Способ получения производных арилоксиаминобутанола или их солей

 

Способ получения производных арилоксиаМЙнобутанола общей формулы Л-О-СНг-СН-CH2-CH2-NH-111 он . где R - фенил, галбидфенил или нафтил; . СпС -алкил, СдСу-циклоалкйл или CgCg-фенилалкил, а также их солей, о т лич а ющ и йс я тем, что соединения общей фО1як|улы Ro-CH2-CH-,CH2- снг-янг г он где R имеет указанные значения, обрабатывают соединением общей формулы Rz R/ где Е2 - С -С2-алкил, Н С С -алкил или Cj-Cg-фенилалкил , или Kg и Kg вместе обра:эуют алкиленовую цепь . с последукяцим или одновременным восстановлением полученного продукта и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ (СОР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ. H ПАТЕНТУ (21) 2108001/23-04 (22) 19. 02.75 (31) Ci-1449 (32) 20.02.74 (33) ВНР (46) 23а 06 ° 83 Бнд Р 23 (72) Кальман Харшаньи, Деже Корбонитш, Эржебет Молнар и йожеф Сеги (ВНР) (71). Хиноин Дьедьсер ЕШ Ведьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент Англии Ф 1264128, кл. С 2 С,.опублик. 1972 °

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. М., Медицина, 1972,"с.234. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫХ

АРИЛОКСИАМИНОБУ1АНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ . (57) Способ получения производных арилоксиаминобутанола общей формулы й- 0-("Н2-CK- CH2- СН2-МН-Rl

Он

„„SU„„, А (51) С 07 С 93/06 // А 61 К 31/13 где R - фенил, галоидфенил или нафтилу я4 С С4 алкил С С циклоалкил или Свс -фенилалкил, а также их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения общей формулы RO-СН2-СН-,СН2- СН2-ag

2

ОН где R имеет указанные значения, обрабатывают соединением общей формулы 2 (С=О К3

Я где B - С -с -алкил, R - С-С>-алкнл или С-С8-фенилалкил, или Е2 и k8 вместе образуют алкиленовую цепь

С„.С6 с последующим или одновременным восстановлением. полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1 025327

Изобретение относится к способам получения новых производных арил- оксиаминобутанола общей формулы (Н2 <Н < 2 СН2 1 Н 1

Ф

Ой где R - фенил, галоидфенил, дигалоидфенил, нафтил;

В - С2-С4 алкил, С С -циклоалкил или С -C -фенилалкил, 1О а также их солей, которые могут быть использованы для лечения заболеваний . сердца, так как обладают р-адренергической блокирующей активностью.

Известны способы получения алка- 15 ноламинов, обладающих стимулирующим сердечную деятельность действием, в частности способ получения производных пропаноламина формулы

ROCHgCHOHCHgNR R2ИЗСН2 (СН2)4 Са», где R - фенил, галоидфенил, алкилфенил, эрифторметилфенил1

R — Hp алкил или PhCHRJ

Rz H Rj- Н или низший

Х вЂ” 1 или 2; 25

Н вЂ” Фенил, галондфенил, алкилфенил, заключающийся во взаимодействии соответствующего алканоламина с карбонильным соединением с последующим восстановлением полученного продукта (l) .

Известны также соединения, та кие как пропранолол, тразикор и практолол, которые йаиболее широко используются в качестве P -aqpeBeprH- 35 ческих блокирующих средств j2) .

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм, обладающих улучшенными свойствами по 4р сравнению с известными.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных арилоксиаминобутанола общей формулы Х,. где R имеет указанные,45 значения, а также их солей, соединение общей Формулы

Я

: RQ IL HZ ÑÍ-СН вЂ” СН2-ЗН

2. Z рН 50 где R имеет укаэанные значения, обрабатывают соединением общей формулы

R г, К3

55 где Rg - С -С -алкил;

Rq " СрС -алкил или С>-С8-фенилалкил,или 22 и Ry вместе образуют 60 алкиленовую цепь С4С6, с последующим или одновременным восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта s свобод, "ном виде или в виде соли. 55

Процесс предпочтительно прОводят в среде органического раство- рителя, а восстановление, как правило, осуществляют путем каталитического гидрирования в присутствии палладия на угле или гидридами металлов.

