Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров
1. Способ получения производных пиридо
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
WUWHOTN
РЕСПУБЛИН
0% (И): 4 с J
ИЗОБРЕТЕНИЯ -
l",.
*« - - . -л=
ОПИСАНИЕ
К ПАТЕНТУ у Г
rye R, R
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 07НРЫТИЙ (21) 2923101/23 04 (22) 08.05.80 (31) CI"1933 (32 ) 11.05 ° 79 (33) BHP (46) 15.06.83. Бюл. и 22 (72) Иштван Хермец, Тибор Брайнинг, Лелле Вашвари, Агнеш Хорфат и Йожеф .
Кекеши (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети
Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.859.07(088.8) (56) 1. Патент Бельгии М 87314.1, кл. С 07 D, опублик. 17.04.79 (прототип), (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ПИРИДО(1,2-а)ПИРВИИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
С ЩЕЛОЧНЬИИ ИЕТАЛМИИ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСKN ИЗОИЕРОВ. (57) 1. Способ получения производных пиридо(1,2"а)пиримидина общей форму» лы I и R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
R - карбоксил, карбамоил, алкоксикарбонил, где алкил с 1-4 атомами уг" лерода, или карбонитрил; оси) С 0 D 471/04//А 61 K 31/505 ъ
R - алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, незамещенный фенил или замещенный фенилом, алкокси- или алкилгруппой, в кото" рых алкил с 1-4 атомами углерода, одним или двумя галоидами, нитро-, окси- или карбоксигруппой; пиридил или тетраэолил, или их солей с щелочными металлами, Я или их .оптических изомеров взаимодействием 9-галогенпиридо(1,2-а)пиримидина или его оптического изомера с
1-3 моль амина общей формулы II
R R.ИН, (II) где R и В4 имеют указанные значения, или его солью в инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в присутствии акцеп" тора галогенводорода, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повыше" ния выхода целевого продукта, в качестве 9-галогенпиридо!1,2-а/пиримидина используют 9,9-дигалогенпиридо(1,2-а)пиримидин общей формулы III г. где R, R u R имеют укаэанные значения;
Х - хлор или бром.
1024007 у Ь /
35
2. Способпоп. 1, отличаю" шийся тем, что в качестве раст" ворителя используют нитрил карбоновой кислоты, алканол, хлорированный углеводород или диметилсульфоксид, Изобретение относится к способу получения производных пи ридо(1, 2- а)пиримидина, обладающих антиаллергической и антиастматической активностью, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных пиридо(1,2-а)пиримидина общей формулы где R, В и  — водород или алкил с
1-4 атомами углеро20
У
В - карбоксил, карбамоил, алкоксикарбонил, где алкил с
1-4 атомами углерода, карбонитрил;
° В - алкил неэамещенныи или замещенный арил, пиридил, тетразолил, их солей и оптических изомеров, заключающийся в том, что 9-бромпиридо(1,2-а)пиримидин формулы
Х где R, R u R имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином 4о общей формулы
HNR В где R u R имеют указанные значения, "J в инертном органическом растворителе в присутствии акцептора галогенводо- 45
3. Способпоп, 1, от ли чаюшийся тем, что в качестве акцептора галогенводорода используют третичный амин или пиридин. рода с последующим выделением целево. го продукта в виде основания или соли, или оптического изомера (1 ).
Выход целевых продуктов составляет 26-60/.
Недостатком способа является сравнительно невысокий выход целевых продуктов.
Цель изобретения - повышение вы" хода целевых продуктов.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридо(1,2-а) пиримидина общей формулы з
Г
4 где R R и В - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
 — карбоксил, карбамоил, где алкил с
1-4 атомами углерода, или карбонитрил;
R - алкил с 1-4 атомами углерода, бенэил, неэамещенный фенил или замещенный фенилом, алкокси- или валкилгруппой, в которых алкил с 1-4 атомами углерода, одним или двумя галоидами, нитро-, окси- или карбоксигруппой; пиридил или тетразолил, или их солей со щелочными металлами, или их оптических изомеров 9,9-дигалогенпиридо(1,2-а)пиримидин общей формулы
102400 х х
Ei
35
О
IA.
