Способ получения производных индола или их солей

 

Способ получения производных индола общей формулы 2- (У-ИНСХННСОК J где R и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фо тгшьдегидом и производным пиперидина оОцей формулы HN 3 HCX11HCOI 3 где X и R0 имеют указанные значения, и Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

COOS СОВЕТСКИХ

ONI PFCfb%JIHH

O»I (И) 8Щ) С 07 D 209 14

ГОСУДАРСТВЕИКЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

aы

) К ГЗАТЕНТУ я i

mrcxmeeR . 2

Н (21) 2692750/23-04 (22) 29.11.78 (31) 50053/77 (32) 01.12.77у 26.05..78 (33) Великобритания ,(46) 15.09.83. Бюл. 9 34 (72) Джон Лихеуп Арчибальд и Тереке

Джеймс Вард (Великобритания) (71) Джон Вайс энд Бразер Лимитед (Великобритания) (53) 547.751.07(088 .8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., Химия, 1968, с. 785. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных индола общей формулы где R» - водород, окси-, низшие алч коксы- илк алкильиая группыу

R2 - водород или низшая алкильная грудпа)

R3.- фенил, низший алкокси- или галоидзамещенный фенил, тиенилу

Х вЂ” кислород илк сера, или их солей, о т л к ч а ю щ и йс я тем, что индол общей формулы где R » и R2 имеют укаэанные значения> подвергают взаимодействию с формаль- »э дегидом и производным пиперкдкна об" ® щей формулы ф где Х и RS имеют укаэанные значения, g

H .Юелевой продукт выделяют в свободном виде кли в виде соли. !

1042612

Изобретение относится к получению новых производных индола, которые обладают биологической, в частности психотропной, активностью и могут найти применение в медицине.

Известна реакция Манниха — конденсация соединений, содержащих один или несколько подвижных атомов водорода, с формальдегидом и амином.

При этом атомы водорода замещаются на аминометильную группу (13 . 1О

Целью изобретения является получение новых coeдинений, обладающих ценными Фармакологическими свойстнами.

Поставленная цель достигается тем, 5 что согласно способу получения производных индола общей Формулы

В1

С H ЯИСХИНСОИ. у г

R ю ч где R» — водород, окси-, низшие алкокси- или алкильная группы;

Н1 — водород или низшая алкильная группа;

Н вЂ” фенил, низший алкокси- или галоидзамещенный фенил, тиенил;

Х вЂ” кислород или сера, ЗО или их солей, индол общей Формулы где Н» и i?2 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом и производным пиперидина общей формулы

HN — ЪНС,О»БСQЗ,З где Х и Н имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют н свобод-, ном виде или в виде соли. формальлегид, используемый в данном способе, может находиться в Форме раствора в инертном растворителе и в Форме параформальдегида.

Пример 1. 1/1-(индол-3-илме5Î тил)-пиперид-4-ил)-3-бенэоилмочевича. Охлажденньй но льду 40%-ный водный растнор Формальдегида (0,62 мл, 0,0032 моль) приба-ë,ÿþò к охлажденному во льду раствору 4-бензоилуреицогиперидина (2,00 г, 0,081 моль)

55 в воде (8 мл) и уксусной кислоте (2 мл). Раствор выливают в индол (0,95 г, 0,0081. моль), перемешивают .в течение 16 ч при комнатной температуре и выливают в раствор гидрата 6О окиси калия (4,00 г) н воде (40 мл). .Раствор и осадившиеся кристаллы охлаждают но льду в течение 4 ч до собирания кристаллов путем отфильтровывания, и кристаллы промывают ледя- 65 ной водой (3 порции на 10 мл). Высушенные кристаллы растворяют в минимальном количестве этанола и подкисляют (до рН 1) этанольным раствором хлористого водорода. Раствор охлаждают во льду и при потирании палочкой и прибавлении диэтилового эфира осаждаются кристаллы, которые собирают путем отфильтровывания, промывают диэтиловым эфиром (15 мл) и сушат для получения 1-1/1-(индол-3илметил)-пиперид-4-ил/-3-бензоилмоченины н форме гидрохлорида с 3/4 кристаллизационной воды (2,70 г 81Ъ), плавящегося при 261-262 С. Результа0 ты анализа:

Найдено, %: С 61,97; Н 6,26;

N 13,14

С;,; Н7„Н4О,НС1, 3/4 Н О

Вычислено, Ъ: С 62,16; Н 6,10;

N 13, 37.

