Способ получения производных7-/2-оксиимино-2-(2-аминотиазол- 4-ил)ацетамидо/-2-метил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты b виде син- изомеров,или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалнстическик

Республик

ps@14279 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 310878 (21)2499Яэф65Я%/0т (23) Г)рнорнтет 27.0б77 (32) 05. 01 е 77 (53)hh KnЗ

С 07 0 501/20// А б1 K 31/545

Государственный коюиы г

СССР по делаю изобретений и открытий (33) Великобрит аии (3)) 262/77 (53) УДК 547.869.

° 1.07(088.8) Опубликовано 15.0381.бюллетень М 10

Дата опубликования описания 15.03,81

Иностранцы

Такаси Камия, Такао Такая, Цутоми Терадз

Масаси Хасимото, Осаму Накагити и Теруо ку (72) Авторы изобретения (.Япония) Иностранная фирма Фудзисава Фармасьютикал Ко., ЛТД (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7- (2-ОКСИИМИНО-2-(2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)АЦЕТАИИДО)-2-NETHJ1-3-ЦЕФЕМ-4-КАРВ08080А КИСЛОТЫ В ВИДЕ

СИН-ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ в виде сан -изомера, Изобретение относится к способу ,получения новых антибиотиков цефалоспоринового рядами производных 7-(2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) аце-5 тамндо)-2-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде вин -иэомеров или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения биологически активных 3-замещенных производных 7-(2-оксиимино-(2-амннотиаэол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4карбойовой кислоты в виде Снн -изомеров ацилированием соответствующего

Э-замещеиного производного 7-амино3-цефем-4-карбоновой кислоты производным 2-оксиимино-2-,(2-аминотиазол-4-ил) -уксусной кислоты в видеФ 4н- 2О изомера (1), Цель изобретения - получения новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 25

Поставленная цель. достигается тем, что согласно способу, основанному на известной -реакции (2), получают производные 7-(2-оксикмийо-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-2- 3р -метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Формулы в виде син -изомеров, где Р, - атом водорода, низший тригалоидалкил кли низший алканоилокси (ниэшкй) алкилу

2 - атом водорода, низший алканоил илк низший тригалоидалканоил — атом водорода или низший алкил в случае, если % атом водорода, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы -Сн2бо — f — бови р а

Сн

ЗтТ М

j(rt>

О боои

814279

Э где к„ и Мз имеют указанные выше зиа-, чения!

У - атом галогена, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы 121 н н- cs - ынФ, (111) где имеет указанные выше значения, в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее сложного эфира или ее соли.

Получение исходных соединений.

Пример l, а) Смесь хлоргидрата 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-амино-3-цефем

-4-карбоксилата (0,38 г), триметилсилилацетамида (1,1 г) и хлористого метилена (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и полученный таким образом раствор охлаждают до -15oC. K раствору по каплям добавляют бромистый

3-оксан-4-бромбутирил (1,0 ммоль) в четыреххлористом углероде (13 мл) при охлаждении до -154С и полученную смесь перемешивают в течение

1,5 ч при той же температуре и и течение 30 мин без дополнительного охлаждения. Смесь выливают в холодную воду, а затем из нее выделяют органический слой, промывают 2 н. раствором. соляной кислоты (Зк8 мл) и водой (2 к10 мл), высушивают над . сульфатом магния и затем отфильтровывают. Филътрат концентрируют при пониженном. давлении. Полученный остаток пульверизируют в диизопропиловый эфир, выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают светло-коричневый порошок, 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(3-оксо-4-бромбутирамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (0,31 г) с т.пл.7883 С (с разложением). б) К раствору 2,2,2-трихлорэтнл

2-метил-7-(3-оксо-4-бромбутирамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (2,54 г) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) добавляют по каплям и одновременно перемешивают раствор натрийнитритгидрата (0,33 r) в воде (1 мл) в течение 3 мин при 10-254С. Затем. полученную смесь перемешивают в течение 1 ч п такой же температуре. После этого реакционную смесь выливают s холодную воду (70 мл), осадок собирают путем .