О
40 и таутомеров
НЩ
М вЂ” К
3 л г где R, В и R имеют укаэанные зйачения; 1О
Х - хлор или бром, или
его оптический изомер, подвергают взаимодействию с 1-3 молями амина общей формулы
HNR R где R и В имеют указанные значения, или его солью в инертном ограничес.ком растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения ре- 20 акционной смеси в присутствии акцептора iгалогенводорода.
В качестве растворителя предпочтительно использование нитрила карбоновой кислоты, алканола „ хлорирован- 25 ного углеводорода или диметилсульфоксида.
В качестве акцептора галогенводорода используют третичный амин или пиридин.
Соединения Т существуют в виде геометрических иэомеров (IA и IB)
3 — м
Э ж-в, N
7 4 ! мер хлористый сульфурйл, органические галогенпроиэводные, например
N"бромсукцинимид.
Эту реакцию проводят в уксусной кислоте предпочтительно при комнатной температуре в присутствии акцеп" тора кислоты, например ацетата натрия.
Пример 1. 1,83 г (5 ммоль)
9,9-дибром"б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2"а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилсульфокаида. К этому раствору добавляют 0,5 мл .(5,5 ммоль) анилина и 1,3 мл (10 ммоль) N,N-диметиланилина. Реакционную смесь выдерживают в течение трех суток, после чего ее выливают в 20 мл воды. с
Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, высушивают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,83 г (55,83)
9-анилино-б-метил-4-оксо-б,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 169-170 С.
Вычислено, Ф: С 64,64; Н 5 091
N 14, 13.
Сiб Hqj 1эОз
Найдено, 3: С 64,22; Н 5,08;
N 14,14.
Пример 2. Следуя описанной в примере 1 методике, но используя пиридин вместо N,N-диметиланилина в качестве акцептора галогенводорода, получают 9-анилино б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-a)-пиримидин"3-карбоновую кислоту, т. пл.
170-!71 С. Выход 47 13.
Этот продукт не дает депрессии температуры плавления при смешении с продуктом примера 1. R
О О
Исходные пиридо(1,2-а)пиримидины могут быть получены галоидированием пиридо(1,2"а)пиримидина общей формулы
RR 55
4 2 где R, В и R имеют указанные значения. В качестве галоидирующих аген" тов используют галогены, например бром, галоидангидриды кислот, наприПример 3. 1,83 г (5 ммоль)
9,9"дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9i-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 1О мл хлороформа. К этому раствору добавляют 1,5 мл (15 ммоль) Н-бутиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение трех суток, после чего добавляют 5 мл воды. Доводят рН водной фазы до 2,0 с помощью 5 вес.3 соляной кислоты при перемешивании. Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют двумя порциями (no 5 мл) хлороформа. Объединенные органические фазы высушивают безводным сульфатом натрия, после чего растворитель ,отгоняют в вакууме. Остаток перекрис1024007 с ц н«и о
3 таллизовывают из метанола. Получают
0,5 r (36,14) 9-(и-бутиламино)-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2"а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 135-137 С.
Вычислено, : С 60у63; Н 6,91;
N 15,15. с д.н и о >
Найдено, 4: С 60,92; Н 7,00;
N 15,20.
Пример 4.. В 15 мл метанола суспендируют 1,83 г (5 ммоль) 9,9-ди бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро"4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин"3"
-карбоновой кислоты и 1,4 мл (15 ммоль) анилина. Смесь нагревают при перемешивании до получения раствора. Этот раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение трех суток. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают метанолом
Получают 0,8 г (53,84) 9-анилино- i .-6-метил-4-оксо-6, 7-ди гидро-4Н-пири- до(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кис" лоты, т. пл. 172-171 С.