Пример 2. 1- (1-) 5-метоксииндол-3-илметил)-пиперид-4-ил)-3оензсилмоченина. Опыт, описанный в примере 1, повторяют, но индол заменяют на 5-метоксииндол и получают предлагаемое соединение в форме гидрохлорида, с 3/4 кристаллизационной воды. Соединение это плавится при 243-246 С. Результаты анализа:

Найдено, Ъ: С 60,52; Н 6,29;

N 12,27.

С. д Н ) М409 НС1 3/4 НрО.

Вычйслено, -:-: С 60,83; Н 6,11;

N 12,35, Пример 3. 1-/1 †(индол-3илметил) -пиперид-4-ил/-3-(2-теноил)-мочевина. Опыт, описанный в примере 1, повторяют и проводят реакцию между Формальдегидом 4-(2теноил)-уреидопиперидином и индолом для по эучення предлагаемого соединения„:. ii-»oðîå выделяют н форме гидрохлорида, плавящегося при 231-232 С.

Пример 4. 1-бецзоил-3-/1(2-метилиндол) -3-ил/-метил) -пиперил4-ил)-моченина. Предлагаемое соединение получают из формальдегида (1,6 мл, 40%-ный нодный раствор), 4-бенэоил-уреидопиперидина (5 г, 0,02 моль) и 2-метилиндола (2,6 r, 0,02 моль) в уксусной кислоте (12 мл) и выделяют, как описано для выделения продукта из примера 1 с получением чистоного свободного основания (1,65 г 21 .;), плавящегося при 2092! 1 С. Результаты анализа:

Найдено, :: С 71,04; Н 6,78;

14г46 °

С Н.б)44О2.

Вычислено, В: С 70, 74; Н б, 71; (4 14,35.

Основание превращено в гидрохлорид. После трехкратной перекристаллизации из метанола получают 0,55 r

1042612

20

30

40

Cg>HZg И40 НС1

Вычислено, Ъ: С 62,37; Н 6,14;

N 12,65.

Пример 7. 1-(4-фторбензоил)—

3-(1-/индол-3- итглетил/-пиперид-4-ил) мочевина. Предлагаемое соединение получают из формальдегида (0,4 мл, 40Ъ-ный водный раствор), индола (О, 6 г,. О, 005 моль) и 4"(4-фторбензоилуреидо)-пиперидина (1,33 г, 0,005 моль) в уксусной кислоте (3 мл) по способу, описанному в примере 1, для получения 1,7 r (85Ъ) предлагаемого соединения в форме свободного основания. Основание превращают в гидрохлорид путем обработки этанольным раствором хлористого водорода 60 (1,4 г, 65,2Ъ) с двойной т.пл. при

210оС „260oС

Найдено, Ъ: С 61,42; Н 5,76;

К 12 95.

CgZ Н РИ402 НС1 65 (6,3Ъ) продукта, плавящегося при . 180-181ОC (с разложением).

Найдено, Ъ| С 63,29; Н 6,37;

N 12,68.

СgqН ьИ4О HC1 0 5 HzO

Вычислено, Ъ: С 63,37; Н 6,47;

N 12,85.

Пример 5. 1-бензоил-3-/1(5-окси-индол-3-ил/-метил) пиперид4-ил/-мочевина. Предлагаемое соединение получают из формальдегида (0,4 мл, 0,005 моль), 4-бензоилуреидопиперидина (1,25 г, 0,005 молт) и 5-оксииндола (0,67 r, 0,005 моль) в уксусной кислоте (3 мл) по способу, идентичному примеру 1, и выделяют свободное основание, которое превращают в полугидрат гидрохлорида (0,17 г, 8Ъ), плавящийся при

200 С.

Найдено, Ъ: С 60,14; Н 6,11;

N 12,7.1.

С 2Н 4И40 "НС1 О, 5 Н10

Вычислено, Ъ: С 60,34; Н 5,98;

N 12,79.

Пример 6. 3-(4-метоксибензоил)-1-(1-/индол-2-илметил/-пиперид-4-ил)-мочевина.

Предлагаемое соединение получают из формальдегида (0,4 мл, 40Ъ-ный водный раствор), 4-(4-метоксибензоилуреидо)-пиперидина (1,39 г

0,005 моль) и индола (0,06 r

0,005 моль) в уксусной кислоте (3 мл) по способу, описанному в примере 1, для получения 2,1 г (95Ъ) предлагаемого соединения в форме свободного основания. Основание превращают в гидрохлорид при помощи этанольного раствора хлористого водорода для получения (1,8 г, 82Ъ) гидрохлорида предлагаемого соединения, плавящегося при 220-222 С.

