Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2- оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей
Способ получения производных .7- f2-
СОЮЗ СОВЕТСИИХ
CNNIII
РЕСПУБЛИК. 0iiiiiL ,C) Сл
b3
Ю
ГОСУДа СтВЕННЫй НОМИтЕт СССЕ
ПО ДЕЛЮ ИЗОЬРЕ.П-:НИй И ОтйЕЫтИй (21) 3368304/23-04 . (62) 2593803/23-04, 2775354/23-04
; (22) 30. 12 ° 81 (23) 14. 03. 78, 1 3. 06. 79 . (31) 10699/77, 75/78. (32) 14.03.77, 03.01.78 (33) Великобритания (46) 30.10.83. Бюл. В 40 .(72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Киеси Цудзи и Тосиюки Тиба (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал, Ко, ЛТД (Япония) (53) 547.869.1..07 (088..8) (56) 1. Патент СССР по заявке
В 2462904/23-04,кл. С 07, D 501/06, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
7 62-(2АМИНОТИАЗОЛИЛ)-2-ОКСИИМИНО-.
АЦЕТАМИДО3-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВЫХ КИС-.
ЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ
ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных . 7- (2-(2-аминотиазолил) -2-оксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров общей формулы
) — бомк
l! pal N
1 г
ozz г
s форме син-изомеров, где R - водород, С„-С -алкил, метил, замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом, этил, замещенный 1-3 атомами галогена, С -алкенил, С «алкинил или С -Сб-циклоалкилу
R - водород или этерифицирующая карбоксилгруппа, такая как п-нитробензил, „.SU „„1052159 А
3ЦП С 07 D 501/20; A 61 К 31/545 или в форме антиизомеров, где R - метил
R - водород, или их фармацевтически приемлемых солей, таких как соль соляной кислоты, соль щелочного металла, сбль аргинина или соль лизина, о т л и -; ч а ю шийся тем, что в соединении общей формулы м — „-d .бонн.
z >
1в.
I где В1 и R2 имеют указанные значения.
R - группа, замещающая амино3 группу, такая как формил., удаляют. группу, защищающую аминогруппу путем обработки кислотой, такОй как соляная, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, или ее фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам:
14 ° 03.77 при R низший алкил, С3 -алкенил или метил., замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом
03.01.78 при R водород,. С®-алкинил или
С -Сб-циклоалкил.
14.03.78 при R< — С„-С8-алкил, или э тил у за мещеиный 1-3 атомами галогена.
1052159
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве антимикробных веществ в медицине.
Известен способ получения биологически активных производных 7-(2 (2-аминотиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, эамещенной в положении 3 алкилтиометилом или гетероцикличееким тиометилом, ацилированием соответствующего 7-аминоцефалоспорийа 2-(2-.замещенный аминотиазолил)2-метоксииминоуксусной кислотой или .ее реакционноспособным производным в среде растворителя в присутствии основания при температуре .от 35 С до комнатной с последующим снятием, группы, защищающей .аминогруппу, например, кислотным гидролиэом (11.
Цель. изобретения. - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается тем, что согласно основанному на извест- 25 ной в органиЧеском синтезе реакции ,.Преэращения ацнламинОв в свободные амины способу получейия производных
7-(,2 (2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4"карбоновых кис- 30 лат или их .сложных эфиров, формулы
1удаляют амннозащитную группу. путем обработки кислотой;такой как соляная, и выделяют целевой йродукт в виде свободной кислоты или ее слОжного эфира
I или ее фармацевтически приемлемой
5 соли, такой как соль соляной кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноэемельного металла, соль аргинина или соль лизина.
Частичная структура Формул
10 в форме син-изомеров где Ц - водород, С -св-алкил, метил, .замещеннйй карбокси- 40 лом Или этоксикарбонилом, этил, замещенный 1-3 атомами галогена, С -алкенил, Сэ-алкинил или Сю-Сб циклоалкилу 45
R> - водород или этерифицирующая карбоксил группа, такая как ь-нитробензил, или в форме аитииэомеров, где R. - метил;
R - атом водорода, 50 или их фармацевтически приемлемых солей,.таких как соль соляной кислоты, вдоль щелочного или щелочноэемель- ного металла, соль аргинина илн соль пизина, в соединении формулы
55 (.ОЮЯ.,34
И где R1 и В2 имеют указанные значения, R -; группа, защищающая аминогруппуф акая как Формил, 65 используется для обозначения двух геометрических ФормулКонфигурация формулы S обозначается как син, конфигурация формулы
A обозначается как анти.
Тиазолилгруппа находится в таутомерной зависимости с тиазолиниловой группой, которая также входит в объем изобретения.