Этот продукт не дает депрессии температуры плавления при смешивании с продуктом примера l или примера 2.
П р и и е р 5. Растворяют в 30 мл абсолютного этанола 3,9 г этилового эфира (l0 ммоль) 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н"пиридо-(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кислоты. К этому раствору добавляют
3,3 мл (30 ммоль) N-метиланилина, после чего реакционную смесь капятят с обратным холодильником в течение
8 ч.
Когда реакция завершается, растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл 53-ной соляной кислоты и продукт экстрагируют двумя порциями (по 15 мл) хлороФорма. Обьединенные органические фазы высушивают над безводной гидроокксью натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллиэовывают из метанола.
Получают 2,6 r (76,63) этилового эфира 6-метил-9- (Б-метил-анилино)-4-оксо-6, 7-ди гидро-4Н- пиридо(1, 2" а) пи римидин-3-карбоновой кислоты, т. пл.
1.41-142 С, Вычислено, г,: С 67,24; Н 6,23;
N 12,38.
Ь
Найдено, Ф: С 67,50; Н 6 36;
m 12,41.
Пример 6. Следуя описанной в примере 5 методике, но используя
5 вместо этилового эфира 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно вой кислоты 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2"а)пиримидин-3"карбоновую кислоту> получают 6"метил-9-(m-метиланилино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 170-171 С.
Вычислено, i С 65,58; Н 5,50;
N 13 49.
С4., Н„, и О
Найдено, 4: С 65,22; Н 5,62;
N l3 37.
20 Пример 7. Растворяют в 40 мл диметилсульфоксида 19,7 r (50 ммоль) этилового эфира 9,9-дибром-б-метил"4"оксо"6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-.карбоновой кис25 лоты, после чего добавляют 13,7 мл (150 ммоль) акилина. Этот раствор выдерживают s течение трех суток.
После выдерживания раствор разбавляют 100 мл воды и встряхивают с зО тремя порциями (по 30 мл) бензола.
Объединенные органические Фазы высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Перекристаллизация остатка из зтанола дает 9,5 г (58,43) этилового эфира 9-анилино"б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кис1 о лоты, т. пл. 119-120 С.
Вычислено, .4: С 66,45; Н 5,89;
40 N 12 91 ° с„ян„,я о
Найдено, 3: С 66,28 ; Н 5,81;
Я 12,82.
Примеры819.
4 Растворяют в 5 мл диметилсульфоксида 3,7 r (10 ммоль) 9,9-дибром"б-метил-4-оксо-6, 7, 8, 9" тетра гидро"4Н-пиридо(1,2" а) пиримидин-3-карбоновой кислоты. K этому раствор добавляют 30 ммоль ароматического амина. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение трех суток. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Если кристаллизация не происходит, то продукт осаждают из реакционной смеси, добавляя 20 мл воды или 20 мл метанола).
Продукт перекристаллизовывают иэ растворителя.
1024007
Характеристика соединений формулы
I, полученных согласно примерам 8-19, представлена в табл. 1.
Пример 20. Следуя описанной в примере 8 методике, но заменяя
9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6 7,8 9"
-тетра гидро-4Н-пиридо(1,2-8.) пиримидин-3- карбоновую кислоту на 9, 9-дибром-4-оксо-6, 7,8, 9-тет ра гидро-4Н-пиридо(1,2"а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, получают 9-(фениламино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл.
197-198 С (ацетонитрил). Выход, 6o,5Ô.
Вычислено, : С 63,60; Н 4,63;
N .14,83.
c/6. Hler )5
Найдено, 3: С 63,42; H 4,59;
N 1470.
П римеры21-30.
Испольэуя методику, описанную в примерах 8-19, получают соединения, укаэанные в табл. 2.