Найдено, Ъ: С 62,27; Н 6,34;

N 12,35.

Вычислено, Ъ: С 61, 32; Н 5, 61, N 13,33;

Пример 8. 3- (3-метоксибензоил)-1-(1-индол-3-илметил/-пипе5 рид-4-чл)-мочевина. Предлагаемое соединение получают по способу, приведенному в примере 1, из формальдегида (0,4 мл, 40Ъ-ный водный раствор), 1-(3-метоксибензоил)-3-(пиперид-4-ил)-мочевины(1,39 r, 5 ммоль) и индола (0,6 r, 5 ммоль) в уксусной. кислоте (3 мл). Выход 2,1 г. Продукт превращают в гидрохлорид путем обработки этанольным раствором хлористого водорода с выходом 1,8 г, 5 81Ъ, причем гидрохлорид плавится при

234 2350С

Найдено, Ъ: С 62,75; Н 6,32;

N 12,68

C g3 НУ6 N4O 3» НС 1

Вычислено, Ъ: С 62,37; Н 6,141

N 12,65.

Пример 9. Водный формальдегид (0 375 см, 2Ъ, 0,25 ммоль) до— бавляют к перемешиваемому раствору

4-бензоилуреидопиперидина гидрохлорида (0,071 r, 0,25 моль) и индола (0,03 г, 0,25 ммоль) в смеси воды .,(1 см ) и этанола (2 см ) при комЭ 3 натной температуре. Раствор оставляют стоять в течение пяти ч, затем упаривают до сухого остатка, и остаток растирают с этанолом (1,5 см ), получая 1 — (1-(индол-3-илметил)-пиперид-4-ил(-3-бензоилмочевины гидрохлорид (0,1 г, 96Ъ).

Пример 10. Водный формальдегид (0,4 см, 40Ъ, 0,005 ммоль) добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору индола (0,6 г, 0,005 моль) и 4-бензоилуреидопиперидин(1,24 r, 0,005 моль) в ацетонитриле (25 см ). Кипение с обратным холодильником (прибл. 80 С) продолжают до завершения реакции, и раствор упаривают. Обработка остатка этанольным хлористым водородом дает 1-fl-(индол-3-илметил)-пиперид-4-ил1 -3-бензоилмочевины гидрохлорид.

Пример 11. Водный формальдегид (0,4 см, 40Ъ, 0,005 моль) добавляют к перемешиваемому раствору индола (0,6 г, 0,005 моль) и 4-(4метоксибензоилуреидо) пиперидина (1,39 r, 0,005 моль) в диоксане (25 см )на паровой бане(прибл.i00oC).

Нагрев продолжают до завершения реакции. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают этанольным хлористым водородом с получением 3-(4-метокси-бензоил) — 1-(1-(индол-3-илметил| -пиперид-4-ил)-мочевины гидрохлорида.

П р и м .. р 12. Водный формальдегид (1 моль) добавляют к перемешанному раствору 4-бензоилтиореидопиперидина (1 моль) и индола (1 моль) 1042612

Составитель И. Бочарова

Редактор М. Бандура Техред М.Костик Корректор О. Тигср

Заказ 7158/60

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская неб., д..4/5

Филиал ППП Патент, г ° Ужгород, ул. Проектная, 4 в ледяной уксусной кислоте, и смесь перемешивают в течение пяти ч при комнатной температуре. Полученный продукт 1- (1-(индол-3-илметил)пипернд-4-ил --3-бензонлтиомочевину

0 т.пл. 183- 85 С, извлекают таким же 5 образом„ как и в примере 1, в виде гидроцианатной соли.

Пример 13. Водный формальдегид (1 моль) добавляют к переме- 10 шанному раствору 4-(2-теонил) тиоуреидопиперидина (1 моль) и индола (1 моль) в ледяной уксусной кислотЕ, н смесь перемешивают в течение пяти ч прн комнатной температуре. Полученный йродукт 1- (1-(индол-3-илметил)-пиперид-4-ил(-3-(2-теонил) мочевину, т.пл. 231-232 С, извлекают таким же образом, как и в примере 1, в виде хлоргидрата.

Приоритет по примерам:

01.12.77 по примерам 1-3

26.05.78 по примерам 4-8.