Способ получения изоиндолиновых производных или их основных или кислых солей

 

1 ц638257

ОП ИСАН И Е

ИЗОЬЕЕт ЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Со аз Советских

Социалистических

Рсспублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.05.73 (21) 1711761/1915159/

/04 (23) Приоритет 04.11.71 (32) 05.11.70 (51) М. Кл.

С 07D 209/14

Гасударственный комитет (31) 31334 А/70 (33) Италия (43) Опубликовано 15.12.78. Бюллетень М 46 (45) Дата опубликования описания 30.12.78 (53) УДК 547.759.4..07 (088.8) ла делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пьер Никола Джиральди, Джиулиано Наннини, Раффаэле -Томмасини, Ада Ваттиноки, Джиованни Виасоли (Италия) и Вилли Лоджеманн (ФРГ)

Иностранная фирма

«Карло Эрба С.п. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЪ|Х ИЛИ ИХ OCHOBHblX ИЛИ КИСЛЪ|Х

СОЛЕЙ

О

Г

Х л СК Х (Щ

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндоли нового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известно, что действием на фталевый ангидрид аминами получают фталимид, восстановление которого приводит к образованию дигидроизоиндолов.

Использование указанной реакции дало возможность получить новые соединения общей формулы где R — водород либо низший алкил

С вЂ” С4, Ri — водород, низший алкил С вЂ” С4 или группа общей формулы — (СН2) — N б Rã г в которой п равно 1 или 2, и каждый из радикалов R и Яз независимо друг от друга— водород либо низший алкил С вЂ” С4.

Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений формулы | заключается в том, что фталевый ангидрид общей формулы

10 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х вЂ” карбокси-, карбалкоксильная плн цианогруппа, R имеет указанные значения.

20 Образовавшийся фталимид общей формулы

638257 в которой R u X II) СIОт зна Iсння, указанные выше, BoccTdHdвлнв;!1от соответствуloHIHлlи во(.— ста навлиB Iоlциъ! и яl ент((м! I, 1"i«!! м!1 е(1«, например XII и СНЗС0011, нри темш.рятурс примерно 60- -150"С н иолуч(шиле при этом соединение общей формулы где Х и R имеют указанное значение, подвергают омылению соответствующими основаниями, такимп как, например, К2СОз, КОН н т. н., или соответствующими кислоТ)) Ы И, 13«ИМИ «11«, II3EIPH!(ICР, КОНЦСНТPlfPOванная серная кислота, нри температуре примерно 75 — 180=С и целевой продукт выделяют или подвергают этерификации, если

R, представляет собой водород.

Из описанной выше последовятсл)и)осп! протекающих реакций следует, гго сслн требуется получение соединений общей формулы (1), где 1с) представляет собой 3;iкильную группу, то реакция мо>«ст быть прервана. Прерывание реакц!и осуществляется в том слу130, когда получаются соединения общей формулы (IV), где Х представляет собой карбалкокш(льную группу.

Этерифнкация coсдинений Общей формулы (1), в которой К) -- водород, приводящая к образованию соединений общей фор(1), B «Оторой Rl — I px 17на, нс Hfi lяющаяся водородом, осуществляется в COOIветствин с обычными способами, иринягыми в орг3HH÷cñêîé химии. Так, например, сложные эфиры соединения общей формулы (I), в которой Rl — водород, с 2-(ди;feтиламнно)-этано7o;i, могут бып> получены путем обработки у«;!3

80С!г прн Iсмпсрягурс ilpoмсрно 60 90 С ь присутс!HHII нли без раствор1П(лей и затем путем нос, Сдующ(й p(. я «цп н )юлучасМОГО х Ki!33!I III>ii(f lloco()ОМ х, loPclHI H,(РИД!1 с

2-(днмсп лами!.о)-этянолом 1!ри «Омн Иеной температуре в нсполярных рясгворнт(лях. таких KBK диоксан, бензол.

Соединения общей формулы (1), где R! водород, могут тя«же превращаться в их соли взаимодействием с неорганическими основаниями, такими как N3011, Ca(OH)

И Т. Д., Н 7H ОР Га Hli !ЕГ«и (Xf Н О(НОВ!) !II!51)f Н, Т(1 кими как 2-(димстиламино)-этанол. Так, например, соли соединений общей формулы (1), в которой Ri — водород, образуемые при взаимодсй TBHI с 2-(днметиламнно)этанолом, могут быть получены нрн комнатной температуре ири протекании рсакцн.: этих соед: пений в зодном рястворс, (0!Hcl)жащем стсхнометри 1сс«ое кол.: 1сс во 2(диметиламино) -этанола, с последующей лиофнлизациcé. Сосдипс ния общей формулы (I), f! которых Р! представляет собой группы г, 11 ) 1,1-,.1) . /!

