Способ получения тиохиндолинов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОХИНДОЛИНОВ общей, формулы где R-H, 2-СН, 2-ОСН, О т л ич ающи и ся тем, что,, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента тиохиндолинов, хлоргидраты ароматических аминов общей формулы КНг Hdl g где ,- 4-СН5, 4 - OCHi, ;подвергают взаимодействию с 3-хлорбенэо (в)тйофен-2-альдегидом в -среде органического растворителя при 78-90с. О ел о со о

СОЮЭ СОВЕТСКИХ .СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) 01) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABT0PCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

° »

БНг - Н61

ГОСУДАРСТ9ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3463770/23-04 (22) 05.07.82 (46) 30.10.83.. Бюл. Р 40 (72} A ° ß. Бушков, О.И. Ланцова, B.A. Брень и В.И. Минкин (71), Ростовский ордена Трудового

Красного Знамени государственный университет им. М.A. Суслова .(53) 547.832.07(088.8) (56) 1. K l emm 1. Н., Ис.С оу О. R.

Klopfenstein С ..Е. ",3оигпа! of Hetего. сус1 i с С hemi s t ry", 1971, 8, р. 383.

2. Buu«Hol N.P °, Bellavita V ., Ricci А,, Hoeffinger I.P., Balucani О. "J. С hem. Soc", 1965, 2646.

3. Buu"Ноi N P Belià÷ita Ч

Rlcci А, I ..P. Hoe.fflngår, D,Balucanl, "J, С hem. Soc"., 1966, р.47 (прототип).

4. Noelting Е., Herzbaum А, "Berichte", 1911, 44, 2585.

5. Ricci А., Ва)осап! О., Buu-Hoi Й.P, "J. С hem. Soc. 1967, р. 779.

315В С 07 0 495/04; А 61 К 31/47 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОХИНДОЛИНОВ общей. Формулы где А=Н, 2-СН>, 2-ОСН, о т л и .ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента тиохиндолинов,хлоргидраты ароматических аминов общей формулы где R H, 4-СН, 4 - ОСН1 подвергают взаимодействию с 3-хлорбенэо(в)тйофен-2-альдегидом и -среде органического растворителя при Я

78-90 С, 1051092 (. 00

Ж=Н, 2 — бН5

NH) H(1

6@5 Й-©р. (ХП ) (П) Изобретение относится, к новому способу получения тиохиндолинов общей формулы где R H 2-СН, 2-0СН, которые по своей структуре аналогичны некоторым соединением, обладающим противоопухолевой активностью, и может быть использовано в медицине и в органическом синтезе, Известен способ (1) получения незамещенного тиохиндолина (В=Н) каталитической реакцией между 2фенилхинолином и сероводородном при высокой температуре.

Жесткие условия проведения реакции (630OC ее низкий выход 18Ъ) делают данный способ практически неприемлемым в обычных лабораторных условиях.

Известен способ получения незамещенного тиохиндолина (R=H) из 3нитробензо(н)тиофена с промежуточным получением последовательно 3аминобензо(в)тиофена и 1,2,3,4тетрагидробензотиено(3,2в)хиноли<2)

Способ отличается многостадийностью, трудоемкостью, низкими выНедостатками способа являются низкий выход целевого продукта, необходимость предварительного получения труднодоступных изатинов, отсут.ствие возможности получения 2-метокситиохиндолина ввиду недоступности

5-метоксиизатина.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, упрощение процесса и расширение ассортимента тиохиндолинов. ходами конечного и промежуточного продуктов. Так, 1,2,3,4-тетрагидробензотиено(3,2в)хинолин получается с выходом 4Ъ.

Известен способ получения алкилэамещенных тиохиндолинов на основе

3-ариламинобенэо(в )тиофенов. При ацилировании (формилировании) этих соединений с последующей гетероциклиэацией получают 11-метилтиохиндо- .

10 лин (выход 10Ъ), 11-этилтиохиндолин (выход 15Ъ) и 2 3-диметилтиохиндолин (выход 9Ъ) 5) .

Существенными недостатками указанного способа являются повышенная

15 чувствительность исходных соединений к нагреванию и кислотам Льюиса и, как результат, низкие выходы целевых продуктов.