Таутомеризм между укаэанными тиазолил- и тиазолинилгруппамн может быть проиллюстрирован в виде следующей равновесной схемы
С -Св-алкил может представлять собой остаток линейного или разветвленного алкана, содержащего 1-8. атомов углерода, такой как метил; этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,трет,бутил, пентил, неопентнл, гексил, гептил, октил и т.д., болев предпочтителен алкил, содержащий 1-4 атома углерода.
Сз-алкенил представляет собой остаток; такой как аллил или 1-пропенил.
С -алкинил представляет собой остаток, такой как пропаргил нлн
1-пропинил.
С "С -циклоалкил представляет собой цйклопентил или циклогексил, более предпочтительно -циклогексил.
Предпочтительными примерами этила, замещенного 1-3 атомами гало гена, могут быть. 2-.хлорэтил, 1,2дихлорэтил или 2,2,2"трифторэтнл.
1052159
Кислотный гидролиз может быть проведен как..в присутствии растворителя, так и без растворителя.
Пригодным может быть, обычный органический растворитель или смесь растворителей, которые не оказыва- 5. ют отрицательного влияния на ход реакции.
Реакционная температура не является критическим параметром и может быть,при необходимости выбрана исходя из химических свойств исходного соединения и продукта реакции.
Реакция предпочтительно проводится
,в мягких условиях, т..е. при охлажде"
: нии или при температуре окружающей
: среды, или при незначительно повы1 шенной температуре. . Цель способа заключается в полу-. чении активного соединения, характеризуемого формулой :;(1) путем отщепления зашитной группы .в защищей 20 . Ной амнногруппе соединения, характеризуемого формулой (й ) и полученного в соответствии с другими сно- . собами. соединения и их .фармацевтически 25 пригодные соли обладают высокой противомикробной активностью, замедляющей рост широкого класса патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бакте- 30 рии, и являются ценными противомикробными агентами.
Чтобы продемонстрировать.использование активных соединений общей — 35 формулы (I) представлены следующие данные испытаний.
1. Противобактериальная активность in vitro.
Метод испытаний.
40 .Таблица 1 ингибирующая концентрация, соединения
Минимальная
bL г/мл, Тип исследуемого штамма
««««ЮВф«««« ««й ««
I 1 I (?
209 Р1С-1 . 6,25 0,78 0,39 0,39 lt56
Escherlchia соР1 NIHI
SC-2
0,2
3,13 3,13 0,1
-:ф 0 г 025 О к 39
Proteus vu(tgaris
IAM-1025
Ою39 Ос78 фОг025 фОю025
0,2 0 39 0 1 0 05
1,56 1,56 0,2 0,2
0,05 ф0,025.
0,2
0t tl
<0,025
Proteus mlrabitis 18
Pseudomonus acruginosa
NCTC-10490 ()39 g156 313 156 «1,56 4156 .
1 56 6 25 3 13 12 5, 12 5 6 25
Serratia marcescens 35
Kfebsle à pneumoniae 20 40,025.
Противобактериальную актив ность
in vitro определяют с помощью метода, заключающегося в применении
2-кратного разжижения пластинки агара, описываемого далее.
Одна порция 100-кратного разбавленного раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов, подверженных исследованию в соевой среде Trypticaset наносят в виде полосы,в центральную часть настоя агара, содержащего определенную концентрацию соединения, подвергаемого испытанию, и далее выдерживают в инкубационных условиях при. 37 С в течение 20 ч. Определяют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК)
Исследуемые соединения:
1. 7- (2-(2-амино-4-тиаэолил)-2метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4карбоновая кислота(син-изомер)у
2. 7- (2-(2-амино-4-тиаэолил)-2бутоксииминоацетамидо)-3-цефем"4карбоновая кислота{мин-иэомер)у
3. 7- (2-(2-амико-4-тиазолил)-2-пентилоксииминоацетамидо -3- цефем4-карбоновая кислота (син-изомер}у
4. 7- (2-(2-амико-4-тиазолил) -2циклогексилоксииминоацетамидо3-3цефем-4-карбоновая кислота (син»изо» мер).ю
5, 7- (2- (2 амино-4-тиазолил) -2- ( (2-хлорэтоксиимино) ацетамидо3-3цефем-4-карбоновая кислота(син-изомер) у ..6 7- f2-(2-амино 4 тиаэолил) 2-. (2, 2, 2-трифторэтоксиимино) ацетамидо3
-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер).
