Способ получения арилоксиаминобутанолов или их солей

 

Способ получения арилоксиаминобута1 олов общей формулы K-o-dH -ciH-ciHg-dHg-NH-R он: . где R - нафтил, фенил или 2,3-дихлорфенил , R - С -4-алкил, С5-7-циклоалкил или аралкил, а также их солей,о тличающийс я тем, что соединение общей формулы Б- О- cJn - с1нг - dii -roi, он где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы СО X-R, где R имеет указанное значение; X --галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. ел ю ел о:

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ П=НИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ПАТЕНТУ (21) 3222706/23-04 (22) 04.01.81 (23) 19 ° 02 ° 75 (31) С1-1449 (32) 20.02.74 (33) BHP (46) 30.10.83. Бюл. 9 40 (62) 2108001/23-04 (72) Кальман Харшаньи, Деже Корбонитш, Зржебет Молнар и Йожеф Сеги (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547,233.07(088.8) (56) 1. Патент Лнглии R(1264128, кл. С 2 С, .опублик. 1972.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1,М., "Медицина", 1972, с. 234.

3. Бюллер 3.К.,Пирсон Д. Органические синтезы.M. "Мир", 1973, ч.1, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ.APHJIOKCHANHHOБУТАНОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.

„„SU„„1052156 А (57) Способ получения арилоксиаминобутанолов общей формулы (С

 — Π— (2Хр — (Н-OMAN — бН р — NH — E !

У

ОН. где R - нафтил, фенил или 2, 3-дихлорфенил, 1

R - С „-4-алкил, С>-7-циклоалкил или C -9 аралкил, а также их солей,о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

Я вЂ” О- бн. р — cH.— 6M.ð — O í.ã — жанр, I

ОН где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Х-R1 где R имеет указанное значение;

Х -- галоид, с последукюаим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 1052156

Изобретение относится к способу получения новых производных арилоксиамннобутанолов общей формулы

В- О- бн -(. н-бн,- к -жН-В (1

ОН . где R - -нафтил, фенил илн 2,3-дн-., .1 хлорфенил, R: - C„-4-алкил, С -7-циклоалкил . или С.,-9 аралкйл, а также их солям.

Указанные соединения обладают ф-адренергнческой блокирукицей активНостью, в связи с чем могут быть исПольэованы для лечения заболеваний сердца.

Известны способы получения алканоламинов, обладающих стимулирующим сердечную деятельность действием, в частности, способ получения производных пропанола на фор улы

Ю н CH0HCH2kR — CR Rэсн (сн j QR4 где R - фенил, галоидфенил, алкилфенил, трифторметилфенил, R »Н, алкцд Илн PhCHg, В и R Н нл низший алкил, Х=1 или 2, и P h Ha I P h алкнлфенил, заключающийся во взаимодействиии соответствующего алканолаьвна с карбонильным соединением(1 ).

Известны также соединения, такие как .пропранолол, тразикор и практалал, которые широко используются в качестве / -адренергических блокирующих средств 2 ).

Цель изобретения - расширение ас сортимента средств, воздействукщих на живай организм, обладающих улучшенными авойствамн по сравнению с известными,.

Доставленная цель достигается оццсанным способом,.основанным на цэрватном способе алкилнрования аминов E3 ) и заключающийся в том, чта соединения общей формулы 1 подумают взаимодействием соединения формулы

З- О-бЯу - (!н- Mg (!н.у 3THg

I

OH где и имеет вышеуказанное значение с соединением формулы

В опытах на крысах по Ланнендорфу

65 с помощью соединения А, также как и

Х-R где Н - имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” галанд с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Предпочтительными солями являются малеинаты.

Пример 1. Смесь, состоящую иэ 1,56 г (0,0068 моль) 1-(1-нафтнлокаи)-2-гидроКси-4-аминобутана, 3,7 r (0,03 моль) иэопропилбромида, 0,7 г (0,007 моль, карбоната натрия,.200 мл иодида калия и 15 мл этанола, кипятят с обратным хлодильником прн неремешнванни в течение 30 ч. После от-гонки растворителя остаток паГлащдЮт разбавленной соляной Кислотой и Рдцц

) раэ извлекают эфиром. Кислую фазу

5 нейтрализуют с помощью 20%-ной цат

t риевой щелочи и затем встряхивают с эфиром, Эирные фазы объедииявт, затем промывают и сушат над сульфы» том магния. ОставшцйаЯ посл@ отГои О ки эфира остаток смешивают с

0,0067 моль малеиновой кислоты, По лузгают 1»(1-нафтилокси)-2-гидр< кои-4-изопропиламинобутанмалЕИцат который после переиристацлизцции иэ иэопропанола плавится при 147-1igiC, Пример 2. Методом, опиаац ным в примере 1 .получают следующие соединениями 1-(1-нафтилокси)-,2 Гид» рокси-4-цнклогексиламинобутан маде, ат, т.пл. 163-164 С; 1-(1-нафтил-.20 окси)-2-гидрокои-4-(1-фенил»дроп»

-2=ил)-аминобутан мамат, т ° ил.

152-155 С, 1-фенокси-2»-гидроплан»4

-циклогекаил-аминобутац малеат, т.пл. 100-112аС, 1-(2,2-дихлорфе25 нил)-2-гидрокси-4-изопропиламица-. бутан малеат, т.пд. 127 С.