Известен способ получения неэамещенного (Р= Н) P4) и метилзамещенного (R=2-СН ) (31 тиохиндолинов по реакции Пфитцингера взаимодействием

3-оксибензо(в)тиофена и соответствующего изатина с последующим термическим декарбоксилированием образующейся цинхониновой кислоты. В работе (4) выход конечного продукта не указан ° 8 работе (3) 2-метилтиохиндолин-11-карбоновую кислоту получают с выходом 25Ъ. Выход конечного продукта не указан. Схема реакции следующая:

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

4$ тиохиндолинов общей формулы I coeдинения общей формулы ЮНр Нб1

50 i где Й=Н, 4-CHg, 4-ОСН О вводят во взаимодействие с 3-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегидом:

НС1.

105 1092 в среде органического растворителя при 78-90 С.

Выходы тиохиндолинов составляют, Ъ, при R=H 55(A) 42 (Б); при

R=2-СН5 51 (Б); R=2-OCH) 84 (Б).

Строение полученных тнохиндолинов доказано методом встречного синтеза (на примере неэамещенного тиохиндолина}, а также совокупностью физико-химических методов (ПМР, ИКспектроскопия, метод дипольных моментов).

Пример 1. Получение 3хлорбензо(в)тиофен-2-альдегида.

К 16,5 г (10,1 мл) РОС ) при охлаждении (0-20C ) и перемешивании добавляют 8,5 г (8,9 мл) ДМФА. Смесь .выдерживают при этой температуре

20 мин, а затем постепенно добавляют раствор 15 г (0,1 М) 3-оксибензо (в)тиофена в 20 мл ДМФА. Через

30 мин смесь постепенно нагревают до .80 С и выдерживают 3 ч при той же температуре. Затем охлаждают, густую смолообраэную массу выливают на лед и нейтрализуют твердой содой до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, отжимают и переносят в колбу для перегонхи с паром.

После перегонки с паром и сушки в вакуум-эксикаторе получают

18,6 г (95%) 3-хлорбензо(в)тиофен2-альдегида с т. пл. 109-110ОC.

Основные физико-химические характеристики полученного препарата (ИК, ПМР, т.пл.) и образца, полученного по методу f5), полностью аналогичны.

Пример 2. Получение тиохиндолина (A, R=H).

1 г 3-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегида и 2,6 r хлоргидрата анилина растворяют при слабом нагревании в 25 мл этанола и полученный раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают вначале до комнатной температуры, затем в холодильнике (7ОC) в течение суток.

Фильтрованием получают 0,5 r хлоргидрата тиохиндолина в виде желтых или желто-красных иголок. Дальнейшим охлаждением маточного раствора при -5 С получают дополнительно

0,25 г вещества. Суммарный .выход составляет 0,75 r.

Хлоргидрат тиохиндолина растворяют при нагревании в 10 мп спирта и к полученному ярко-желтому раствору при перемешивании добавляют 3 мл 10%-ного раствора Na

Наблюдают полное обесцвечивание раствора, который затем разбавляют 3-кратным количеством воды.

Образующийся бесцветный осадОк отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуум-эксикаторе. Полу5

10 !

65 чают 0,65 г тиохиндолина (55%) с т. пл. 172 С.

Найдено,Ъ: С 76,34; Н 3,61;

И 5,75; S 13,28.

С15Н9 М5

Вычислено, Ъ: С 76 57; Н 3 66;

М 5,95; S 13,62, Йк-спектр (ваэелиновое масло), см : 1600 (cp,), 1560 (сл.). Валентные колебания двойных связей гетероароматического кольца:

910 (сл.) неплоские деформационные колебания изолированного арильного атома водорода; 770 (с.), 735 (с.) — неплоские деформационные колебания четырех смежных арильных атомов водорода.

ПМР-спектр (растворитель С С}4), м.д.: 8,85-8,60 (м.Н-6); 8,50 (с.Н-11)

8,40-8,15 (м.Н-4); 8,00-7,10 (M.Í»1, 2,3,7,8,9).

Дипольный момент (бензол, 25 С) г

1,3Д. Вычислено по аддитивной схеме

1,4Д.

