Способ получения кристаллического гидрохлорида или гидробромида пивалоилоксиметилового эфира 7 @ -/2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ГИДРОХЛОРИДА ИЛИ ГИДРОБРОМИДЛ ПИВАЛОИЛОКСИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСП4ЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СлР

Cb фф

Яд

4Р (21) 3238101/23-04 (22) 30.01.81 (31) 836/80 (32) 01.02.80 (33) Швейцария (46) 15.08.83. Бюл. Р 30 (72) Риккардо Скартаццини (Швейцария) (71) Циба-Гейги АГ (Швейцария) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) l ° Патент СССР по заявке .Р 2921250/23-04, кл. С 07 D 501/36, 1979. (54) (57) 1 ° СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ГИДРОХЛОРИДА ИЛИ ГИДРОБРОМИДА ПИВАЛОИЛОКСИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА

7/Ь-(2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОБОЙ

КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что пивалоилоксиметиловый эфир 7р-Р2(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-З=цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 0,81,2 мол. эквивалентов хлористого или бромистого водорода в растворителе

„„SU„„1036250 А

3(Я) С 07 D 501 20 A 61 К 31 545,при температуре в интервале от -10 до +40 С и полученный гидрохлорид .или гидробромид выкристаллизовывают в неполярном растворителе.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что пивалоилоксиметиловый эфир 7Р- (2-(2-амино-4-тиазолил)

2-метоксииминоацетамидо)3-цефем-4карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 0,8-1,2 мол, эквивалентов хлористого водорода в растворителе при температуре в интервале от

-10 до +40 C и полученный гидрохлорид выкристаллизовывают в неполярном растворителе.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что взаимодействие проводят при 0 С.

4. Спосо по пп. 1-3, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве растворителя применяют хлористый метилен.

5. Способ norm.. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве неполярного растворителя применяют диэтиловый эфир

1036250

Изобретение относится к способу получения новых солей цефалоспоринов, а именно кристаллического гидрохло" рида или гидробромида пивалоилоксиметилового эфира 7 - (2 (2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)3-цефем-4-карбоновой кислоты, и может быть использовано в медицине в качестве лекарственных веществ.

Известен способ получения кристал10 лических пивалоилоксиметилового эфира 7р-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо )-3- (1-(2-диметиламиноэтил)-IHтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты с соляной, винной или лимонной кислотой, который за- 15 ключается в том, что йивалоилокси« кетиловый эфир 7(3-(2-(2-аминотиазол4-ил)ацетамидо)-3-/1-(2-диметилами-. ноэтил)-IH-тетразол-5-илтиометил3.3-цефем-4-карбоновой кислоты подвер- Щ гают взаимодействию с соляной или винной, или лимонной кислотой в водной среде и из реакционной смеси выкристаллизовывают целевой продукт.

Пивалоилоксиметиловый эфир 7 З-(2(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3- 1(2-диметиламиноэтил)-IH-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты предпочтительно подвергают взаимодействию с соляной кислотой.

Кристаллизацию целевого продукта из реакционной смеси можно вести в присутствии ацетона или осуществлять путем концентрирования или охлаждения реакционной смеси в присутствии этанола или же путем концентрирования и охлаждения реакционной смеси в присутствии хлористого натрия (1).

Цель изобретения - расширение арсенала лекарственных веществ с антибактериальной активностью, получа- 40 емых в кристаллическом виде и обладающих повышенной стабильностью. .Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения крис" таллического гидрохлорида или гидро- 45 бромида пивалоилоксиметилового эфира

7Р- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) 3-цефем-4-карбоновой кислоты пивалоилоксиметиловый эфир

7(-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метокси-50 иминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с ,0,8-1,2 мол. эквивалентов хлористого или бромистого водорода в раствори» теле при (-10) до (+40) С и получен" ный гидрохлорид или гидробромид выкристаллиэовывают в неполярном расто ворителе.

Свободное основание можно использовать в сыром или очищенном виде.

Хлористый или бромистый водород используют в водном или безводном виде в эквивалентном количестве, т.е. в зависимости от чистоты испольэуемо"

ro основания вводят йриблизительно

0,8-1,2 (предпочтительно 1-1,1) мол. .65 эквивалента хлористого или бромистого водорода.. Образование соли проводят в воде, или в органическом растворителе, или в смеси их. В качестве органического растворителя используют преимущественно хлористый метилен.