Фильтрования и затем сушат, в результате. чего получают 2,0 г коричневого порошка 2,2,2-трихлорэтил

2-метил-7-(2-оксиимино-3-оксо-4-бромбутирамкдо) -Э-цефем-4-карбоксилата (смесь син -и анти -изомеров) с т.пл, 76-800С (с разложением).

Пример 2. К раствору

2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-оксиимино-З-оксо-4-бромбутирамидо), -3-цефем-4-карбоксилата (смесь т c4k» H Фанти -изомеров) (1,2 г) в этаноле (20 мп) добавляют по каплям раствор диазометана (0,1 моль) в диэтиловом эфире при перемешивании и охлаждении льдом для завершения реакции. После того, как реакционную смесь, концентрируют при пониженном давлении остаток пульверизируют в диизопропиловый эфир, выде ляют фильтрованием и затем сушат, в результате чего получают l,l.,г коричневого порошка 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2"метоксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо) -3-цефем-4-карбоксилата (смесь син -и анти—

)5.изомеров) с т.пл. 80-83 С (с разложением).

Пример 3. а) К уксусному ангидриду (384 мл) по каплям добавляют муравьиную кислоту

20 (169,2 мл) в течение 15-20 мин при охлаждении ниже 35еC. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50-60 С. К смеси,,перемешивая добавляют этил 2-(2-аминотиазол-4 25 "ил)ацетата, который можно представить в виде этнл 2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетата (506 r), в течение 15-20 мин при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают в р течение 1 ч при комнатной температу.ре. После окончания реакции растворители отгоняют. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир (2500 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок выделяют фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром, затем сушат, получая 451,6 г этил 2"(2-Формнламииотиазол-4-ил) ацетата, который можно представить как этил 2»(2-Фтормилимино-2 3-дигидротиаэол-4-ил) ацетата с T.пл. 1252260С. Оставшийся фильтрат концентрируют, остаток промывают диизопропиловым эфиром (500 мп), а за45 тем сушат, в результате чего повторно йолучают то же соединение. б) Смесь тетрагидрата ацетата магния (120 г), уксусной кислоты (1000 мл) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают в течение

20 мин в масляной бане при 135-1404С.

К смеси s течение 5 мин, перемешивая, добавляют перманганат калия (20 г) при 105-1104С, после чего смесь перемешивают еще в течение 30 мин при 130-1350С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем к смеси добавляют 53,5 r этил 2-(2-формиламинотиазол-4-ил) ацетаТа, который можно представить как этил

2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетата, после чего смесь перемешивают в течение 15 ч при 38-404С при подаче воздуха со скоростью

814279 б000 мл/мин. По окончании реакции осадок выделяют фильтрованием. Выделенный осадок промывают последовательно уксусной кислотой и водой и сушат. В результате получают

41,5 г этил 2-(2-формиламинотиазол-4-ил)глиоксилата, который можно представить, как этил 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксилата с т.пл. 232-233@с (с разложением). (О в) К суспенэии 281 г этил 2-(2-формиламинотиазол-4-ил) глиоксилата в 1100 мл воды, который можно представить как этил 2-(2-формнлнмино-2.,3-дигидротиазол-4-HJI)глиоксилата, добавляют 1 н. -водный раствор гидроокиси натрия (2,23 л) при перемешивании и охлаждении льдом, а затем смесь перемешивают в течение

5 мин при 10-15 С, после чего реакционную смесь Фильтруют. Фильтрат 2О доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой при перемешивании.

Осадок фильтруют,.промывают водой и затем сушат, в результате чего получают 234 г 2-(2-Формкламинотиазол-4-ил)глиоксиловой кислоты, ко-торую можно представить в.виде 2†(2-формилимияо-2,3-дигидротиазол-4-ил)глиоксиловой кислоты, с т.пл.

133-13б С (с разложением). 3()

Пример 4 ° . К суспенэии 20 г

2-(2-формиламинотиаэол-4-ил)глиоксиловой кислоты в 400 мл воды, которую можно представить как 2-(2формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)

35 глиоксиловую кислоту, добавляют бикарбонат натрия (8,4 г) при охлаждении льдом и перемешивании.