00 е (1
° °
«ь
-Ф ь - Ф
Lh а М м
М ь
° « а ф
° !ф е» е» СЧ
«C»l
СЧ о
Э а эх
Щ
ССЪ
11Ъ еО а
«а
ЯЪ ь сО
LA
«Lh
Lh -е ь аь ь «
1h
LA
ИЪ сО ь
СЧ
«ф
« »
«
3 о
Х
СЧ сО м
Ц 1 «
«Ю
ССЪ О
»О»г. -:1 е Ь
ОО
° « ьа
ЦГ\»-
СЧ
М СЧ
«м м |О
»О» м
-Ф Lh
»О а а ф ъО аког
Сее
Ю
СС1
Р
1С» х
Ю
Ю
СЮ
Ф х г
К3
1 % о с
IX
Ъь Cl а о
СО Е
Х о еФ: о
С х
1Э к с о х
3 ь
СЧ
СЧ
CD
СЧ
С \!.СЧ
1«»
I ь
СЧ
° о
— CI е а о хж
jl
СЙ
« ь 0
СЧ
«
Lh
CD ь ъР
S I I
ClrO
S S.C; с ао
S S
I о
z o
X М
m o
1 о
1 о
X х
1 О.К
Î XIII а е в а- о
X cdS
Ь.! О
X СЧ % а ю а
Х 1 э с оа
LCI I О
Х а о
1=: л о
11 о
1Я .
У а о х
IC z
О X
Cl
Ф
X-
zM
О.
С:.й
С» Z
Э Cd
1- Ф
z o а е о и С„
1- О о е
e o
CL- S
Э а Id
Э N
Е S
X а III
C 1"
>X X X
2 ClS
Х М =Х
С» о
lЭ е (.
-:3 l
С 1 X х о а
1- ClX
Ф а х
XXX а !
Г% X X
1 а с
О 1
S I» Cd ее
С ОСЧ
1 а
z o сС О
YA
О1 О-а
IC, 4I о
X о, Ю
Cl
Щ
Ы
1 Э м 11024007
1 X I I соахо
SOXXC;
1-ыеао
ЭО! Xz
X l W X X!. Х
СЧ ! ClIC:
О X Э
I О О Е Э
mxа о
1 X X 63 X
С 3 L 1 0
X Id ХсЧ1О
I- r. а .- а
ЭХ1 -Э
Л ХС М.1 Э «О 63
Оeu амl1 1 с-
Х 1
s c
Э X
Е lx Э
o x
Х I
ОО
1-
С1, »
О ф е». Х
1 X
ОЪ Э
X а
lЭ
Э е
С о
Π— 1О ам а
I I0
ХСЧ Y Id л
Хм О
I а x x а О ах
О е z е
O l à m о2 Ъх! е р»
Ю
М Ф х
Ю «
I О ° О I Id
Ф хФ ас ъ IS с
X
X о
Cl
12
1024007
Ю я) м
« ф
Щ1
CV к) м м «
«+
О\ л м ф «
" (Ч сЧ
О1
1 л ф «
«М (Ч
lO с е
Iм ОО
Ch
«ОЪ
О »» о
III ц зх е
Ю
tn м
1Ч «
«ф ф
Ol
CV O
««
«ф ф
1Ч»»
««ф
«Ф
tn а сЧ l «+
1Ч фЮ »
«сп
У %»- о
Ф"Ъ
-а о
«
«Щ
19 tn
tA»
tn
- Ф О\
° «
« th оа а О с4 л
О 1 «
-л л и
1Ц »
1Ч
cv ОО
О1
«л л tn
tn»
° CV
1О
tA
tn аФ
„с » г- и о ф(\
О» ф ж о ,+ + с о о Ф с о
1 Е о с;
1- >
1»
>, a а о ю е, Z е
Q
X о
Cl
1z
X: с с м
CV
1Ч О
Ю
СЧ
СЧ f
СР
1»
° О
I — о ц о
X oP з
С0
1»
« м м
«
1Ч со
О1
tA 3
CV
« ф
1Ч! о
Х1. 1МЕ
«О 1 е о цх о
Е 1 X X 1С соацо
z Yells эО! s е1:сак
CL X Е
i ct I O э *cve X L. «a;
I I X«» Е
О о Ц Х
IY ь ц о а с-"
tz у о х
X X
v r х е I о
a z
I- X х с
X х е е
1 о а х
1- S
z c
r z
1 е
I а х
О z с с, Х X
1 е
l. а r о z с х z ! z с е
Ц X
О C
X х е
CL
Х
Э
М с. о о ц
Cl с:.О
Э:Е !
