой модели аритмии составляла

0,0069 + 0,0009 мг/кг. ЕД go для тримекаина на данной модели фибрилляции желудочков у крыс составляла 4,5+ 45

Ю,4 мг/кг (2,33. ЕД для метиллидокаина 0,02 0,001 мг/кг (4).

Пример 7. Защитное противоаритмическое действие соединения

Ж-92 при аконитиновой аритмии у крыс. 5Q

Опыты поставлены на 29 крысах массой 150-200 г, наркотизированных уретаном. Соединение Ж-92 в дозах 0,13,2 мг/кг инъецировали внутривенно за 20 мин до внутривенного введения нитрата аконитина в дозе 40 мкг/кг, вызывавшей в контрольных опытах аритмию у всех подопытных животных.

Соединение Ж-92 предупреждало аконитиновую аритмию у крыс. ЕД цля такого соединения на этой модели арит

956463

Таблица 1

Лабораторный шифр

-(Н -бН (Ц Sr

Ж-92

-сн, Ж-104

Ж-112

Ж-94 аблица2

ЕД или ЕД,мг/кг

Бешество после окклюзии коронарной артерии строфантинова аконитиновая оркальциевая

0,23+0,01

3,1+0,75

Ою3210г009

0,7+0,01

0,06+0,0009

0,0265+0,0005

0,53+0,0009

0,07+0,0001

0,0069+0,0009

0,4 0,01

160

40.

5-5

3-8

Неэффективен

16-184

16+1,4

4- 10

Неэффективен

4,5+0,4

4-10

Ж-92

Ж-94

Ж-101

Ж-104

Ж-112

Хинидин

Новокаинамид

Лидокаин

Тримекаин

Метиллидокаин

2,910,4

3,0+0,2

О, 4 0, 8

0,98+0,2

1,6+0,4

5, 5-15

Модель желудочковых аритмий

4,2+О;3

"1,4+0,3

1,0+0,1

1,0+0,3

1,4+0,2

49,5-1,66

2, 5-5

6,9т1

7,4+1,3

956463

Таблица 3

Длительность противоаритмического эффекта, мин

Вещество

Модель аритмий после окклюзии трофантиновая аконитиновая коронарной артерии

Более 100

Более 100

Более 100

Более 100

Ж-92

iK-9 4

Ж-10 1

Ж-104

Ж-112

Хинидин

Лидокаин

Тримекаин

Более 120

Более 120

Более 120

Более 120

Более 120

Более 100

До 10

До 10

60-180

Неэффективен

Неэффективен

Метиллидокаин.;Таблица 4

Терапевтическйй индекс ЛД д(ЕД или ЕД

Вещество

Модель аритмий после окклюзии,строфантиновая коронарной артерии

Ж-92

16,0

775

166

30,0

30;4

Ж-94

1604

13,7

71,2

1075 ь

6900

178

57,0

49,1

48,3

69,0

165,5 47,3

41,1.9594

8,4

24,0

2,7

41,3

17,8

Неэффективен 63

Неэффективен 25

27,0

12,5 где

3 СН 6Н=СН, Н =CH> СНу С Н5

Формула изобретения

Четвертичные аммониевые производные анилидов аминоуксусной кислоты общей формулы

Н

+ Сааб

МЯ (Н М ЗН6 Х

Нь Ю >

1! 5

Х -<1,3r обладающие противоаритмической активностью»

Ж-101

Ж-104

Ж-112

Хинидин

Лидокаин

Тримекаин

20-190

20-40

60-300 до 300

100-240

5-30 до 7 до 7

60-180 аконитиновая хлоркальциевая

956463

Составитель T.Чернобровова

Редактор 3. Ьородкина Техред Л. Пекарь Корректор С.Шекмар

Заказ 8842/31 Тираж 445

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, >i - 35, Раушская наб., д.4/5

Подпи с ное

Филиал IIIIil "Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Машковский И,Н. Лекарственные средства. N., "Медицина", 1972, T.1, с.333.

2. Генденштейн Э.И., Костин Я.В.

Кардиология, 1976, М 1, с.128-131.

3. Генденштейн Э.И. Костин Я.R.

Фармакология и токсикологии, 1976

Р 4, с.426-428.

4. Kni ffen F.J. Somas F.Å. Nobel-, 5 Allen@ А.S. Succhesi B.R,,"Circulation" l977, 49, ll 2, р. 264-271.