П риме р 1. 34,6 г (0,15моль)

3-гидрокси-4-(1-нафтилокси)-бутиламина, 14,7 г (0,15 моль) циклогексана в 400 мл безводного бензола кипятят в течение 80 мин. Затем при пониженном давлении отгоняют бензол и основание Шиффа, остающееся в качестве остатка, растворяют в 400 мл метанола. При встряхивании и охлаждении водой (температура максимум 40 С) к раствору в течение 1 ч добавляют 5,8 r боргидрида натрия. После трехчасового отстаивания к метанольному раствору добавляют 200 мл воды, затем смесь четырежды экстрагируют по 50 мл хлороформа. После сушки и упаривания раствора, основание, остающееся в качестве остатка, растворяют в

100 мл зтанола и при слабоы нагревании обрабатывают 16 г малеиновой кислоты. Получают 52,4 r l-(l-нафтилокси) -2-гидрокси-4-цйклогексиламинобутан-малеината который плавится о при 163" 165. С (этанол) .

Пример 2. Смесь, состоящая иэ 34,6 r (0,01 5 моль) 1-(1-нафщлокси)-2-гидрокси-4-аминобутана, 1,47 г (0,15 моль) циклогексанона, t

2 г 8%-го палладиевого угля и 20 мл этанола, гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении.

По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают. К фильтрату при слабом нагревании добавляют .

1,6 r малеиновой кислоты. По охлаждении получают l-(1-нафтилокси)-2гцдроксЖ4-циклогексиламинобутанмалеинат, т.пл. 163-165ОС.

Пример 3. 5,78 г (О 025 моль)

1-(1-нафтилокои) -2-гидрокси-4-аминобутана и 4 r осушенного ацетона кипятят в 60 мл бензола в течение часа.

Остаток после упаривания растворяют в 60 мл метанола. К этому раствору порционно в течение часа добавляют

1 г боргидрида натрия. Раствор отстаивают в течение нескольких часов, затем разбавляют водой до двойного объема. Смесь четырежды экстрагируют по 25 мл хлороформом, затем сушат и хлороформ отгоняют. Остаток раство« ряют в 20 мл метанола и смешивают с

2,27 г малеиновой кислоты.

Получают 7,2 г 1-(l-нафтилокси)-.

2-гидрокси-4-изопрориламинобутанмалеината, который после перекристаллизации из этанола плавится при 147149"С.

1025327

Пример 4. Раствор 9,2 r

t (0,04 моль) 1- (1-нафтилокси) -2-гидрокси-4-аминобутана и. 5,36 г (0,04 моль) фенилацетона в 100 мл

:бензола кипятят в течение часа.

Остаток. после упаривания растворяют э 100 мл метанола, затем согласно примеру 3 восстанавливают 2 r боргидрида .натрия. Полученное основание обрабатывают 4,3 r малеиновой кислоты. Получают 1-(l-нафтил- ®О окси) -2-гидрокси-4-(1-фенилпропил)/ аминобутанмалеинат, который после перекристаллизации из этанола плавится при 152-155ОC.

tl р и м е р 5. Смесь, состоящая 15 из 18,1 r (0,1 (0,1 моль) 1-фенокси2-гидрокси-4-аминобутана, 9,8 г (0,1 моль) циклогексанона и 180 мл ,абсолютированиого бензола кипятят в течение ),5 ч. После отгонки бенэола остаток растворяют в 170 мл метанола и при встряхивании и перемешивании вводят в реакцию с 2,5 г боргидрида натрия. Смесь отстаивают в течение дня, разбавляют водой до двукратного объема, экстрагивают эфиром, сушат, и упаривают. Полученное основание обрабатывают малекновой кислотой в этаноле. Получают

l-фенокси-2-гидрокси-4-циклогексил-. амийобутанмалеинат, который кристаллиэуют иэ диоксана, т.пл. 110-112 С.