Хлористый водород можно вводить также в раствор основания газообразным.

Раствор хлористого или бромистого водорода можно применять также в разбавленном виде, насыщенном или ненасыщенном.

Целесообразно растворять основание в метиленхлориде и добавлять рассчитанное количество раствора хлористого или бромистого водорода в органическом растворителе, а также в метиленхлориде.

После добавления хлористого или бромистого водорода раствор, содержащий соль, концентрируют испарением растворителя и/или смешивают,с неполярным растворителем, например диэтиловым эфиром, затем после удаления растворимых продуктов гидрохлорид или гидробромид осаждают. В зависимости от чистоты применяемого исходного продукта соли выпадают в аморфном или уже кристаллическом виде. Путем охлаждения осаждаемого раствора можно провести осаждение полностью.

Солеобразование проводят при температуре приблизительно(-10) (+40) С (предпочтительно около 030 С), особенно при ООC. Следует избегать высоких температур и избыточйого количества хлористого или бромистого водорода, так как в этом случае может иметь место разложение.

Выпавшую соль выделяют, например, фильтрацией или центрифугированием, и промывают неполярным растворителем, в котором кристаллы нерастворимы или растворимы плохо. В случае, если качество осадка в отношении чистоты и формы кристаллов является еще неудовлетворительным, его можно улучшить путем повторной перекристаллизации. Первый осадок соли очищают путем перекристаллизации из метиленхлорида. В то время как аморфные соли при комнатной температуре или при легком нагревании легко растворимы ж метиленхлориде, кристаллические формы практически нерастворимы. Они образуются при низких температурах, приблизительно при 0-5ОС. В случае необходимости процесс перекристаллизации повторяют до получения соли, чистота которой пригодна для анализа.

Высушивание препарата осуществляют эффективно в высоком вакууме приблизительно при комнатной температуре или около 30 С, в соответствующем случае в присутствии высушивающих средств.

1036250

10 нитолом, сорбитолом, целлюлозой 15 и/или глицином и носителями, например силикагель, тальк, стеариновая кислота или соли ее, как стеарат магния или кальция, и/или полиэтилен20

Пример l. К охлажденному до

О С раствору 4,97 r пивалоилоксиметилового эфира 7)1 12-(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3цефем-4-карбоновой кислоты (свободное основание) в 50 мл СН Сl добавляют 61 мл 0,18 М раствора НС1 в

СН2С1 (1 мбл. эквивалент, полученный пропусканием сухого газообразного хлористого водорода в сухой .

СН С12). После 10 мин перемешивания раствор смешивают c дизтиловым эфи ром, при этом выпадает осадок. Смесь продолжают перемешивать еще 0,5 ч при 0 С, осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в высоком вакууме при 30 С. Получают таким образом сырой гидрохлорид в виде светло-бежевого порошка, который растворяют приблизительно в

50 мл СЧ C12, несколько упаривают и оставляют стоять в течение ночи приблизительно при +5 С. Выпавшее соео динение отфильтровывают, промывают небольшим количеством СН>С1> и диэтилового эфира и высушивают, как

:указано ранее. Получают бесцветный гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7 - 2-(2-амино-4-тиаэолил)-2метоксииминоацетамидо.)-3-цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 187-191 С.

) Ы! 1 -"+ 82т1 (с,0,689% в метаноле);

DS:Rf 0,29 (силикагель, этилацетат) у

УФ-спектр (EtOH): максимум при 235 (6 = 16600) i 245 (Sh и 296) Sh мм: собой в первую очередь жирные эмульсии или суспензии.

Фармацевтические препараты могут быть стабилизированы и/или содержать вспомогательные вещества, например консерваторы, стабилизаторы; смачивающие и/или эмульгирующие средства, вещества, способствующие раствори- 40 мости и/или буферы. Предложенные Фармацевтические препараты, которые при желании могут содержать другие фармакологические ценные вещества, получают обычным образом, напримеР с по- 45 мощью обычных способов смешивания, растворения или лиофилизации, и содержат приблизительно 0,1-100% (предпочтительно от 1-50%), лиофилизаты до 100% активного вещества. В завиои-5 мости от типа и тяжести заболевания и состояния инфицированного организма применяют ежедневную дозу приблизительно от 0,5-5 r перорально для обработки теплокровных весом около 70 кг. 55