1(5 Tf!Kжс могут быть превращены в их соли

l! f)H взяимодсйс Гвин с Органич(Гскими или и(органическими кнслотами.

Пример 1. Смесь 14,8 г (0,1 моля) фталевого ангидрида и 19,3 г (0,1 моля) этил10 гг-амино- (cc-метил) -фенилацетата в 70 мл ледяной уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 4 ч, затем охлаждали до температуры примерно 40 С и разбавляли 50 if.7 воды. Полученный таким об15 разом маслянистьш осадок подкисляли после истирания его в порошок, затем охлаждали до 0 С, фильтровали и промывали

40 мл воды, в результате чего после кри07яллизации из 99,9%-ного ИОН получали

)0 30 Г (выход 93%) N-(4-((с(-метил)-карбэтоксимстил) -фенил) -фталимида, т. пл. !

13--114 С. Таким же образом и в результ iic химической реакции фталевого ангидрида с 007 встствующнми ами!юэфирами

25 получали нижеследующие соединения:

Х - (4- (карбэтокснметил) -феш)л) - фталнмид, т. ил. 150 — 152 С;

Х - (4-((г.-этил) -карбэтоксимеп!л) - фенил)-фталимид, т. нл. 108 — 109 С;

3) Х - (4 ((а-прони.l) -«арбэтоксиметил)-фенил!)-фталимид, т. flfë» 119 121 С;

N - (4-((().-бутил)-кярбэтоксиметил) - фенил)-фтялимид, т. пл. 80 — 82"С, 11 р и м с р 2. I(раствору 16,1 г (0,05 моля)

35 N - (4-((R-мстил) - карбэтоксиметил) - фени I) -фталимнд i, сусиензированного в

200 мл уксусной кислоты, добавляли при одновремсшюм перемешивании 19,6 г (0,3 моля) цинкового порошка. Смесь на10 грсвалн с обратным холодильником 4 ч, фильтровали и затем осадок промывали !

О мл теплой уксусной кислоты. Фильтрат

Н1)10

011033 рястворялн и 100 мл воды и нейтра-f5 lli3ñ)H3 iH oHK3p()oII;fTo,f натрия до достижсiiiiH pI1, равного 7. 11олучснный таким образо!! твсрдьш продукт фильтровали, в резульгате чего после кристаллизации из лигроина полу гали 13,9 (выход 90%) 1-оксо-250 (гг-((я-мстил) -кярбэтокснметил) - фенил)изо н!долина, т. ил. 99 — 10! С. Таким же способом и используя в качестве исходных продуктов фталимиды, полученные согласно примеру 1, получали нижеследующие со55 единения;

1 - оксо-2-(и-(карбэтокснметил) -фсни7) изон! долин, т. пл. 122 — 124"С;

1 — оксо-2-(гг ((и-пропил) - карбэтоксимстнл)-фсннл)-изоиндолин, т. пл. 105 — 106 С;

i1!) - оксо-2- (гг- (((-бутил) - карбэтоксиметнл)-феннл)-изоиндолин, т. пл. 106 — 107 С;

Пример 3. С,ссь 12,36 г (0,04 моля)

1 — оксо-2- (tz- ((J.-мстил) -карбэтоксимстил)фсннл)-HHOHH!Eoëoí3, 12,36 г К СОз н 230 мл !

)5 95%-ного Е(011 ь !82 мл воды нагревали с

638257 обратным холодильником 8 ч, достигая при этом полного растворения. Этиловый спирт выпаривали под вакуумом, водный раствор подкисляли 55 мл 8%-ной соляной кислоты, получаемый осадок фильтровали, промывали 55 мл воды, в результате чего после кристаллизации из 95О/о-ного EtOH получали 9,1 г (выход 81%) 1-оксо-2-(n((а-метил) -карбоксиметил) -фенил) - изоиндолина, т. пл. 213 — 214 С.