Смесь перемешивают в течение 10 миы при той же температуре, а затем к ней добавляют 10 мл этанола. K 40 полученной смеси добавляют в течение

10 мин борогидрид натрия (1,52 г) при перемешивании, после чего смесь перемешивают еще в течение

110 мин. Но окончании реакции .смесь фильтруют, рН Фнльтрата устанавливают 4,0 при помощи 10%-ной соляной кислоты, а затем концентрируют при пониженном давлении до объема

100 мл. В концентрированном фильтра- 4е те рН устанавливают 1,0 10Ъ-ной соляной кислотой, кристаллизацию индуцируют встряхиванием. Концентрированный фильтрат перемешмвают в течение 1 ч при комнатной темпера туре, а затем оставляют на ночь в холодильнике. Осадок выделяют фильтрованием, промывают дважды ледяной водой, а затем сушат с отсосом, в результате чего получают

14,8 г 2-окси-2-(2-Формиламинотиазол- 4()

-4-ил)уксусной кислоты, которую можно представить в виде 2-окси-2"

-(2-формилимино-2,8-дигидротиазол ;,4-ил)уксусной кислоты, с т.цл.188

189 С (с разложением). Я

Пример 5. а) Раствор этил 2-метоксиимино-4-бромацетоацетата (смесь сл н -и он и -изомеров) (17,5 г) и тиомочевины (5,4 г) в этаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляют в холодильнике до осаждения кристаллов., Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают этанолом и.сушат, в результате чего получают

9,5 г этил 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетата гидробромида (с(нти -изомер). Фильтрат и промывки ,соединяют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют

100 мл воды. Полученную смесь промывают эфиром. Затем водный слой подщелачивают 28%-ным водным раствором аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт проыювают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают 5,2 г кристаллов этил 2-метокснимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетата (cw -изомер), который можно представить как этол

2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигид-. ротиазол-4-ил)ацетата (сын -иэомер). б) 10 мл этанола добавляют к суспензии 2,2 г этил 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетата (сий изомер), который можно представить как этим 2-метокснимино-2-(2-имиио-2,3-дигкдротриазол-4-ил)ацетата (оин -изомер), в 12 мл 1 н.водного растворе гидроокиси натрия. Смесь переменжвеют в течение 1Б ч при температуре окружающей среды; Реакционную смесь доводят до рН 7,0 1ОВ-ной соляной кислОты и Отгоняют этанол при пониженном давлении. Получейный водный раствор промывают этнлацетатом (рИ раствора доводят до 2,8

10В-ной сОляной кислотой) и перемешивают при,охлаждении льдом для осаждения Кристаллов. Кристаллы выделяют Фильтрованием, промывают. ацетоном и иристаллизуют иэ этанола, в результате чего получают 1,1 г бесцветных иглообразных кристаллов

2-метоксиаиино-2-(2-аминотиаэол-4-ил) уксусной кислоты (cw -иэомер), которую можно представить как

2-метоксиимино-2- (2-имино-2, 3-дигидротиазол-4-ил) уксусную кислоту (cw -изомер) .

П р и и е р б. 5 еея пиридина добавляют к суспеиэик 2-метоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)уксусной кислоты (Сия -иэомер» (2,0 г в 20 мл ,зтилацетата), которую можно представить как 2 метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидро-триазол-4-ил)уксусную кйелоту (син -изомер). K ней по каплям дОбавляют раствор ОИО "

-2,2,2-трифторукСуонОГО анГИдрнда

814279 (2,5 г) в этилацетате (3 мл) при перемешивании при 5-7 С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 3-50С. К реакционной смеси добавляют 30 мл воды и выделяют слой этилацетата. Водный слой экстрагируют далее этилацетатом и оба слоя этилацетата объединяют вместе, промывают водбй и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, Расторитель отгоняют при пониженном давлении до получения (0,72 г) 2-метоксиимино-2-(2,2,2-трифторацетиламинотиаэол-4-ил) уксусной кислоты (rus -иэомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2,2,2-трифторацетил- имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту (сан -изомер) .