- III
z o а е о л
Ф С; .1- О
D 1: е D
Э 1 а е
Э е
C X с
z c а е
C 1о
tX X X з ах
z х =1 с
X а
l z о
I (О О
Х1.- Ц
Х "X
Е О
Е I соа
X U Х ххс э о
Е I ж .aw w о ссо хха
I I- Ц м Э .г е t
1 I X
О1 О Ц
1 м е
I I* о
X C; ц v
X X
Е Y
X а Ic
s e
C Ф о
Cd Z
О сч 1о
«а
° е
»- х
Г-! сэ
Ю" г ь ж о " с х а
Iz о
1Э ц н о р: Ф
:с " о
1 о
Z1»1 МЕ
З «О! еiо цх о
Е! ХХС с о ассо
zvzхх
ХХСЕ Y
Ц 1 1 1: Cl осоо ахатах
О м Э )cVlg
1 ЕХ-Е е
3 е
I I X I I о оахо
1- YCCC
avszg
Х 1 !1 Е Х
1-й X а Ic охе
oacm
cnzц о
I x x td x о
Z Е Xnle
1-сц -а
ЭХ1-е
X хлх
Э «О1m О ЕЩ ЦМ 1»! е
3 х
I»
Д Ф
g I» оо а!
1- О
z v
Z Y о
- 1 I
О
О с х
X X
IQ e
iО Z
I м е
О цхо
CL Ц О ххх
CXY
I S жак
X I5
C Ф о — о аех
Ц! О
"Р CV IO х е ц»
1021!00 сэ (1 cv
° «
« ф «
01 Ъ 0 1
° «
« е»
- О> о
«« о
Э ч
>х
Z л
01 01
° ф
lib » (Ч
О.>с:) «
«а
МЪ> е ел
CV °
В ф
«
Ф
Ig
1 ф
Щ «
«
- 3 О
Ч,> л
«
«ф
3 О
Я (Ч
CO O
«« о о иъ и
-Q о а
Ф ж " (Ъ ((\ о (A
3(> х о о ((>
Х х »
I Щ о с
I- >
Е
, а а о
LO e
О 1 цro.
Э (>I Э
I- m c
s o а а
О (> CL
m с с
1- о
vc>s щит а
Щ (9
S ( с
Щ
1» и
X X
a s
Y =У с
CL
1»
r о ч с
S а
X х о
1Э сС с о
lA
Г> Ъ л (-Г о х а(> з (O (Ч
CO
LA (Ч
« (Ч О
1 1 с
+ S
>Х
О х Ф
m . l
s о а щ (О
S s ч
У 1
U 01
Э «
У (7\
К I
11 1 о л
1Я (>I
r sr
Э Y Э
У >
co c
omo сос
r о 1I I
I Х о аm
az e чс m
s- o
1- (б r
z о
Ч(ч IО
-а л е щ х О О 1
I ЧГО о s
vo.r
X X осч
I с
X 1 х =! о 1O. Э (О Е
I I
Ч:!!! »
0 О х х
1Y
>> о ч
О
LA Z о и в
О О О (-(4 (а и(> о
X Д
Y LJ X
>Я з х ч о х х s и
X Щ
Е r о z а (.(О S х
C Щ х
r
rS
Z
X (r о
OYО
o.! а
c с=
М(и
X х
CL
Э
z йс(Cl
1 > I
Q I (О Щ
X X . 1 I с! хо О О S C ! лччи п о -к х х(.э хоаЕм
X l X X сасаки
X V X ЩСР Е
r ххсасла ч о- — о+ о
I ! (6 z Off
m о оуро а(ч (О о. — ц ч «а(Ло
+zz-m o
Y1>g
1 I! — о
Э Ч ((f r
Е x I О
1- (Ч (О
>О X Cl
I Ч - Щ If о м
ХЛО I
z -чмщ
С. -О Х 1-0
З1 ахооЕ
zOx X8ma чис(хй! о мкпв
01Ожr YO О (г z г(а с ак(-то
z o s щ -- у с
1- ас m x
r
z ч
X
X а
C
t6 ! (Ч о ч
O.