Так»<е получали нижеследующие соединения:

1 - оксо-2- (и- (карбоксиметил) — фенил)изоиндолин, т. пл. 208 — 209 С;

1 — оксо-2- {и- f (а-этил) — карбоксиметил)— фенил)-изоиндолин, т. пл. 180 — 182 С;

1 - оксо-2-(и-((а-пропил) — карбоксиметил)-фенил)-изоиндолин, т. пл. 160 — 162 С;

1 - оксо-2- (n- ((o.-бутил) -карбоксиметил)феиил )-изоиндолин, т. пл. 145 — 147 С.

П р п м с р 4. CMecb 17,8 г (0,12 моля) фталевого ангидрида и 14.61 г (0,1 моля) и-амино- (cc-метил) - фенилацетонитрила в

90 мл ледяной уксусной кислоты нагревали с обратгь и холодильником 4 «, достигая при этом полного растворения. Затем смесь охлаждали и отделенный твердый продукт фильтровали, промывали водой и выс шивали, в результате чего получали 22,1 г (выход 80%) N-(4-((а-метил) -карбонитрилметил) -фенил) -фталимида, т. пл. 213—

215 С.

Таким же образом и в результате химической реакции фталевого анг7кчрича с соответствующими аминонитри,чами получали следующие соединения:

N - -(4- (карбонитрилметил) -феиил) -фта чимид;

N — (4- ((и-этил) -карбонитрил мети ч) - фенил)-фталимид;

N — (4-((и-пропил) - карбонитрилметил)фенил) -фталимид;

N - -(4-((и-бутил)-карбонитрилметил)-фенил)-фталимид.

Пример 5. К суспензии 2,76 г (0,01 i!оля) N - (4-((а-метил)-карбонитрилметил)фенил)-фталимида в 50 мл ледяной уксусной кислоты, нагретой до 70 С, постепен Io добавляли 4 г цинкового порошка. Затем смесь нагревали с обратным холодильником

74 ч. Неорганический слой фильтповали, фильтрат охлаждали и получаемый таким образом твердый продукт фильтровали, обпабатыва.чи водой, затем 50 2л 8%-ного

NaHCO; и снова фильтровали. Осадок выкристаллизовывали из 99,9% -I!ohio EtOH, в вез льтате чего пол чали 1,83 г (выход

70% ) -оксо-2- (72- ((и-метил) -карбонитрилметил)-фенил) - изоиндолина, т. пл. 192—

194 С. Таким же образом и используя в ка7естве исходных пподуктов производные. полу«еннь7е coã:òàñío TI!IHME ð 4, полу тали нижеследующие соединения;

1 - оксо-2- (и- (карбонитрилметил) -фенил1изоиндолин; ч ! о !

55 сп

1 - Оксо-2-(и-((а-этил) - карбонитрплмстпл) -фен2ьч) изоиндолин;

1 - оксо-2-(и-((n-пропил)-карбоиитрилмстил)-фснил)-изоиндолин:

1 — оксо-2-(n-((а-бутил) - карбоиитрилметил)-фснил7)-изоиндолин.

П р и мер 6. Суспензию 2.62 г (0,0! i!оля) 1-оксо-2-(и-((а-метил) — карбонитрилметил)-фснил)-изоиндолпна в 2,42 мл концентрированной серной кислоты II 7,4 мл воды иагревалп с обратным холодильником

16:„затсм добавляли в 100 i!л холодной воды. Отделенный твердый пподукт сг!7и.чт.— тровали, затем обрабатывали 30 мл 8", -ного !х!аОН. Нерастворимый осадок фильтровали, фильтг>ат подкисляли 30 мл 8%-иой соляной кислоты. твердый продукт фильтровали и вьткриста,члизовыва,чи из 95%-ного

EtO1- в рез 2льтате чего получали 2,39 г (выход 85 О/2 1-оксо-2- (n- ((а-мет2ьч) -карбоксимепь21-фенил)-изоиндолина, т. пл.

213 †2 С.

Так же получали нп2жеслсдующис coc»Iнения:

1 - оксо-2-fи-(карбоксиметил) - фсиил)изо7 ндолин, т. пл, 208 — 209 С;

1 - 02<со--- !72- ((и-этил) — ка 170окс! I мстил 1фенил)-изоиидолин, т. пл. 180 — 182 С:

) - Оксo-2-(/7- ((и-пропил) — из пооксni!сти I)-ôcíèë)-изоиндолин, т. Ич. 160 — 162 Г;

1 - оксо-2-(n-((а-бутил)-карбоксимстил1фенил)-изоинлолин. т. пл. 145 †!47 С.