Аналогичным образом получают 2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-, -4-ил) уксусную кислоту (онн -изомер), 20 которую можно-представить как 2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,3дигидротиазол-4-ил) уксусную кислоту (Оин -иэомер), с т.пл. 152 С (c разложением). 25

Получение целевых продуктов.

Пример 1. К раствору ацетата натрия (11,6 г) в воде (43 мл) перемешивая добавляют 2,1 г 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-трифторацетиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (Сняв изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-трифторацетилимино-3.,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (гни -изомер).

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия устанавливают для смеси рН 6. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темпе- 40 ратуре. После окончания реакции рН реакционной смеси доводят до

2,8-3 10Ъ-ной соляной кислотой, а затем охлаждают. Осадок выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,1 r 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (оин -изомер), которую можно представить как 2-метил»7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-.2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбановую кислоту (сан -RsoMep). Температура конденсации равна 241 С.

То же целевое соединение (0,25 г) получают дополнительно из фильтрата.

Пример 2. К суспензии 9,0 г

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-фармиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (GIAHизомера) в 90 мл метанола„ которую 60 можно представить как 2-метил-7— (2-метоксиимино-2"(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоновую кислоту (Син -изомер), перемешивая, добавляют, 65

2,12 мл концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре, Полученную смесь перемешивают в течение 7 ч при той же температуре.

К реакционной смеси постепенно добавляют диэтиловый эфир,до тех пор, пока не начнут выпадать кристаллы.

Смесь оставляют выстаиваться на

30 мин, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром н сушат, в результате чего получают 7,9 г белых кристаллов хлоргидрата 2-.метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (сцн-изомер), который можно представить как хлоргидрат 2- метил-7-(2-метокси.имино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол- .

-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (снн -изомер). Оставшийся фильтрат концентрируют до полозинного объема, К концентрированному фильтрату постепенно добавляют диэтиловый спирт (эфир) до тех пор, пока не начнут. выпадать кристаллы.

Смесь оставляют выстаиваться на 1 ч.

Осевшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, в результате чего получают дополнительное количество целевого соединения (0,5 г).

К суспензии 7,7 г хлоргидрата

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-айинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (снн -изомер) в 77 мл воды,,который можно представить в виде хлоргидрата

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син -изомер), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (44 мл), рН полученного таким образом раствора устанавливают равным

3 при помощи 1 н соляной кислоты.

Затем раствор выдерживают в течение

1 ч в холодном месте. Выпавшие кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, в результате чего получают 6,67 г белого порошка 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (сииизомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем -4-карбоновую кислоту (син -изомер) с т,пл. 196240ОС (с разложением).

Аналогично получают следующие соединения

4.Хлоргидрат 2-метил-7-(2-окси-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-.

-цефем- 4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7-(2-окси-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, с т, пл. 250©С.

814279

%

2.Д 2, 2, 2-Трихлорэтил 2-метил-7- (2-

-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -Э-цефем-4-карбоксилата (сии -изомер), который можно представить как 2,2,2 грихлорэтил

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (Син -изомер),с т.пл. 128-149@С (с разложением).

3.2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7-(2- 1О

-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (син -изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил

2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)1 «з

-Э-цефем-4-карбоксилата (П4н -изомер), с т.пл. 175-178оС (с разложением) .

4.И-Нитробензил 3-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (сия -изомер), который можно представить как й-нитробензил 2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-.карбоксилата(смн -изомер),н виде ворошка. 25

ИК-спектр (nujoB) r 3400, 32800, 3200, 1770r 1710, 1700, 1650, 1620 см

5. 2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота .(син -изомер), 3Q которую можно представить как 2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (cgu— изомер). 35

ИК-спектР (nujoF ): 3250, 1765, °

1625 см

6. 2-Метил-7-(2-этоксиимино-2I

-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (б@н -изомер), который можно представить как 2-метил-7-(2-этокси имино-2-{2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (Сан-изомер).

ИК-спектр (nujo8) r 3350, 1790, 4$

1730, 1670, 1630 см .