Соединения, полученцые предлагаемым способом, облада1от сердечцаспецифическими симпатодитичеокц

3() ми свойствами, В рамках фармакологических исследований анц сравнивались а.широко применяемыми в качеств», ве блокирующих р-рецепторы ар@д ствами - пропранололом, траэико" рам и практололом. Вае аоединеция в соответствии а изобретением обда» дают вышеукаэанцьдчщ свойатваМц. Од нако, предпочтительцыи .являетая

1»(нафтилокси)-4-.циклогекаиламицо бутан-2-ол малеинат (далее аоеди

4О нение л), средняя токсичность fcovî рого, измеренная 1 v. на мышах, аос=. тавляет LD-50 мг/кг, в то время, как соответствующие значения состав ляют для пропрацолола 37,5 мг/кг, 45 для траэикора 45,5 мг/кг и для приск талала 132,5 мг/кг. На изолироидц-ных по Штраубу сердцах лягушек сор динение A подобцо извеотццм веществам показывает негативно хромотрап"

50 ное и негативно ицотропное дейст вне. Позитивцо хронртрцпцае и Ицртропцое действие не может нейтр щи» зоваться пропранололом И тразико ром, в то время как соединение A

55 н практолол могут. устранить это вредное действие. В опытах на лягушках по Тренделленбургу соединение A вызывает расширение кровеносных сосудов, которое проявляется в

26-284-ном увеличении числа капель, в то время как все известные соединения не оказывают влияния на число капель.

3 -" 1OSn 3. и с 33о3и щьр црвеатнц33 33ащертв, 33рццИЗВ травцкор н 33рактрдод являщтся анд3, В33си цас33оте Дудара 0дццно д3д:Юцц цен, Обдует иодццрццуть, нар 33 р3 цо

333ццин удкдр33цци пудмВ дуящц НВ33щ> цдщцм арцжщ3Н, нцэвапцо33 у цв33с е

33рцго33щр3ц 33цавадцав аоедццеццц g « Н3-"-33 »цццц<»а ва3ацтц33Е Ма 33- ЦРе33рВЦодод, Цт33 надаета33 д3333В вне соедщецц33 Д 33ер33еецедцт вае

333333 НОжс33ОВ 33НВдцНВВуая На ца33ЕИВр Ф барц НВ33ЕЕтццц Ввщедтэа, ПрЕН34у33@дт н33В нррвео33рщ3енце цнцудатцвцнр дц ве 33реддагае34цм Веед33цецц33 цацч33цт.

333В333НИ 9953333 CQ 33ВН@33УЕ33 33*.УДй©33 в -дщ, нт3о3 ецц. Ирдц3р33дц дердеццеацц

ЗщВене33, то срцд33нецне 3 двднетци 33ифнчцц щ, ц адаге33Вря атр33у цраВ

ЦРЦМВРЦР РВНЦ3333ЕНЦ33Ц ЦРРЕДтЩЩ ВВЕДИ ЭНВЧНтЩЩЦОГЕ ЕНЦИЕЦНЦ ЦцаВДВЩДЩЦ33

НВЦйВМ,33, ИЕ633ДЬЩЦЕ НаДЦЧцаФИВ НЕ !6 цоад 3НЮс ДЕ33Д НЦ33 Ю3-У3 ЦРнИВНИУЫ33

ЮНВ3333334ФФ ДФ33оЖВИЯ 33 VO 33pOK5 НВИ наИН33го 3333333@i А%3 333339ОТ333333 Щ3336В331"

33РН бЕДЬ@ЦМ 33ЮВВИ ДВ3 Ю ВЦНжаа3ац И33- тЦ. И Цетц сеВДЙЦВНЦЕ А В РВЭД33ЧНМ33 :фЮЦВ33НМ333фФЗФЦФФ3333аВЯФВВЦНВ33 3 И©333ВН НФ33ДФДФИВЦЦИХ В33ЦЖЗВ333 ЮЮФФ РВИЦО33 .Ю ЮИ9333ФЮ ФЩЮФВНМНН@ ВРИтйцц ЩЗВД© Ндц Д) ЧМЗВФ ДФ3333%ЮН@у OVO 6ЮФЩИЦЮ33ИЮ ВРВ333ВВ 933 В 33ON9333ae 33©334ЦЦВНЦД Ag. )y МИЕВН ЕД Ю 333ЮНВВЦИИ ЦВ33НЗД@ЮДВ»

: жюнФНИИРФФФ 9%3юфВН%ИНВ ЯИ33жацжци.3: н3433 ОР33333393М33 Фцйзи цыныэаюФ

33 ®ффффф фйцфЩЗВЦИН 3333ф33ДВЦЩ333Д Пец@3333ю I 933ВЯН9еДЩО 333333+33 333333©р9 фЩВЯ .

ВВЭР 3313333ОО ДФ334ЖВНФф., Э 39 ВРФИЯ ИВИ 33НЮе.Составитель Л.Иоффе

Редактор A,33ëàñåíêo Тейред и.метелева корректор(А.33д3,нц еЮвеееееюе вевевевеваеее рраррррревювееевевеевваааеееаевававеееве\вве, Заказ. 8695/69 Тщзаж 418 Подписное

В33КИП33 1 осудапстр@цного комитета СССР по делам нвобретенн33 и открытий

113035, 33осква, 333еЦ, Раушская наб., д. 4/5 еваюю«еюееаюввюае у вачЕЕ уюуЕщевв еее авва е» фнднал ПЦП "33атент", г. УжрсроД, Ул.Проектная, 4