Результаты. испытаний приведены в таблице
1052159
Wе ««» ««
Тип исследуемой бактерии
Подкожно
Количест во привитых мышам клеток
Минимальная ингиби-. рующая концентрация, p .г/мл
Исследуемое соединение
Велкчи- Исследуемое на при- соединение
1 Ссылка вивки
««
1 Ссылка
» О»«««»»«»«»
ЕзсйегХсЬ1а соИ 54
Ф
--- OH
1,1 ° 10т 0,95 2,8
А
0 78
0,05
«L»««
3 13
0,1 (0 98
0,995 10
10 й
8 -10
А
3 13
О., 05
О 39
0,025
K tebs1e Pf a
Pneumoniae 39
9,9 -10
0,39 1ф171 10
Proteus rettgeri 24
1 56
° 0,025
0,1
3,562 31,427 10
10-
Serratia. marcescens 58
1,2-10
» «
1 56
««
О, 39
«» «» «
П р и м е ч а в и е. + - культура, выращенная в течение ночку < - 100»крат-. ное разбавление культуры, выращенной в течение ночи;
+« - обработка двумя раздельными дозами спустя 1 и 3 ч после заражения.
3. Острая токсичность ° Т а б л н ц а 3
Метод испытаний.
Десять самцов крыс и десять самок крыс в возрасте 6 нед (вида ICL-SD) разбивают на группы. Исследуемое соединение растворяют в днсткллиро- i . Подкожно Внутривенно ванной воде и вводят подкожно и внутривенно указанньве животным. Этн животные .наблюдают спустя 7 дн после дозирования. Летальная дознров- 55 Самец >8000 аЪопй 8000 ка LDys рассчитана исходя иэ количества мертвых животных в соответ- Самка >8000 ствии с методикой, разработанной
Litchg1etd-È16cîõîn.
Исследуемое соединение.- 7-(2-. 60 (2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (скн изомер).
Результаты испытаний приведены в табл,3, Пол
>8000
4. Абсорбциокная способность.
Метод испытаний, Соединение, подвергаемое испытаниям, вводят орально (через рот)
Я группе из 5 крыс вида ICL-SD, сам2. Защитный эффект против экспери.ментально вызванной инфекции у мышей, Метод испытаний.
Самцы мышей вида icR в возрасте
4 недель, каждый весом 18,5-21,5 г разбивают íà группы на 100 мьеаей каж- 5 дая. Испытуемые бактерии, выращенные в течение ночи на соевом агапе (Trypt1case) при 37 С, далее суспендвруют в 5Ъ муцине с целью получения суспензии, соответствующий каж- 10, .дой исследуемой клетке. Мышам осуществляют внутрипаревтеральный (внутрибрнкаиввый) ввод 0,5 мл суспензия. Раствор, содержащий каждое исследуемое соединение, вводят ьыаам 15 подкожно в различных дозировках, спустя 1 ч после их заражения указанной суспензией.
Величины Епя0 рассчитывают исходя иэ количества выживших мышей для каждой иэ доз соединения после
4 дн наблюдения.
Исс едуемые соединения:
1. 7-(",2-(2-амино-4-тиазолил) -.2метоксиимквоацетамидо2-3-цефем-4карбоновая кислота (син-asoMep)g
2. 7- (2-(2-амико-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо3-цефалоспорановая кислота (скн-иэомер) °
Результаты испытаний приведены в табл.2.
Таблица 2
«3 »
l 05-21 59
7 В цам в возрасте 6 нед, которые затем комнатной температуре 4 ч..После от-. крепко привязывают. Производят от.- . 1онки метанола в вакууме остаток бор образцов желчи и мочи спустя 1 растворяют в ЗД мл воды и водный.
О-б и 6-24 ч. Концентрацию исследу- раствор промывают 10 мп этилацетата емых соединений в указанных образ- и 15 мл дихлорэтана. В водный растцах определяют путем биоанализа 5 !sор пРопУскают газообразный азот (метод дисков) с использованием " .цлЯ выдуваниЯ оставшегосЯ органи«Ваф1 фцв Яц рф1ф1э» СС 6633 в ческого Раствоиителя. Затем водный
: качестве исследуемого организма и раствор лиофилизируют и получают
: подсчитывают количество соединения, . 83 мг син-изомера хлоргидрата. извлеченного из желчи и мочи. 10 7-(-2-{2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиИсследуемое соединение .- 7-(2- иминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой, (2-амино-4-тиазолил) -2- -пентилок- . кислоты, т.пл. 180-,190 С (разлож.).
;сииминоацетамидо{-3-цефем-4-карбо- ИК-спектрз(нуджол) а (с, cM :
:,новая кислота (син-иэомер). 3300,1770, 1710,1660, 1630.