Гидрохлорид или гидробромид пивалоилоксиметилового эфира обладают по сравнению с натриевой солью 7Р-f2(2-амино-4-тиазолил)-2-.метоксииминоКристаллические соли по изобретению могут применяться для получения фармацевтических препаратов, которые содержат эффективное количество активного вещества в соответствующем случае в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими, применяемыми в фармакопеи носителями, которые особенно пригодны для орального введения. Для орального введения применяют таблетки, капсулы-палочки, желатиновые капсулы, в которых содержится эффективное вещество вместе с разбавителяйи, например лактозой, декстрозой, сукрозой мангликоль. Таблетки содержат также. клен, например магнийалюминий силикат, крахмалы, как кукурузный, пшеничный,-рисовый или крахмал корней стрелолиста, желатин, трагант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметил- целлюлоза н/или поливинилпирролидон, и, если это необходимо, загустители, например крахмал, агар, альгиновая кислота или соли ее, как альги. нат натрия, и/или вспенивающие смеси, или абсорбционные средства, кра" сители, вещества, придающие вкус и сладкие вещества. Свечи представляют ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кис« лоты тем преимуществом, что в опытах на животных, например на крысах, после перорального введения он значи-, тельно лучше всасывается из желудочно кишечного тракта и поэтому в хемотерацевтических опытах явлается

;более эффективным при оральном введенни. Например, пивалоилоксиметиловый эфир в виде свободного основания при двукратном оральном введении мышам против грампозитивных кокков, как Стафилококкси ауреус lOB и Стрептококки пиогенес Аронсон, имеют ED>< приблизительно 0,7-30 мг/кг, против энтеробактерий, например зшерихия коли 205, эшерихия коли 2018, эшерихия коли 774, Сальмонела Станлей и протеус моргании 2359, Клебсиелла пневмония 327, протеус мирабилис

774 ED q около,40,1-12 мг/кг и против псевдомонас, как псевдомонас аэрогиноза ED <)100 мг/кг. Новые соли эфира по сравнению со свободными основаниями всасываются более полно и обладают в соответствии с этим более высокой хемотерапевтической эффективностью, например, против Стрептококка пиогенес Аронсон, эшерихия коли 205 и 2018, клебсиелла пневмония 327, протеус моргании 2359 и псевдомонас аэрогиноза ATCC 12055.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, где.темпера" туры указаны в С, Rf-данные тонко,слойной хроматографии, на силикагелевой готовой пластине SL 254 Фирмы

Антек, Бирсфельден.

1036250

05

ИК-спектр (нуйол): абсорбционные по- . лосы при 3240, 1778, 1757, 1750, 1738, 1658, 1626, 1590, 1665 см ".

ЯМР-спектр: (ДМСО. d 6: :100 мГц сФ 1,18, 9Н/-С/СН / /; с)"3,70 m

2Н (Н2);. с1"=3 98 8! ЗН (ОСН ); д"=5, 19

2Н, . с1,о =4, 5 (Н-6); !!!" 5, 96, ÇH (Н-7 и -ОСН 0-), с"" 6,63 t, 1Н(Й-3) d" 6,97, S, 1Н (тиазол-Н), d" 9,56 b, ЗН ( (-БН+ ) б = 9,83 Й, 1Н, - = 8 (CONH) .

Микроанализ.

Найдено, Ъ: С 42,79j Н 4,44;

И 13,30; Б 11,71, Сl 6,51.

Вычислено, Ъ: С 42,74; Н 4,53;

N 13,12;. S 12,01, Cl 6,64.

Рентгено-структурная диаграмма 15 порошка: проба кристаллическая.

24 наиболее сильные линии со зна-чением d приблизительно 3,1 Й соответствуют следующим межплоскостным г расстояниям и относительным интенсив 20 ностям

d,1

Интенсивность

20,1 Очень сильная

l0 1 Средняя, 8,6 Сильная 25

6 9 Слабая

6,7 Средняя

6,3 Очень сильная

5,34 Слабая

5,26

5,09 Средняя

5,03 Средняя

4,76 Сильная

4,64 Очень сильная

4,45 Очень слабая

4,31 Средняя

4,14 Слабая

3,93

«!

3 89 Средняя

3,80 Очень слабая

3,73 Очень сильная 4()

3,64 Средняя

3,55 Сильная

3,46 Средняя

3 31

I !

3,07

«!!