Пр иi! с р 7. Раствор 15,4 г (0.055 моля1 ! - Оксо-2- 172- ((и-метил1 - карбо2 симетич1фенттл) -изо7»тлолина и 6 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл безводного мстилового спирта нагрева чи с обратшям

;олодил2-ником 6 ч, затем Охлажда Iè и

Фильтровали, и осадок промывали 100 м,ч

2%-ного NaHCO>, в результатс «с!о после кристаллизации из метилового спирта получали 15.5 г (выход 96% 1-оксо-2-(72-((иметил) -карбометоксиметил1-фенил) — изоиидолина, т. пл. 124 — 126 С.

Тат им же образом и в результате кими«еской реакции спирта с соответствующими изоиндолпнами получали нижеследующие

СОЕ Ч72иeНИЯ:

1 - оксо-2-(и-(карбометокспметил) - феHH,ч1 ИЗОПНДОЛИН

1 - Оксо-2--(n — ((и-этил) — кя!70ni!eTОксимс—,ил) -фенил) -изоиндолин;

1 — оксо-2- (и- ((а-пропил 2 - ка р бометоксиметил) -IIIc! Ill;I) -изоиндолин; ! - оксо- - fll- ((и-бутил1-карбомстоксимсти,ч) -фенил) -изоинчолин.

Пример 8. Раствор 20 г (0.0714 моля) ! - оксо-2-(n- ((и-метил) - карбоксиметил)Женил)-изоиндолина и 120 мл SOC!.. нагре=.a.Tl с обпатным холодильникoir 3 «и за-ei! отгоняли и."-быток ЯОС! . после чего к

27аствор чобавляли !50 мл безводного бензола. После выпаривания досуха и обработки петролсйным эфиром твердый продукт отфильтровывали и после кристалли638257 зации пз смеси бензола с петролейным эфиром получали 18,15 г (выход 85%) хлорангидрида 1-оксо-{n-((а-метил) -карбоксиметил) - фенил)-изоиндолина, т. пл. 132—

134 С.

12 г этого хлорангидрида далее растворяли в 200 мл безводного диоксана, раствор добавляли по каплям при одновременном эс1тфективном перемешивании к раствору

12 мл 2-(диметиламино)-этапола в 200 мл безводного диоксана, в результате чего происходила слабая экзотермическая реакция.

Смеет, геремешивали 3 ч лри комнатной температуре, затем оставляли на ночь. Полученный в результате осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом, в результате чего получали маслянистый осадок. Этот осадок растворяли в 150 мл

CHCI3, раствор хлороформа промывали

100 мл 2%-ного NaHCO3, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривялп досуха под вакуумом. Затем осадок экстрагировали горячим гексаном и далее охлаждали, в пезультате чего получали 11,3 г (выход 80% ) 2- (диметиламино) -этанолового эфипа 1-оксо-2- {и-((а-метил) -карбоксиметил) -фенил) -изоиндолина, т. пл. 61 — 63 C.

Таким же образом в результате реакции

2- (диметиламино) -этанола с хлорангидридами соответствующих изоиндолинов получали следующие соединения:

2-(диметиламино) -этаноловый эфир 1-оксо-2- (и- (карбоксиметил) -фенил) - изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2- {и- ((а-этил) -карбоксиметил) - фенил)изоиндолина;

2-(диметиламино)-этаноловый эфир 1-оксо-2-{n-((а-пропил) - карбоксиметил) - фенил)-изоиндолина;

2-(диметиламино) -этаноловый эфир 1-оксо-2-{и-((а-бутил)-карбоксиметил)- фенил)изоиндолина.

Пример 9. 1 мл 2- (диметиламино) -этанола добавляли к 2,8 г (0,01 моля) 1-оксо2-{и-((а-метил) - карбоксиметил) - фенил)изоиндолина, суспензированного в 100 мл воды. Затем раствор лиофилизировали, в результате чего получали 3,7 r (выход

100%) 2-(диметиламино) -этаноловой соли

1-оксо-2-{и- ((а-метил) -карбоксиметил) — фенил)-изоиндолина.