Результаты испытанийг общее ко- . 15 AMP-спектр3 (ЮМЯО.чу ), ч.млн.: личество извлеченного из желчи и 3,64 (2Н, широкий S )t 3,95 (ЗН,Я)ф мочи соединения спустя 24 ч состав- 5;14 (1Н,d, Х = 5 Гц); 5,82 (1Ч, ляет 22,8%. I = 4 Гц) у 6,95 (1Н, S); 9,80 (1Н, При йрофилактическом и/или те- d< I =-8 Гц) . рапевтическом применении активное 20 2. Раствор 10,8 г син-изомера соединение общей формулы {E) ис- 7- 2-(2-формамидо-4-тиазолил)-2-мепольузется в форме обычных фарма- токсинминоацетамидо -3-цефем-4-карбо: цевтических препаратов (форм), ко- новой кислоты, ll r концентрирован" торые содержат укаэанное соединение ной соляной кислоты и 350 мл метанов виде активного ингредиента в сме-. 25 ла перемешивают при комнатной темпе си с. фармацевтически пригодными но- ратуре 4 ч. После упаривания получеи:сителями, такими как органический ного раствора в вакууме к остатку . или неорганический твердый или жид- добавляют этилацетат. РН раствора кий накопитель, который является при- доводят до 8,0 насыщенным раствором годным для орального парентераль- . бикарбоната натрия, водный слой отI
З0 ного или наружного применения. Фарма- деляют и промывают диэтиловым эфиром. цевтические формы могут быть твердыми, После продувания водного раствора такими как, например, капсулы, таб- газообразным азотом РН его доводят летки, драже, мази, свечи, или в до 4,0 10%-ной соляной кислотой. жидкой форме, например, раствор, cyc- Осадок отфильтровывают и промывают
: пензия,эмульсия. В случае необходимо- З5 водой, получают 8,2 г син-изомера сти в указанные фармацевтические фор- 7- 2-(2-амино-4-тиазолил) «2-метоксимы могут быть включены добавки, ста- иминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой . билизаторы, увлажняющие или эмуль- кислоты, т.пл. 290 С.
-4 ° гирующие агенты, наполнители и дру- ИК-спектр) (нуджол) «å, см гие обычно используемые в таких слу- 40 3470,3280, 3200, 1780, 1695у 1655, чаях материалы. 1622.
В то время, как дозировка предлага- ЯмР-спектр (DMSO-d ) d"ю,ч/млн.: емких соединений может изменяться и 3,60 {2Н, широкий S) 5,12 (18, dd> также зависит от возраста.и состоя- -- I 5 Гц); 5,84 (lН, dd, I 5. и 8 ния пациента, вида заболевания и тя- 45 8 Гц)l 6,52 (1Н, широкий t); 6,76 жести заболевания и далее от вида (lH, S); 7,26 (28, широкий S)t активйого соединения общей формулы 9,65 (1Н> d> I 8 Гц) ° (E) которое должно быть применено и - 3. 1, 1 r сии-изомера п»нитробен.т.д., средняя единичная дозировка, зил 7- 2-(2-формамндо-4-..тиазолил)в количестве 50; 1001 250 и 500 мг 50 2-метоксииминоацетамидо -3-цефемктивного соедийения формулы (j) 4-карбокислата суспендируют в сме4 является достаточной для лечения эа- си 10 мл этанола и 15 мл в ды. у болеваний, вызванных патогенными ; пензии при 5-7 С по каплям добавлябактериями. В общем случае активное . ют в течение 10 мин 6 мл 1 н. водносоединение формулы (X) может быть го раствора едкого кали я перемеши-, введено пациенту -в количествах в вают 10 мин. Полученный р р
ый аство диапазоне l.-100 мг на кг живого ве.-., подкисляют до РН 7,5 1
10%-ной соля» са, предпочтительно 5-50 мг/кг.жи- ной кислотой, промывают этилацетатом, вого веса.
РН доводят до 2,5 10%-ной соляной
П р 1 1 95 мг син-изо- кислотой, выпавшие кристаллы от
Риме чают смесь мера 7-{.2-(2-формамидо-4»тиазолил-)- .60 фильтровывают и получают е а 7- 2- 2-формамй2-метоксиимииоацетамидо -3-цефем-4-; . 0,32 r син-изомера -(-(р кар оново кисло с б и ты успендируют,в до-4-тиазолил)-2-метоксиимнноацет4 мп метанола, Е суспензии добавля- амидо)-3-цефем- -кар оново к ют 110 мг концентрированной соляной ты и 0,035 г син- изо р г син- изомера 7- 2-(2кислоты и раствор перемешивают при 65 амино-4-тиазо ) но-4-тиазолил)-2-метоксиимииоацет
1052159
10 амидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты е
4, Смесь 12,7 r син-иэомера
7- (2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2бутоксииминоацетамидо3-3-цефем-4карбоновой кислоты, 9,6 мл концентрированной соляной кислоты, 9,5 мл метанола и 9,5 мп тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Полученный раствор упаривают в вакууме и остаток суспендируют. в воде. Суспензию доводят до рН 3,5 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом и перемешивают при одной температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают и сушат сульфатом магния, получают 10 r порошка. Этот порошок суспендируют в 300 мл воды, рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия..Затем рН раствора доводят до
6,0 10%-ной соляной кислотой и хроматографируют на колонке с неионной смолой. (Диайон HP-20, фирмы Митсубис
Кемикал Индастриз Лтд.).300 мл, элюируют 103-ным водным раствором нзопропилового спирта. рН элюата доводят до 3,.5 10%-ной соляной кислотой при охлаждении льдом, осадок собирают Фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают 7,2 r синизомера 7- 2-(2-аминотиазол-4-кл)2- -бутоксниминоацетамндо -3-цефем-4 карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуджол) М„„,„, см-": .3320р 1775; 1660.