Для синтезированного соединения и для заведомо тиохиндолина, полученного встречным синтезом 3, все указанные физико-химические характеристики полностью совпадают, что является доказательством идентичности этих соединений.

Пример 3. Получение тиохиндолина (Б, R=Н).

1 r 3-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегида и 2,6 г хлоргидрата анилина растворяют при слабом нагревании (35-40 С) в 35 мп ДМСО, полученный раствор нагревают на водяной бане (85-900C) в течение 1 ч. Колбу с раствором закрывают и оставляют при комнатной температуре .(250C) на

3 сут. По истечении указанного срока отфильтровывают 0;4 r хлоргидрата тиохиндолина, маточный раствор выдерживают при 17-18 С в течение

1 сут. Дополнительно получают 0,2 r вещества. Суммарный выход составляет 0,6 г. Полученный хлоргидрат тиохиндолина переводят в основание, как описано выше. Получают 0,5 г. тиохиндолина (42Ъ), полностью аналогичного препарату, полученного по примеру 2.

Пример 4. Получение 2-метокситиохиндолина (Б, R =-2-ОСН ).

2,73 r 3-хлорбензо(в)тиофен-2альдегида, 9,1 г хлоргидрата я -анизидина и 95 мл ДМСО вводят в реакцию, как описано выше. Получают

3,21 г (84%) 2-метокситиохиндолина, т.пл. 161 С.

Найдено,Ъ| С 72,69; Н 4,30;

N 5,00; 5 11,81.

C® Hg) N 0S

Вычислено,Ъз С 72,43; Н 4,18; и 5,28; S 12,08.

ЙК-спектр (вазелиновое масло), см(:1625 (cp.). Валентные колебания

1051092

Составитель Е. Волков .

Редактор Н. Кешеля Техред Т.Маточка Корректор А, Ильин

Эаказ 8597/24 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 двойных связей гетероароматического кольца: 1025 (с.) — симметричные валентные колебания фрагмента =C-О-С;

905 (ср.) - неплоские деформационные колебания изолированных арильных атомов водорода; 825 (c.) — неплоские деформационные колебания двух смежных арильных атомов водорода, 760 (с.), 740 (с,)

IINP-спектр (СС14), м.д. в 8,83

8,50, (м.Н-6); 8,35 (с.Н-11) 8,25- 10

8,00 (м.Н-4); 7,85-6,95 (м.Н-1,3, . 7 8 9); 3 85 (с. СИ О группа). Дипольный момент (бензол, 25 C}

2,1Д. Вычислено по аддитивной схеме

2,0Д. 15

Пример 5. Получение 2-метилтиохиндолина (Б, R--2-СН ).

: 3 r 3-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегида, 8 г хлоргидрата и -толуидина и 125 мп ДМСО вводят в реакцию, как описано выше. Получают 1,92 r (51%)

2-метилтиохиндолина, т. пл. 162 С (лит. т. пл. 160 C) (31 .

Найдено, %| С 76,88; Н 4,20; и 5,77;.S 12,46, С (6 Н11 N S .

Вычислено,%с С 77,08; Н 4,45;

N 5,62; 5 12,86.

ИК-спектр (вазелнновое масло), см : 1600 (ср. ). 1560 (сл. ). Валент. ные колебания двойных связей гетероароматического кольца; 890 (ср .), 880 (ср.) — неплоские деформационные колебания изолированных арильных атомов водорода; 825 (с,) - неплоские деформационные колебания двух смежных арильных атомов водорода.„ 760 (с.), 745 (с.) — неплоские деформационные колебаний четырех смежных арильных атомов водорода.

tINP-спектр (СС14 ), м.д.: 8,958,68 (м.Н-6)„ 8,48 (с,Н-11); 8,388,08 (м.Н-4); 7,98-7,38 (м.Н-1,3, 7,8,9); 2,55 (с.метил ). Дипольный момент (бензол, 25 С) - 1,4Д, Вычислено по аддитивной . схеме

1,5 Д.

Таким образом, предлагаемый способ получения тиохиндолинов по сравнению с прототипом (3), ко« торый принят за базовый объект, дает более высбкие выходы целевых продуктов (42-84%), расширяет их ассортимент, упрощает процесс, позволяет использовать более доступные исходные компоненты.