S с
1 х
-1
1 о а ч
L
m а
lQ
101
CO (Ч.>
1 о и о
-!
1 с
1Э
Е
l О
1 Е о а
1О
S ч !
>z о
Ф о
r о
IО
O.
CQ х
I (Ъ
r
X ч
z
Q.
S с
Э
1 (Ч о ч
O.
C
t х
-Ф
1 о
О. ч
L .Щ
CL
1Э
11
СО ъО
1 о
Y о
102 007
СЧ
LA СЧ
СЧ
СЧ м
° СЧ
Счл л сч ф в
О1 а» м ф в м м
О ОЪ
° СЧ
CVо х
Э а эх
tg х.
О\
CO -Ф
СЛ в М м
C) м сч в
° N
М\
О сЧ в в ф
«ф
СЧ м сч сЧ а
LAв
О м О ф в+
Et! з с
Э х о
Э
v
У
3l
0Ъ
Оъ
-Ф СЧ м в»»
»» ©»
ОЪ фф в
Ch
О\ LA
tA
СЧ ф «О
Л в йО
О I» л . сО м,ф в
° C»I ф -Ф в в Сч сЧ Ч:1
К)»г сч LA а г! о
С%Ъ о
tA
Фт
Fл
tO
A
»О сР о
tA
Х х
1»
4ъ
В
СЮ
4 х о о
Ы х
Då о х
С4 сР
I Э о с
:ь
>, a а о
>х в м х с z
Э t6
СО
s o
am о в с
1- О о с
m o
cL s
v
CL S х z
Э =У а m
Э Л
L- s с
X а t6
C 11
I»
X о
Э
=У
Ц с о
lСС! с о
X с о
tQ . 10Ъ с о х
tII (»
Р>
О1
СЧ
CO сЧ
01
СЧ
CO
СЧ
О1
CO
СЧ
OO
С 1
СЧ
СЧ !
О м
СЧ а о
Х 3»Р
:в
С0
C) в
C) OO м в
CO л
СО в
О1 л
l о
Z1 в
1 м Э
1 1z o
1 о а
CL
X с
1 х
X».O
Э I с о
s o
Y э о е !
1х
» а о
CL
С: и
М t о s ! 1СЧ Э х
l I
О1 О о
CL
Ц
L
Ц
1 Э
ОЪ о с
X а
X
I с
Э е х х
«х z
- Ф t5
1 tg о х
z tz хх о
«C X
l Э
-Ф !о
1 о
s r о
:с z
1 Э сч е
l5
1о
С»
X х
CL
Э
% а
С:
СЧ
СЧ
1Л
СЧ
I м tg
1 !» х о
s с» ц о
S X х r
CL К
X Я с m — о а3 о сЧ 1О
- CL
»» Э
1 1
S I М
V l Z хо ахэ
eVZSI1-хсао
ЭО1 sr
*1 Х Х О
1 Ф и X
-а! 1 ах —.о z
oacIc
«pl X аю» щ
X X C6 R
rz«о
Zt6 ХСЧ Х а в о
2 х ля а
Э -ОЭ оео ЦY
I о
I Y Х X
СО! ZY
Ф ас«
1 Х X
Э I ° 1 X Ф
Ес»оей
zsа 0 о!-Цсбх
Y Э X 1 0
Д Z L» сч Ю
CL»O Cf »- t5
Э 1 1 У
Ы1- О 1
О ам
3 Z iо К I
X I SLZ
zozs спэvсц
I О I
I X а о хл в
Z O
Е 1 с о
s o х ы э о
e l
X «4
«й I
I С» о х ц «c v
X S X ах х
z z
1 S Ф хса
- Ф о
i c6 X
o o асч а а -а
S Я
L Y
1 У с о
X I
z -а.