ЯМР-спектр (ОМяО-а ) ° d r ч /млн*0,88 (ЗН, t I = 7 Гц); 1,1-1,9 (4Н, m); 3,58 (2Н, широкий S); 4,05 (2Н, t, I = 7 Гц)у 5,08 (1Н, Й, I = 5 I ц); 5080 (1Н, dd, Х =5 и
8 Гц)у 6,44 (1Н, широкий S): 7,18 (2Н, S)1 9,51 (1Н, Й, I = 8 Гц).
5. 4,1 r син-изомера 7- 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,65 г конц.соляной кислоты и 61,5 мл этанола обрабатывают как в примере l(4) и получают 2,4 сннизомера 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-изобутоксииминоацетамидо -3-цефемо 4-карбоновой кислоты.
ИЕ-спектр (нуджол), М„„„,, см " e
3330) 1780; 1630; 1665; 1545.
ЯМР-спектр (DMSO-d ) „ ч./млн.:
0 89 (6Н d I = 7 Гц) р 1,6-2,2 (lH Ш) 1о3, 58 (2Н, широкий S) 1 3,84 (2Н, Й, Х 7 Гц)1 5 10 (1Н, d, Х = 5 Гц); 5,82 (IH, dd, I = 5 и
9 Гц); 6,46 (lH широкий 9) 1 6,68
:(IH, S); 7,20 (2Н, S)у 9,53 (lH, d, I =.9 Гц).
6. 0,72 г син-изомера 7- 2-(2Фюрмамидотиазол-4-нл)-2-циклогексил-. оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоноВой кислоты, 10,8.мл метанола и 0,61 r конц. соляной кислоты обрабатывают как в примере 1(4) и получают 0,28 г син-изомера 7- 2-(260
ИК-спектр (нуджол) Ч„, „., см-":
3300, 1775, 1650, 1540.
ЯМР-спектр (0М$0-Й4) д", ч./млн.:
0,6-2,0 (9Н, m); 3,56 (2Н, d, ? 2 Гц); 4,03 (2Н, t, I = 6 Гц);
5,08 (1Н, d, I = ; 5,81 (1Н, сЫ, I = 5 и 8 Гц); 6,46 (1Н, I = 4 Гц); 6,69 (1Н, S); 7,20 (2Н, S);.9,15 (lH, Й, I = 8 Гц). аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилокси- иминоацетамндо -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуджол) М„о„, см :
3350; j775; 16651 1620; 1540.
ЯМР-спектр (DMSO-Й 6) д, ч. /млн ..:
0,8-2,2 (108, m) g 3,60 (2Н, широкий S); 4,04 (1Н, m); 5,09 (1H,d, I=5 Гц)
5 83 (1Н, dd, I = 5 и 9 Гц); б 45 (lH, t, I = 4 Гц)у 6,67 (1Н S)z
10 7,19 (2Н, S); 9,48 (1Н, d I =9 Гц) °
7. Суспензию 2,5 r антйизомера
7- Г2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 мл конц. соляной
15.(кислоты и 38 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Раствор обрабатывают активированным углем и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют дииэопропиловым эфи20 ром (100 мл), осадок отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфии ром (30 мл) и получают 2,1 г антиизомера хлоргидрата 7- (2-.(2-аминотиазол-.4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)3-цефем-4 -карбоновой кислоты. Кристаллы помещают в 20 мл воды и рН доводят до 6,0 бикарбонатом натрия. Раствор хроматографируют на волокне с
75 мл иенонной смолы Диайон НР-20 (торговое наименование, фирма митсубиси Кемикел Индастриз, Лтд) с помощью 10%-ного диизопропилового эфира, рН элюата доводят до 3,5
10%-ной соляной кислотой, осадок от35
Фильтровывают, сушат и получают
0,7 г антиизомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо33-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр {нуджол) М„„,„,, см ": 3400-3200 (широкая)у 1770, 1680у
40 1640 1520.