Пример 2. К охлажденному раствору 497 г пивалоилоксиметилового эфира 7 - 2-(2-амино-4-тиазолил)-2метоксиимнноацетамидо)-3-цефем-4карбоновой кислоты (свободное основа- 5р ние) в 5 мл СН С12 добавляют при перемешивании 2,72 мл 0,46 М раствора

HBr в СН2С1 (приблизительно 1,25 мол. эквивалейта). После 10 мин перемешивания раствор смешивают с 35 мл диэтилового эфира, при этом выпадает осацок. Смесь продолжают перемешивать еще 0 5 ч при 0 С, осадок от,фильтровывают, промывают дизтиловым эфиром и высушивают на нутче.. Полу-, ченный слегка оранжевый порошок растворяют в 2„5 мл СН С12 после чего продукт снова перекристаллизовывают.

После добавления 5 мл CH2Cl раствор перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. Фильтрация, промывка полученных кристаллов метиленхлоридом и дизтиловым эфиром и высушивание в высоком вакууме дает гидробромид пивалоилоксиметилового эфира 7Р-(2-(2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 215 С (разложение) . DS:Rf.

0,31 (силикагель: этилацетат); УФспектр (EtOH): максимум при 225 (Е= — 17520) 231 (E = 16920); 237 (6 =

16240), 243 (Е = 15600) и 249 (Е- 14420) мм.

ИК-спектр (нуйол): абсорбционные линии при 3245, 1776, 1757, 1750, 1738, 1658, 1628, 1590, 1570, 1560 см

ЯМР-спектр (ДМСО. d 6) : 100 мГц.

d.=1, 18 S, 98/-С/СН /3/, cf =3, 70 m, 2Н(Н-2), о 3,99 S, ÇH(ОСН3) !!!"=5,20 d, 2Н, 3= 5,0(Н-6), d = 5,86 m, ÇH (Н-7 и -О-СН2-0-), с "=6! 65 1Н(Н-З), d"= 9,07 Ь! ЗН(-НН+7, d =9,84 d, 1НЗ- 8 (CONH) . . Рентгено-структурная диаграмма порошка: проба кристаллическая.

21 наиболее сильная линия со значением d приблизительно более 3,1 Х соответствует следующим межплоскостньв! расстояниям и относительным интенсивностям: а, Х

Интенсивность

20,4 Очень сильная

l0 1 Сильная

8,7 Средняя

6,9 Слабая

6,7 Средняя

6,4 Очень сильная

5,34 Средня

5,14

5,06

4,78 Сильная

4,65

4,32 !

4,14 Слабая

3,89 Сильная

3,82 Средняя

3,75 Очень сильная

3,69 Средняя

3,56 Сильная

3,47 Средняя

3,31

« ° !»

3,06 !

Пример 3. Капсулы, содержащие 0,25 г гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 79- (2-(2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо33-цефем-4-карбоновой кислоты, получают следующим образом.

Состав(для 1000 капсул),гг гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира

7Р-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо|-3-цефем-4-карбоновой кислоты 250000; кукурузный крахмал 500001 поливинилпирролидон 150001 стеарат магния 5000; этанол остальное

Гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7(- (2-(2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-41036250

Составитель 3. Латыпова

Редактор М. Келемеш ТехредМ,Надь КорректорВ. Бутяга

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.. 4/5

Заказ 5866/63 филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 карбоновой кислоты смешивают с кукурузньм крахмалом и смачивают раст. вором поливинилпирролидона в 50 r этанола; Влажную массу продавливают через сито с отверстиями 3 мм и высушивают при 45 С. Сухой гранулят 5 просеивают через сито с отверстиями

1 мм и смешивают с 5 r стеарата магния. Смесь порциями 0,320 г подают в палочные капсулы с нулевой величиной. 10

Пример 4. Таблетки, содержащие 250 мг гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7+(2-(2-амина-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)3-цефем-4-карбоновой кислоты, получают следующим образом.

Состав (для 1 таблетки), мг: гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира 7 -f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты 250; микрокристаллическая целлюлоза 80; натрий-карбоксиметиловый крахмал 10; стеарат магния 3, тальк 7; всего 350.

Эффективное вещество смешивают с добавками и прессуют в таблетки.

Для получения драже, покрытых пленкой, таблетки покрывают 1 мг . водного лака.

Вместо натрий-карбоксиметилового крахмала можно использовать также натрий-карбоксиметилцеллюлозу.

l Таким же образом получают капсулы и таблетки с гидробромидом пивалоилоксиметилового эфира 7 3- (2-(2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в качестве эффективного вещества.