Способ получения производных индола или их солей

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< >784764 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11. 07. 78 (21) 2636900/23-04 (23) Приоритет— (32) 20 ° 03. 78 (31) 3008/78 (33) Швейцария

Опубликовано 30,11.80|Бюллетень é& 44

Дата опубликования описания 03 ° 12. 80

<я)м. кл.

С 07 0 209/14

Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.752. .07 (088. R) Иностранцы

Пауль Штадлер и Франц Трокслер (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма и Сандос АРи (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЬИ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ням.Н

Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе описана реакция ацилирования азотсодержащих соединений с помощью галогенангидридов кислот(1).

Целью изобретения является разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных индола общей формулы 15 °

lia 34I (CRz)„%-A- - CO з в зй где А — представляет собой 1,4-циклогексилиден или триметилен, замещенный алкилом с 1-4 С; водород или алкил с 1-5 С, либо A совместно с R и атомом азота, с которым связан радикал R,образуют 4-пиперидиловый радикал1 ЗО водород или алкил с 1-5 С; алкил- или диалкиламино с

1-4 С, фениламино-группа,фенильное кольцо которой может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеном, алкилом с 1-4 С,алкокси- или диалкиламиногруппой с 1-4 С фенил или бензил, фенильные кольца которых могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными, независимо друг от друга, галогеном, оксн-, алкил-, алкокси- или диалкиламино- оксигруппой с 1-4 С; 2-, 3или 4-пиридилметил; илн ароматический 5- или б-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы и иногда содержащий дополнительно еще один или два атома азота; водород, хлор, бром или алкил с 1-4 С; водород, алкил-, алкоксн- или алкилтиогрупла с 1-4 С

2 илн 3.

784764

Таблица 1

1 2Н

2 2Н

Способ заключается в том,что соединения общей формулы

Rg Rg

I к (СКт)п H А HH

5 м к

I де R, R2. R4 4R, A и п имеют выше— указанные значения, ацилируют соединением общей формулы

Ha(. — СО - R

3 где Н ag — хлор или бром;

3 имеют вышеуказанные значе(- 13 ния. оединения формулы Т могут быть выделены из реакционной смеси и очищены традиционным способом. Такие вещества в виде свободного основания Я могут быть превращены в соль присоединения кислоты обычным способом или наоборот.

Соединения формулы Т и их соли обладают интересной фармакологической активностью особенно анти-гипертонзивной активностью и поэтому могут использоваться в качестве медикаментов.

Пример 1. N-Бензоил-N - (3- (3-индолил(-пропил)-й -метил-1,3-ди i (ЗО аминопропан.

Раствор 10,1 r хлористого бензоила в 15 мл безводного хлористого метилена, добавляют по каплям при перемешивании в течение 15 мин, при

0-10 С к раствору 14,5 r й- (3-(3-индолил)-.пропил-N-метил-1,3-диаминопропана в 150 мл безводного пиридина и красноватый прозрачный раствор перемешивают в течение 2 ч при 40 о

0 С. Полученную реакционную смесь разделяют на 2 н, раствор карбоната натрия и хлористый метилен, затем органическую фазу промывают, сушат и выпаривают. Хроматографической очи- сткой смолистого продукта на окиси алюминия с использованием хлористого метилена, содержашего 0,1-0,39, метанола, получают названное соединение. Нафталин-2-сульфонатдигидрат, полученный традиционными способами после перекристаллиэации иэ системы метанол-(вода)-этилацетат (1:1,1), имеет т. пл. 73-74 С.

Исходное соединение получают следующим образом. ° 55

А. Смесь 57 г трифторуксусной кислоты и 105 r трифторуксусного ангид-(СН ) - СН> фенил

-(CH ) - -CH To же рида в 400 мл безнодногo ацетонитрила по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 95,1 r 3-(3-индолил)—

-пропионовой кислоты в 500 мл безвсдного ацетонитрила н перемешивание при

-15 С продолжают в течение 30 мин. о

При хорошем охлаждении от -20 до

-15 С, добавляют 500 мл безводного пиридина и затем быстро добавляют

238 мл 4,2 H, раствора безводного метиламина в ацетонитриле. Полученную смесь нагревают при перемешивании при 0 C в течение 15 мин и выдерживают при 0 C в течение 3 ч. После обработки получают 3-(3-индолил)-N-метилпропионамид (т.пл.97-98 C после перекристаллизации из системы хлористый метилен-этилацетата).