ЯМР-спектр (DMSO-d<) d", ч. /млн.:
3,60 (2Н, d, I = ; 4,00 (ЗЧ,S);
5,10 (1Н, d, I = 5 Гц)у 5,82 {1Н, dd, I = 5 и 8 Гц)у 6,48 (1Н, 45 I = 4 Гц)у 7,13 (2H, широкий)у 7,47 (1Н, S)у 9,42 (1Н, Й).
8. 3,3 r син-изомера 7-(2-(2-формамидотиаэол-4-ил)-2-пентилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кис50 лотыф 20 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола обрабатывают .как в примере 1(4) .и получают 2,3 г син-изомера. 7- j2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоацетамидо3-. 3-цефем-4-карбоновой кислоты. l052159 9. Раствор 0,35 r син-иэомера, 7- $2-(2-Формамидотиазол-4-ил) -2этоксикарбонилметоксииминоацетамидо33-цефем-4-карбоновой кислоты, О,М r конц. соляной кислоты, 5,3 мл этанола и 8 мл тетрагидрофурана переме- 5 шивают 4,5 r при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, обрабатывают активированным углем и Фильт- 10 руют, рН Фильтрата доводят до 3,5 10%-ной соляной кислотой при охлаж» денни льдом. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают О 1 r син-изомера 7-(2- (2-аминотиа-. 15 эол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамид)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК спектр (нуджол) 4 a c r см <3250 ; 3050; 1775; 1720; 1660; 1630у ! 1550. . 20 ЯМР-спектр (DMSO-d<) d, ч./ млн.г . 1,21 (Эн, t, I = =7 Гц); 3,59 (2Н, 8)у 4,14 (гн, 1, I = 7 Гц); 4,66 (2Н, З); 5 10 (1H d, I = ; 5 83 (1H, сЫ, I = 5 и 8 Гц); 6,47 (1Н, широкий S)g 6 78 (lн, S) 7,23 (2Н, S) 9,52 (lн, d I =8 Гц) . 10. Суспенэию 1,5 г син-изомера 7-(2-(2-формамидотйазол-.4-ил) -2-(2,, 2,2-трифторэтоксиимино)ацетамидо3" 3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,3 мл конц. соляной кислоты, 10 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола мешают; при комнатной етмпературе в течение 35 l,5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют 30 кп воды. рн раствора доводят до 7,5 насыщенным раствором бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают. 40 рН Фильтрата доводят до 3 10%-ной НС8, осадок отфильтровывают, сушат пятиокисью фосфора и получают l,l. r син-изомера 7- (-(2-аминотиазол-4-ил)2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)ацетами- 45 до3-3-цефем-4-карбновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) 4„,яс, см-" г 345613300; 1780; 1660; 1625; 15901 1550. ЯМР-спектр (DMSO d 0) д, ч. /млн.:. 3,60 .(2Н, широкий Я); 4,70 (2Н, q, . I = 8,5 Гц); 5,13 (1H, д, I = 5 Гц)у 5,87 (1H, dd,. I = 5 и 8 Гц)1 6,52 (1 (1Н, t,.I = 4 Гц)1 6,87 (1Н, S); 9,80 (1H d I = 8 Гц) . 11. 1,8 г син-иэомера 7- 2-(2-фор-: мамидотиазол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксиимино)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,6 г конц. соляной кислоты, 27 мл метанола и 40 мл тет- .60 рагидрофурана обрабатывают, как в примере 1(4) и получают 1,4 г синизомера 7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил}2-(2-хлорэтоксиимино)ацетамидо 3- це- фем-4-карбоновой кислоты. 65 НК-спектр (нуджол) „,„„, см-1 3440> 3300; 3070; 1780; 1660; 1625; ЯМР-спектр (DMSO-de) К, ч./млн.: 3,60 (2Н, S)р 3,80 (2Н, 1, I = б Гц); 4,30 (2Н, t, I = ; 5,10 (1Н., d,: I =, 5 Гц): 5,83 (lH, сЫ, Е = 5 и 9 Гц); 6,47 (1Н,S); 6,78 (1Н> S); 7,24 (2Н, S); 9,58 (1Н, d, Е = 9 Гц) . 12. Смесь 1,35 г син-изомера 7- (2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -Э-цефем4-карбоновой кислоты, 3,962 r конц. соляной кислоты, 20 .