Э I ес а к
О 1й
X l
«:Е О
l.. 1
-о м х
1 Z
Оъ Ф а о
s x
X с х в
X фаtc! s Ф оса а.о а 6х
z о сч Io
S в а
Ц " tg
Y e
tO1
-ac о
vs! с ах о
ozzz
VCCCY
10233007 о о (h
«ф м м м «-
4Л
04о .«4Ч
CV
4Ч м 430
«Ф
О1 л е
° «
« °
° »
О1 О л «
«ОС)
ОО
1 о
433
C ъх
4g
LA ал
«м м «»
М )Ч м «
° м м»г
4Ч мо
О 4
«Ц
° «3 С)0 м со
О)3 « м м
ma
«
° Ь
i о
Э л
«ф «
«4А а-3 ф
О1 а ЕЧ
° Ф
«О.4
Ol С3
Я7 -
CFI
4)О М о
° е» и
МЪ
Cg7
CO СЧ
Чф «
«а и м
Ю ао ,ф «
° »о ое
433 « 34
С43
4Й о и 3
Ж сР; н о
Ф
Ф
Ж сР
44Ъ
Ю
3:"
Я» ж
Ъ» о (fi о
44
1 « Т
О о
t Ю о с с и
CL
X
z о
Iх
Э
Е о а
1»
X х с о
С, о
Щ
I о м
4Ч
ОЪ
CV
4Ч
4Ч
4Ч
4 Ч
4Ч
4Ч
34Ъ л
«ф л л
4Ч
lA
4Ч
0 С) « йх о ,хм
З
Й3
1 л
4Ч м
z с
z
m о
Ф
ЛЕ
443
Щ
CL
)43I ?
I- и
CV 5
)х ф о z
CL
З 3Ы л
4Ч
4Х
«М 3
4)ХО
3mcLx
I-C3YX
ЗОЭ=С ае am
ОмЭm ю с с ю o K m
v 0
C3. XC
I I
4Е
X X
С 1о z Ф
Э I а л
Э 0
I» l
4Ч О ъ» 3С
ОЪ !! с t
Я г«
I- b
ЧЭ Ю
X I а о с м
X и
443 )C
1 m
СЧ Ю
«о
Ю о
CL 3C
X 1 см
3 l
333 X
«Ф X Ф
3 )Е 3« аес
X I 1
)Е Р 3С
x p ax
CL h IC м)щ «х
1 - О
1 0 )О
envoy
).ф Х М
Э 3 C I
% I ?
ОСО r
Ч,) Z 3 CC
С
Ф х
1 X м 4Е!
1 1 Z I с) ciao
° 4 о х С 443 К
Z I 1 Ф
Елсч а
m --о с ф»
Я О О)О
Э O Cf CL
e Yxm
ЕОа3с
О! Xt а.ф с м
C;3c3 Z м X»3 X 411
3- Ct ICn R CL R C: х
X с.
z
Е о а
1 СС!
iС) X X
1 1 C "
Occam
Z 1 I m
?Ел)ч О
Ф 433 - 10 с 3 а
zoom хо)хх
Эхх) во а)
Cf. l X l о с?а
Л«! I X 1санхо
МР- XC;
1-3. ЕО о3Е ас).м
X
m с
I&
m х
1
О1
1 с
1»
Э к
1 С) х
Е
m с х
)в
Щ х
I! 1 о о а I x
4Е z
Z CL
1 Z 43»
xem
Э о
1 Z
)Ч О 0 " "10
° a о — m
VOY
Y Cf. I о зм
) CL 1 а X Z
cxm
1 Ct l ож z o
Х -3 Е