Таким же образом и в результате химической реакцитт 2-(диметиламино) -этанола с соответствующими изоиндолинами получали нижеследующие соединения:

2-(диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо2- {и-((а-этил) - карбоксиметил) - фенил)изоиндолина;

2-(диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо2-{и- ((а-пролил) -карбоксиметпл) - фенил)пзоиндолина;

2- (диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо2-{и-((а-бутил) - карбоксиметил) - фенил)изоиндолина.

Пр имер 10. К 16,5 г (0,1 моля) а-(4аминофенил) -пропионовой кислоты, растворенной в 200 мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 22,2 г (0,15 моля) фталевого ан5 гидрида и затем смесь кипятили с обратным хо..оли,ч»ником 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры гол чившийся преципитат промывали ледяной утсс спой кислотой, а затем волой. Упаривание ло ci-!

О хого остатка под вакуумом давало 26,5 г (выход 90%) N-{4-((а-метил)-карбоксиметил) -фенил) -фталимида, т. пл. 233 — 235 C.

К ряствогл., содержацтем . 29,5 г (0.1 моля1 N — {4- f (а-метил) -кяпбоксиметил) - фе15 пил) -фталимида в 450 м ч то.ч ола, при перемешивании добавляли 125 г тторошкя цинка и реакционную смесь кипятили с обрятньтм холодильником. Добавляли водный раствор 50%-ной серной кислоты (1,5 моля

20 сеплой кислоты на 1 г атом цинка).

Реакционнуто смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, толуол ттгоття. IH с помощью язеотропттой Листилляl ттп е водой. После охлаждения до комнатной температуры, фильтпования, промывки голой и с слеттдирования в воде добавляли

21 мл гичроокиси натри". 35 Be для раствопения прол; кта. После нягревания до 50—

60 С лоб а влял и:оба чт,тпое количество

З0 с льс!тиля аммония и отбеливаюшего древесного г.чя. После фильтрации доводили чо рН 5 — 6, добавляя 4 клетт .ю кислот .

Охля>тсдентте Ло комнатной темпепат пт,т, с!тттльтроватттте, т помывка водой и кпистал35 .чизяттия дялтт 26.3 - (выход 93%) 1-оксо-2Ь-f (а-метил) -кяпбок ттметттл) -феттич)- изопнлолина, т. п.ч. 213 — 214 С.

Испол! з я аналоги тттт.те проис дуры, получили е.чел !от!!!те соедилеттия:

40 1 — оксо-2-fn- (капбокенметил) — феттич)т;зстттттло,чтттт, т. и ч. 208 — 209 С: ! - оксо-2-{тт-((а-этттч1 - карбокспметил1с!теттичт-изоиндолин. т. пл. 180 — 182 С;

1- оксо-2-{и-(! а-про;.ил)-карбоксиметил)45 сттетттт.ч1-и оин.то чин. т. пл, 160 — 162 С;

1 - оксо-2-(n- f(а-бутил)-капооксиметил)фен!!,ч) -изоин;толин, т. пл. 145 — 147 С.

Предмет изобретения

Способ получения изоиндолиновых производных общей формулы

55 где R — водород или низш "ll ялкил Cl — С4, Rl — Водород, низшии алт т!л Cl- С4 или

60 группа общей формулы

638257

10

15 в которой Х и К имеют указанные значения, И или выдсляот, или подвергают омылснию соответствующими основаниями или соот25 ветствующими кислотами и целевой продукт выделяют или подвергают этерификации, если К, — водород, или переводят в основные или кислые соли.

Н,М вЂ”, — СН вЂ” Х

Составитель И. Богачева

Техред С. Антипенко

Редактор Е. Хорина

1,оррскторы: Л. Бра.-нина и И. Позняковская

Заказ 200/9 Изд. ¹ 814 Тирани 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где и равно 1 или 2, и каждый из радикалов R и R3 независимо друг от друга — водород или низший алкил С вЂ” С„ или их основных солей, если R> — водород, или их кислых солей, если R — группа отл и ч а ющи и с я тем, ITQ фталевый ангидрид общей формулы подвергают взаимодейстьию с соединением общей формулы в которой Х вЂ” карбокси-, карбалкоксильная или цианогруппа и К имеет указанное зна;ение, образовавшийся фталимид общей формулы в которой К и Х имеют указанные значения, восстанавливают и получcííoñ при этом соединение общей формулы