мл метанола, 10 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают при 30 С б ч. Раствор упаривают в вакууме для отгонки метанола, полученный водный раствор подщелачивают до рн 4,2 10%-ным водным раствором едкого натра, Затем рН раствора доводят до 3,0 10%-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 0,8 г син-изомера 7-(2-(2-ами-. нотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой / кислоты е ИК-спектр (нуджол) с „с, см- : 3300 (широкая)у 3200 (шйрокая) ; 1775; 1670; 1635. ЯМР-спектр (0МБО-Й ) д;, ч,/млн.: 3,64 (2Н, S) 4,64 (2Н, S) 5,13 (1H, d, I = 5 Гц); 5,86 (1Й, ЙЙ, I = S и 7 Гц); 6 49 (1Н, t, I = 4 Гц)у 6,82 (1Н, S); 7,33 (2Н, S)1, 957 (1Н, d, I = 9 Гц). 13. 7 f-2- (2-Формамидотиазол-4-ил)4- -октилоксииминоацетамидЬ)-3-це" Фем-4-карбоновая кислота (сии-изомер 8,0 г), концентрированная соляная кислота (6,23 г), тетрагидрофуран (15 мл) и метанол (120 мл) обрабатываются аналогично примеру 1(10) для получения 7- (2-(2-аминотиазол" 4-ил)2-р-октилОксииминоацетамидо1-3 цефем-4-карбоновой кислоты (син-изо" мер, 6,95 r), нерастврримый остаток. ЙК-спектр (нуджол) М юкс,. см ": 3320 (плечо)у 1785; 1660; 16,301 1535. яМР-спектр (диметил-сульфоксид " d ) д", ч. млн.: 0,6 2,0 (15Í, m)> 3,62 (2Н, поливалентный)g 4,07 (2Н, I = б Гц); 5,1.2 (lH, d I в 5 ) t 5 83 (1H, d, й, I 5 и 9 Гц)р 6,48 (1Н, поливалентный)у 6,72 (1Н S}; 7,22 (2Н, S); 9,53 (1Н, Й., I = 9 Гц) ° Пример 2. 1. 1..04 бикарбоната натрия добавляют к раствору 2,6 г син изомера хлоргидрата 7-1.2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при Охлаждении льдом и раствор перемешивают при комнатной,температуре. Полученный раствор . лиофилизируют и получают.син-изомер 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси13 1052159 14 иминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата натрия. ИК-спектр (нуджол),„„„ » см-": 3100р 1760; .1650; 1590; 1530. RMP-спектр (D<3} cr, ч. /мин.: 3,60 (2Н, широкий q}; 4,00 (ЗН,S); 5,22 (lH, D)g 5»88 (1Н, d)t 6,35 (1Н, Я} у 7»03 (1Н, Б) ° 2. 5 r син-изомера 7-(2- (2«амино4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)3-цефем-4-карбоновой кислоты посте- 10 пенно добавляют к 30 мл водного раствора 1,04 r бикарбоната натрия при 35-40 С и перемешивают при 50-53 С о 30 мин. После удаления нерастворимых вецеств из полученного раствора }5 фильтрат обрабатывают 0,3 r активированного угля и фильтруют. Фильтрат. лиофилизируют и получают 4,2 г син-изомера 7- 2-(2-амино-4-тиазо« лил)-2-метоксииминоацетамидо -3-це- 20 фем-4-карбоксилата натрия. ИК-спектр (нуджол) 4„„ с„с » см-": 3300-3100; 1760; 1670; 1595; 1530. ЯМР-спектр (0М$0-dь) д".» ч./млн -з 3, 50 (2Н, широкий S) 3,83 (ЗН, S) } 5,00 (1Н, й» Х = 5 Гц)у 5»68 (1Н» сЫ» I = 5 и 8 Гц) 1 6,13 (1Н» широкий S)» 6,73 (1H» S};. 7,3 (2Н, широкий S) у 9,60 (1Н, с1» Х = 8 Гц) 3. 1, 15 г син-изомера 7- 2- (2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- 0 амидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты обавляют к водному раствору 0,111 г идроокиси кальция s 100 мл воды, раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. После, этого раствор отфильтровывают, фильтрат лиофилиэируют и получают 1 2 r син-изомера 7- 2-(2-аминотиаэол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3 цефем-4-карбоксилата кальция. 40 ИК-спектр (нуджол) М,с,», .» см- : 3350; 1760; 1670; 1590; 1535 1465. ЯМР-спектр (0<0) d"» ч./млн : 3,51 (1Н, d» I = 5 Гц); 3,59 (18 » d, I = 3 Гц); 3,97 /ЗН» S); 1»15 45 (1Н, й» I 5,Гц); 5»82 (IH» d» Х *= 5 Гц) 633 (1Н» dd Х 3 и 5 Ги}; 6,95 (1Н» 8). 4. 