7. 2-Метил-7-(2-изопропоксиимино2-2 (2-аминотиазол-4-ил) -ацетамщо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син— изомер), которую можно представить Я как 2"метил-7-(2-иэопропоксиимино-

-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил).ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую . .кислоту (оин -изомер) .

ИК-спектр )nujoE): 3350, 1780, Я

1670 1600 см

8. 2-Метил-7- (2-пропоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбононая кислота (вин - d0 изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-пропоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацета» мидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (Cwrr -изомер) ° 65

ИК-спектр проб): 3330, 3080, 1780, 1670 см

9. 2-Метил-7- (2-гексилоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (син -изомер), которую можно представить как

2-метил-7-(2-гексилоксиимино-2-(2имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (сцм -изомер).

ИК-спектр (nujoE)з 3300, 3200, )1780, 1670, 1630 см

10. Гексаноилоксиметил 2-метил-7-(2-гексилоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксвлата (сна -изомер), который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил.-7-(2-гексилоксиимино-2-{2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата

: (нн -изомер) .

ИК-спектр (nujoE) г 3340, 3200 (широкие полосы), 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полосы),17501790, 1680, 1630 см

Пример 3. К раствору 2,2,2трихлорэтил 2-метил-7-(2-оксиимийо .-3-оксо-4-бромбутирамидо) -3-цефем-4-карбоксилата (смесь c,èí -и антиизомера)(0,51 г) в этаноле (10 мл) добавляют тиомочевину (0,068 г).

Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетати воду прн перемешивании.Затем выделяют слой этилацетата. Оставшийся водный слой доводят до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата и экстракт соединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток распыляют в диэтиловый эфир, выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают светло-коричневый порошок

2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- (2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (cL4H -изомера), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил 2метил-7-(2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилата (снн -изомер) с т.пл. 175-178вС (с разложением).

Аналогично получают следующие соединениями

l.rr -Нитробензол 2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил) ацетамидО)-3-цефем-4-карбоксилата ,(Син -изомер), который может быть представлен как rr -нитробензил 2-, -метил-7- 2-оксиимино-2-f2-Hb!HHO,,-2,3-дигидротиаэол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем«4-карбоксилата (Сии -изомер) н ниде порошка.

ИК-спектр (hu)06) j 3400, 3280, 3200, 1770 1710, 1700, 1650,1620 см

814279

2, 2-Метил-7- (2- Фксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (снн -изомер), которая может быть представ-, лена как 2-метил-7-(2-оксиимино-2-,:

-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-.карбоновую кислоту (сии "изомер) .

ИК-aqenp (nu og):, 3250,1. 17б5, 1626 си

3. 2-Метил-7-(2-этоксиимино-216 (2-формиламинотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота ((=///Физомер), которую можно представить как 2-метил-7-)2-этоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4,-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син -изомер) .

ИК-спектр (nujoE) 3350, 2340/

3190, 1775, 1700 1650; 1620 см- .

4. 2-Метил-7-f2 -изопропоксиимино-, -2-(2-формиламииотиазол-4-ил)ацета- 20 мидо -3-цефем- 4-карбоновая кислота (Gus -иэомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-изопропоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4- 25

-карбоновую кислоту (оин -изомер), ИК-cneKTp (nujoE): 3480/ 2300/

1780, 174Î/ 1700 1660 см .

5. 2-Кетил-7-t2-этоксиимино-2†(2-амииотиазол-4-ил) ацетамидо) -3- ЗО

-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (сын -изомер), который можно представить как 2-метил-7-(2-зтоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (6нн -изомер) °

HK-спектр (nuj o6): 3350„1790, 1730, 1670, 1630 см

6. 2-Метил-7-(2-иэопропоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-ацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота (сий — 40 иэомвр) / которую можно представить как 2-метил-7-).2-иэопропоксиимино-.

-2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил) ацвтамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (6!М -изомер) . 45

ИК-спактр (nuj о ): 3350, 1780, 1670, 1600 см

7. 2-Кетил-7-j2-пропоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цвфем-4-карбоновая кислота (СИН -иэомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-пропоксии4 мино-2-(2-формилимино-2 3-дигидроA

/ тиазол-4-ил) ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (Син -изомер).