Б. Раствор 60,6 г 3-(3-индолил)-N-метилпропионамида в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям при 25 С в течение 15 мин в атмосфере азота и суспензии 34,2 г литий ачюминий гидрида в 300 мл безводного тетрагидрофурана и полученную смесь выдерживают в течение

3 ч при 66ОС. После обработки получают й-метил-3-(3-индолил)-пропиламин(т.пл. 81-82 С после перекристаллизации из системы хлористый метилен-этилацетат).

В. Смесь 37,6 г N-метил-3-(3-индолил)-пропиламина и 21,2 г акрилонитрила в 65 мл безводного 1,2-диметоксиэтана, нагревают при перемешивании при 60 С в течение 2 1/2 ч.После обработки получают N-(2-цианоэтил)-Н-метил-3-(3-индолил)-пропиламина (т.пл. 48-49С С после перекристаллизации из изопропилового эфира).

Г. 36,2 r N-(2-цианоэтил)-N-метил-3-(3-индолил)-пропиламина гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 20 r никеля Ренея в 400 мл диоксана в

400 мл 10%-ного аммиачного раствора.

После обработки получают N- (3-(3-индолил)-пропил3н-метил в 1,3-диамино-пропан; т. пл. нейтрального фумарата 180-181О С (разложение), после перекристаллизации из этанола.

Аналогично способом из соответствующих соединений формулы П могут быть получены следующие соединения формулы Т, в котором Х представляет собой -CO-.

Результаты исследований представлены в табл. 1 и 2.

Н 22 — 124 (((о(Н- 4-0С2Н 189-190

784764

-СН

6-SCH

Э

5-OCH

4-ОСН

Ь)

Аморфный

124-126

82-84 " "

В)

Аморфный и»

Бенэил

173-175 g$1o) 11 2Н

Фенил

-СНЭ

Н Н

133-134

12 2Н

То же

- (СН2) ÑH3

77-80 ) 3,4,5-Ди- Н метоксибенэил

13 ЗН

Аморфный

191-192 о-Хлорфе- Н нил

Диэтиламино Н

- (СН 1--СН

2Ъ 3 (СН2)

-(сн )--сн

-(СН i --СН

23 3

Диметиламино Н

85-87

2),101

133-135

107-108 и-МетОксифе- Н нил и-Диметилами-Н нофенил м-Толнл Н

- (СН2.3 ÑÍ Э

Аморфный

2),1о)

181-183

2.3 3

-(СН ) -- -С Н

23 3 и-Толил Н

t м-Хлорфенил Н и-Хлорфенил Н

133-134 )

161-163

1 37-138 2) — (СН ) — -СН

2 Э Э

-2 3

-(СН ) - -СН

2. Э

3,5-Диметок- H сифенил

103-105, 3 4 5-Триме- Н токсифенил

-(сн ) - -сн

24 ÇH о-Метоксифенил Н

-(СН ) - -СН

2 Э 3

25 ЗН

Аморфный

95-96

80-82

82-84

122-124

2-Фурил

2-Фурил

-(сн )- -сн

-(сн )- -сн и Ъ

27 ЗН

28 ЗН

29 ЗН

30 ЗН

2-Тиенил

2-Пиридил

3-Пиридил

-(сн ) - -сн

2 3

-(сн );- -сн

3 3Н -(СН ) - -СН

23 3

4 ÇH — (сн ). - -Сн

5 Н -(СН2) - -СНЭ

6 ÇH -(сн ) - -сн

7 ЗН (сн ) - -сн

8 3 СН - (СН2)Э - -CH

9 3-НС Н вЂ” (СН2) - -СН

10 ЗН -(СН2) - СН

14 ÇH

15 2Н

16 2Н

17 2Н

18 ÇH

19 ЗН

20 2Н

21 ÇH

22 2Н

23 ÇH

Продолжение табл.1

784764 абл.1

118-1214 "

4-Пиридил Н

2 Ъ

-(сн )- -сн.

2. Э

Аморфный

2-Пиридил- Н метил

32 ЗН

89-9" )

114-115

33 3.H - (CH >)> -CH

2-Пирролил Н

Фенил Н

-СН -СН-CH-СЧ -СН

2. 2 Э

СН

34 2-СН

4-Гидрокси— фенил

H2)- С Э

35 2Н

4-Гидроксифенил (снг) -нэ

2. Э

36 ЗН

- (сн )" =-сн

2 Э вЂ” (СН ) - -CH

2 Э Э

То же и — (СН )2 Э

-{сн }2 Э

-CH

-С,Н, Н 4-СН

Э

Н Н

203-204

181-183

133-135,— (СН )"

2 Ъ

Н (СН2)Э вЂ” (СН ) ".