П риме р 6. 9,05 г (0,05 моль)

1-фенокси-2-гидрокси-4-аминобутана и 6,7 r (0,05 моль) фенилацетона, растворенные в 1.25 мл бензола, кипятят s течение часа. Остающееся пос- . ле отгонки бенэола основание Шиффа растворяют в 80 мл метанола и восстанавливают 2,5 r боргидрида натрия, который порционно добавляют в те- 4О чение часа,. Смесь отстаивают в течение дня, затем разбавляют 100 мл воды, трижды по 50 мл экстрагируют эфирои .сушат. и ун. Остаток растворяют в 50 мл этанола и об- 45 рабатывают 4„45 г.малеиновой кислоты. Иолучают 1-фенокси-2-гидрокси-4-{1-фенилпропил-2-аминобутан)малеииат, т.пл. 123-124 С.

Пример 7. 5 г 1-(2,3-дихлор- " .

50 фенокси)-2-гидрокси-4-аминобутана, 4 г безводного ацетона и 50 мл бенэола кипятят в течение часа..

После отгонки бензола и избыточного ацетона остакщееся в качестве остгт- 55 ка основание Шиффа растворяют в

50 мл метанола и восстанавливают

0,76 г порционно добавляемого боргидрида натрия. После обработки водой, экстракции хлороформом, сушки и упа- 60 ривания полученный остаток растворяют в 10 мл этанола и обрабатывают .

2,14 r малеиновой кислоты. Получают

5,9 r 1-(2,3-дихлорфенокси)-2-гидр окси-4-иэопропиламинобутанмалеинат, 65 который после перекристаллизации иэ этилацетата плавится при 127 С. . Соединения, полученные в соответствии с изобретением, обладают сердечноспецифическими Р-симпатолитическими свойствами. В рамках фармаколо-. гических исследований они сравнивались с тремя хорошо известными в фармацевтике и широко применяемыми в качестве блокирующих р -рецепторы средствами. Ими являются пропранолол, тразикор и практолол. Все соединения обладают указанными свойствами.. Однако предпочтительным является

1-(1-нафтилокси)-4-циклогексиламинобутан-2-ол-малеинат (далее соединение А), средняя токсичность которого, измеренная i.v. на мышах составляет LD5p-50 мг/кг, в то время как соответствующие значения, составляют для пропранолола 37,5, для тразикора

45,5 и для практолола 132,5 мг/кг.

На изолированных по Итраубу сердцах лягушек соединение A подобно известным веществам показыает негативно хронотропное и негативно инотропное действие. Позитивно хронотропное и инотропное действия не мо.жет нейтрализоваться пропранололом и траэикором, в то время как ссди! нение А и практолол могут устранить это вредное действие.

В опытах на лягушках по Тренделленбургу соединение А вызывает рас ширение кровеносных сосудов, которое проявляется в 20-28%-ном увеличении числа капель, в то время как Все .известные соединения не оказывают влияния на число капель. г

В опытах на крысах по Лангендорфу с помощью соединения А, также как и с помощью известных веществ, понижается частота пульса.. Однако для .понижения ускорения пульса более при::годными оказались соединение A u пропранолол.

В отношении действия, которое оказывается на коронарное кровооб-. ращение искусственно дышащих собак со вскрытой грудной клеткой, соединение A является примерно равноценным известньва соединениям, т.е. небольшие количества не оказывают действия, в то время как при больших дозах легко снижается коронарный кровопбток.

Вызванная у кошек с помощью

0 строфантина аритмия предотвращается с помощью соединения А, токсичность строфантина снижается. В этом отношении пропранолол показывает равное действие, в то время как тразикор и практолол являются сильнее. Следует подчеркнуть, что в отношении аритмии, вызванной у крыс с помощью аконитина, защитное действие соединения А превосходит все три известные вещества. Преимущест1025327

Составитель Л. Иоффе

Редактор О.Половка Техред С. Мигунова Корректор С.Шекмар. Заказ 4422/51 1 ираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытйй

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал,ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 во соединений, полученных предлагаемым способом, состоит в том, что они являются сердечно-специфичными, и благодаря этому из-за значительного снижения нежелательных побочных действий могут применяться намного шире, чем известные препараты.

И хотя соединение A в различных исследованиях аритмии имеет равное или лучшее действие, зто соединение вызывает значительно более слабые нежелательные бронховые спазмы.