$5

ИК-спектр (пп оф ): 3450, 3300

3050, 1780, 1730„ 1690, 1660 сН.

8,2-Метил-7-(2-пропоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо -3-.

-цефем-4 -карбоновая кисло а (сии -изо- бО мер), которую можно представить как

2-метил- 7-)2-нропоксиимино-2-(2 -имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацет:амидо1 -3-цефем-4-карбоновую кислоту . (син -изомер) . 65

ИК-спектр (nujo8): 3330, 3080, 1780, 1670 см .

9. 2-.Метил-7- (2-гексилоксиимино-2-(2 -аминотйазол-4-ил)ацетамидо1-3-цефем»4-карбоновая кислота (сия "иэомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-гексилоксиимино-2†(2-имино-,2,3-дигидротиазол-4-ил)— ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син -изомер) .

ИК-спектр (nutso(/): 3300, 3200, 1780, 1670/ 1630 см" .

10. 2-Метил-7-(2-гексилимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Сон -изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-гексилимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син -изомер).

ИК-спектр (ппдоВ): 3270, 3180, 1790., 1700, 1655 см

11. Гексаноилоксиметил 2-метил-7-L2-гексилоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилата (сффн -иэомер), который можно нредставить как гексаноилоксиметил 2-метил-7-f2-гексилоксиимино-2-(2-имино-2 3-дигидротиаэол-4-ил)ацекамииа/ -3-цефем-а-карбекаилата (смн -изомер) .

ИК-спектр. (nutso(/); 3340, 3200 (широкие полосы), 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полосы), 1750-1790, 1680, 1630 см

12 ° 2-Метил-7-(2-бутоксиимино-2†(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)—-3-цефем-4-карбоновая кислота синиэомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2 -бутоксиимино-2†(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)— ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (Сии -иэомер).

l3. 2-Метил-7-(2-изобутоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Ьйй— иэомер), которую можно представить как 2"метил-7-I 2-изобутоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо"(-3-цефем-4-карбоновую кислоту (сф/Н -изомер).

Пример 4. К смеси 2/2,2/

-трихлорэтил 2-метил-7-(2-метоксиимино.-Ç-оксо-4-бромбутирамидо) -3-цефем-4-карбоксилата (смесь сня-и для-изомера) (0,94 г) и этанола (10 мл) добавляют тиомочевину (0,12 г) .

Полученную смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток встряхивают -c атилацетатом и водой. Выделяют слой этилацетата, а оставшийся водный слой нейтрализуют бика) бонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученные таким образом слои этилацетата соединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния/ обрабатывают активированным, 14

13

814279 углем, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыляют в диэтиловый эфир, выделяют фильтрованием, и сушат, после чего получают (0,6 г) 2,2,2-трихлорэтил

2-метил-7-12-метоксиимино-2-(2б аминотиаэол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-

-4-карбоксилата (сии -изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2†(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)аце тамидо) -3-цефем-4-карбоксилата (сии -: )О изомер) . Это соединение обрабатывается на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюанта смесь растворителей (бензолгэтилацетат:уксусная кислота — )5

10:10:1). Элюанты, содержащие целевое соединение, собирают, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыляют в,диэтиловый 20 эфир, выделяют фильтрованием и сушат, получая в результате светлокоричневый порошок (0,16 г) очищенного целевого соединения (6ин-изo«« мер), с т.пл. 128-149 С (с разложением) °

Аналогично получают следующие соединения:

1. 2-Метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо) †.3-цефем-4- карбоновая кислота (сии -иэомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (t:MH -иэомер), с т.пл.

174-204@С (с разложением).

2. 2-Метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (ИМ— изомер), которую можно представить 4О как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-амино-2,3-днгидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (CuH -изомер). Температура конденсации- равна 2419С.

3, Пивалоилоксиметил 2-метил»7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-.цефем-4-карбоксилата (сии -изомер), который можно представить как пивалоилоксиметил 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (бмй -изомер)

Р с т.пл. 165-.170ЭC (с разложением).