-н-С Н

Э 1

-СН

Э и -Толил и-Метоксифенил

161-163

122 1241 ы и-Хлорфенил Н

Фенил

2»фурил

Фейил

95-96

2), о)

148-,150

Примеч ани е °

1)

Нафталин-2-сульфонат.

2)

Кислый оксалат.

3)

Бис(основание) -нафталин-1,5-дисульфонат.

4)

Ди гидробромид .

s)

Дигидрохлорид 1/2 Н О..

10)

Разложение, ) Кислый бумарат

131-133

201-203 ) М

-СН Фенил

Ъ

-СНЭ То же

ЗН

37 ЗН

38 ЗН

39 ЗН

40 3Н

41 2Н

42 2Н

43 2Н

44 2Н

45 2Н

46 2Н

47 2Н

-(сн )" -сн — (сн )- -сн

-(СН ) - -СН

-6-СН

Н 5-СН 148-149

6)

Первичный кислый фосфат, 7)

Моногидрат.

8)

Бис(основание)-сульфат, 9)

Бис(основание} -Фумарат °

784764

Продолжение табл.2

152-154

151-152

-с н, 2Н

58-60

2Н

-сн з

Фе нилами но

Диметил- 119-120 амико н

Примечание:

I

1)

Нафталин-2-сульфонат

Гидрохлорид

Разложение

Пример 2. И-Фенилкарбамаил-й -(2-(3-индолил)-этил1-й -метил-1,3-диаминопропан.

3 мл фенилизоцианата по каплям добавляют при 5-10 С и при перемешивании к раствору 5i8 г N-f2-(3-индолил)-этил)-й-метил-1,3-диаминопропана в 25 мл безводного диметилформа.мида. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре 1015 С и выпаривают. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле с помощью хлористого метилена, содержащего 6-10% метанола с образованием соединения (т.пл.кислого малеата 153-155 С с разложением, после перекристаллизации иэ системы спирт-ацетон).

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

A. По реакции 3-(2-метиламино)-этилиндола с акрилонитрилом в средиметоксиэтане с образованием й-(2-цианоэтил)-й-метил-2-(3-индолил)-этиламина, который далее может быть использован непосредственно.

Б. Восстановлением И-(2-цианоэтила)-й-метил-2-(3-индолил)-этиламина на никеле Ренея с образованием

N- (2-(3-индолил)-этил)-й-метил»1,3-диаминопропана (т.пл. фумарата 153154 С).

Пример 3. Иэ соответствующих

3-(пиперидил-4-аминоалкил)-индолов могут быть получены способом аналогичным описанному в примере 1,соединения общей формулы

R2

1 СНД„-N — eo- a3

М

Формула изобретения

Способ получения производных индола общей формулы

3Lg

30 (ск,)„-м-z-ì- co - в, а, К

K где A представляет собой 1,4-циклогексилиден или триметилен, замещенный алкилом С, -С+ )

R - водород или алкил С -С или

A совместно с R и атомом азота, с которым связан радикал R<, образуют 4-пиперидиловый радикал

R - водород или алкил С.,-С

46 и - алкил или диалкиламино С -С+, фениламиногруппа, фенильное кольцо которой может быть иезамещенным или моно-, ди- или тризамещенным галогеиом,ал4$ килом С„-С+, алкокси- или диалкнламиногруппой С„-С+ фенил или бенэил, фенильные кольца которых могут быть незамещенными или моно-, ди- или три$0 замещенными независимо друг от друга галогеном, окси-, алкил-, алкокси- или диалкиламинооксигруппой С -С г 2 3или 4-пиридилметил, или аромаматический 5- или 6-членный

$$ гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный иэ азота, кислорода или серы, и иногда дополнительно содержащий еще один или два атома

60 азота;

R - водород, хлор, бром или алкил

С. -С,<., R - водород, алкил-, алкокснили алкилтиогруппа С4-С4..

n ° 2 или 3, г

784764

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Герасимова Техред М.Петко Корректор H. Стец

Заказ 8593/бб Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5

Филиал ППП Патент, г . Ужгород, ул. Проектная,4 нлиихсолей,отличающий-1 я тем, что соединения общей формулы г (сн )„-м-л-мн

5 м

Н где R<, R>, R+, R< А и п имеют вы еуказанйые значения ацилируют соединекием общей формулы

НаЕ -Со — 8э, где H a f — хлор или бром

R — имеет вышеуказанные эначе3 ния, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде со5

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, "Хи р мия", М., 19б8, с. 431.