4. 2-Метил-7-(2-метоксиимино-2-(2 -трифторацетиламинотиаэол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (син -изомер), которая может быть представлена как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-трифторацетил- 60 амнно-2,3-дигидротиазол-4-ил} -ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота .(сии -изомер) .

ИК-спектр (nuj ot 3279, 1788, 1730 1660 см . 65

П р и м е-р 5. К раствору 0,1 г

l2,2,2 -трихлорэтил 2-метил-7-12-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксила та (сий -изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)аце тамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (сии -изомер), в 2 мл тетрагидрофурана и 0,25 мл .ледяной уксуоной кислоты добавляют 0,1 г цинкового .порошка (весь сразу) при перемешивании и температуре ниже 25@C s ледяной бане. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, К реакционной смеси добавляют еще

0,1 r порошка цинка,и смесь еремешивают в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, а нерастворившееся вещество промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. После этого фильтрат и промывки соединяют вместе, а растворитель отгоняют. K остатку добавляют 53-ный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат так, чтобы рН водного слоя находился в пределах 7-8. Полученную смесь отфильтровывают, после чего выделяют водный слой, рН которого доводят до 2-3 2 н. соляной кислотой и затем слегка концентрируют.

Полученные водные слои вводят в хроматографическую колонку (адсорбционная смола, Диайон HP 20) изготовитель Митцубиси Кемикал Индастриз),которую проьаавают водой, после чего элюируют 20.-.. затем 40%-ным метанолом. Элюаты, содержащие целевое соединение, соединяют и лыофилизируют, в результате чего получают 0,015 г белого порошка

2-метил-7- (2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 3-цефем-4-карбоновой кислоты (сии -изомер), которую можно представить как

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (сии-изомер), с т.пл. 230-235 С (с разложением).

Аналогично получают следующие . соединения:

1. 2-Метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (СИИ-изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (сии -изомер), с т.нл. 174-204эС (с разложением).

2. Хлоргидрат 2-метил-7-(2-окси-2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат

2-метил-7-(2-окси-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо) -3б

814279

2О

Ф

-цефем-4-карбоновой кислоты, с т. пл. выше 250QC.

3. 2-Метил-7-(2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) - 3-цефем-4-карбоновая кислота (анн— изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-оксиимино-2-(2-

-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (снн -иэомер)..

HK-сцектр (nujo4): 3250, 1765, 1625 см

4. 2-Метил-7- (2-этоксиимино-2- (2-формиламинотиаэол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (cHH -изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-этоксиимино- 15

-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (снн -изомер).

ИК-спектр (nujo6}: 3350, 3240, 3190, 1775, 1700, 1650, 1620 см

5. 2-Метил-7-(2-иэопропоксиимино- .

-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Сни -изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-изопропоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (Gkk -изомер).

ИК-спектр (nujo5): 3480, 3300, 3180, 1780, 1740, 1700, 1660 см

6, 2-Метил-7-(2-зтоксиимино-2†(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (сии -иэомер), который можно представить как 2-метил-7-(2-этокси" имино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (онн -иэомер).

HK-спектр (nugof): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 см .

7. 2-Метил-7-(2-изопропоксиимино- 40

-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамндо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Финизомер), которую можно представить в виде 2-метил-7-(2-изопропоксиимино-2-.(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)- 45 ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син -изомер).

ИК-спектр (nujo6): 3350, 1780, 1670, 1600 см .

8. 2-NeTasf-7-(2-пропоксиимино- ®

-2»(2-формиламинотиазол-4-ил)ацета- . мидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (C(H -изомер), которая может быть щйздставлена как 2-метил-7-(2-пропоксиимино-2-(2-формилимиио-2,3дигидротиазол-4»ил)ацетамидо) -3- О

-цефем-4-карбоновая кислота (бцннзомер) .

ИК-спектр (nujo6) i 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 1690, 1660 см .

9. 2-Метил-7 (2-пропоксиимино- Щ

-2-(2:-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота (бцйизомер), которую можно представить как 2-метил.-7-(2-пропоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)аце- g$ тамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (сйн -изомер).

ИК-спектр jnujo ): 3330, ЗОВа, 1780, 1670 см

10. 2-Метил-7 -(2-гексилимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (itw.— нзомер), которую можно представить в виде 2-метил-7-(2-гексилимиио-2-(2-имино-2,3-дигндротиазол-4-ил) аце— тамидо)-3-цефем-4-карбоновои кислоты (сии -изомер) .

ИК-спектр (nujo6): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 см

1l. 2-Метил-7-(2-гексилимино-2†(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (ctAH -нзомер},которую можно представить как 2-метил-7-(2-гексилимино.-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (Сйи -изомер).

ИК-спектр (nujo6): 3270, 3180, 1790, 1700, 1655 см .

Пример- б, К суспензии 1,8 г

2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-.

-цефем-4-карбоновой кислоты (син— изомер), которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2, 3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кис лоту (Сий -изомер), в 48 мл воды добавляют по каплям 1 н. водную гидроокись натрия с такой скоростью, что рН смеси остается.вьше 7. Смесь отфильтровывают и лиофилизируют, в результате чего получают 4,8 r натрия 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (Снн -изомер), который можно представить как натрия 2-метил-7-(2-метоксиимино-2.-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат (eau -изомер),.с т.пл. выше

25ОоС. Это соединение суспендируют в 20 мл сухого диметилформамида. К суспензии добавляют 2,30 r пивалата иодометила при интенсивном перемешивании при охлаждении до 3-5 С.

Затем смесь перемешивают в течение

20 мин при той же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь

60 мл этилацетата и 100 мл ледяной воды, после чего смесь встряхивают.

Выделяют слой этилацетата и промывают его водным насыценным раствором бикарбоната натрия, водой и снова насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, После этого слой этилацетата сушат над сульфатом магния, а этилацетат отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся масло распыляют в диэтиловый эфир (25 мл) и отфильтровывают. После сушки получают 1,44 г пивалоилоксиметил 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3814279. 18

% — атом водорода, низший алканоил или низший тригалоидалканоил;

3 — атом водорода нли низший алкил в случае, если Cg атом водорода, илн их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы (1 I) Y-ÑÍР- с- соа з

II

Ю 0 оа еское, Составитель Я. Латыпова .Редактор А. Гук ТехредЖ.Кастелевич .Корректор Г. Решетник

Заказ 843/83 Тираж 44% Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д.475

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-цефем-4-карбоксилата (они -изомер), .который можно представить как пива1 лонлоксииетил 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-ииино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата (сьев -изоиер) с т.пл. 165-170еС (с разложением).

MX-спектр (aujo8): 3340, 1787, 1757, 1678, 1634, 1283, 1218, 1158, 1132 1098, 1034» 996 см", Аналогично получают гексаноилокси- () метил 2-иетил-7-(2-гексилоксиимиио-2-(2-амннотиаэол-4-ил)ацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоксилата (вин -нзомер), который можно представить как генсаноилметил 2«метил-7-(2-гексилимино-2-(2-имино-2»3-дигидротиазол-4-нл)- 15 ацетамндо)-3-цефем-4-карбоксилата (GHH -изомер) .

ИК-спектр (па ой) а 3340, 3200 (шнрокие: полосы), 3150 (широкие полоса), 1790 (широкие полосы), Щ

1750-1790, 1689, 1630 см .

Формула изобретения

Способ получения производных

7-(2-оксинмино-.2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамндо)-2-метил-3-цефем-4"

-карбоновой кислоты формулы(Ц

Т 7 в: виде сий -изомеров, где %, - атом водорода, низший. тригалоидалкил или низший . алканоилокси (низший) алкилf в в иде ИН4,-изомера, где 2 и3 имеют указанные выше значения

- атом галогена, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (I I X)

Н4Ы вЂ” CS — Ын где Р имеет указанные выше значения,. в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последуюшим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты, ее сложного эфира илн ее соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

В 2439818/23-04, кл. С 07 D 501/60, 1976.

2i Уили Р.Х. и др. Синтез тиазолов. Сб. Органические реакции .

М., т. 6 гл. У1 с. 301-342.