1,15 г син-иэомера 7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет 5 1 50 амидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к суспенэии, 0,88 r гидроокиси магния в 100 мл воды, смесь перемешивают при 70 С 30 мин и получают раствор. После его фильтрования фильтрат лиофилизируют и получают 1,1 г син-иэомера 7-j2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо3-3-цефем-4-карбоксипата магния. ИК-спектр (нуджол) 4„, „ » см 2 60 3350; 1760; 1660; 1610; 1530; 1460. ЯМР-спектр (D„O)c}" » ч./млн.: 3,53 (1Н, d, Х = 5 Гц}; 3;59 (1Н» й» 3 Гц) } 3,96 (ЗН, S); 5,16 (1Н, d, I = 5 Гц); 5,84 (1H, d, I = 5 Гц} 65 6,32 (1H, dd, I = 5 и 3 Гц)у 7,98 (1Н, $} . 5. 1,15 r снн-изомера 7-),2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимнноацетамидо.)-З-цефемю4юкарбоиовой кислоты. добавляют к раствору 0,523 r аргинина в 50 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Смесь, фильтруют, фильтрат лиофилиэируют и получают 1,35 г синиэомера аргининовой соли 7- 2-(2аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4»карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) М„„„,, см 1 с 3350у 3150; 1770; 1650 (широкий)} 15802 1530; 1460. ЯМР-спектр (060) д, ч./млн.: 1»4-2,1 (4Н» m); 3,22 (2Н, Х = 6 Гц)р 3,55 (1Н, с1» Х = б Гц)1 3»65 (1H, d, Х = 3 Гц)1 3,82 (1Н, d, I = ; 3,97 {ЗН, S)» 5,18 (1Н, 6» I = 5 Гц}у 5,85 (1Н, d». Х = 5 Гц}; 6,33 (1Н, сЫ, I = б и 3 Ftt); 7»00 (1Н S). 6. 1,21 г син-изомера 7-(2-(2ажнотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо|-3-цефем-4-карбоксилата натрия добавляют к.раствору 0,55 г .хлоргидрата лизина в 12 мл воды. Раствор лиофилизирувт и получают 1,6 r син-иэомера лизиновой соли 7-Г2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-цефем-4-карбоновой кислоты. HK-спектр (нуджол) 3350; 3l50g 1770; 1600 (широкая)у 1530; 1460. ЯЙР-спектр (060} d", ч./млн.: 1 3-2»1.(6Н» m)у 3»03 (2Н, = 7 Гц)у 3 54 (18, d» I 5 Гц); 3,64 (1Н, й» Х.= 3 Гц)i 3;80 (1Н, (й» .I = 6 Гц) ) 3,97 (ЗН» S) g 5,17 (ЗН, d, I = 5 Гц)) 5,84 (1Н, d» Х = В Гц)» 6»32 (1Н» с1с1» I = 5 H 3 Гц) у б»99 (1Í, S) . 7. 203-ный водный раствор едкого натра добавляют к суспензии 15 г син-изомера 7-(.2-(2»аминотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем 4-карбоновой кислоты .в смеси 8 мл этанола и 8 мп воды при комнатной температуре для создания рН раствора 7,5. После фильтрования и промывки фильтрат и промывки соединяют (в них содержится 18 3 мл води) и к ним добавляют по каплям 46 мл этанола при 20-25ОC при перемешивании, которое продолжают при такой же температуре 30 мин. K смеси добавляют 28 мл этанола,по каплям в течение 30 мин и перемешивают при такой же температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, сушат в вакууме нр комнатной температуре и получают 13,5 r синизомера дигидрата 7-.(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1052159 3-цефем-4-карбоксилата натрия с 20 г натриевой соли соединения A т.пл. 260 С (разложение). растворяют в 200 мл воды и по 5 мл ИК-спектр (нуджол)4 .укс, см : раствора заполняют в пузырьки на 34301 3260; 1760 (плечо); 17451 16501 10 мл. Эти пузырьки замораживают и 1630 (плечо); 1590; 1540. сушат в вакууме (лио4илизация). 8. 15 г син-изомера 7-12-(2-ами- 5 13. Суспензия для инъекций, г: нотиазол-4ил)-2-метоксииминоацет- .. Соединение А 25 амидо)-3-цефем-4-карбоксилата нат- Метилцеллюлоза 0,5 рия растворяют в. 13 мл воды при Метил 4-оксобензоат О, 1 35 -45 С-при ПерЕвиииивании. К пере- Полисользат 80 0,1 мешиваемому раствору по каплям до-. p хлоргидрат бавляют 52 мл теплогь {30ос) этанола лидокаина 0,5 и при этой температуре перемешивают Вода для инъекций До 100 мл еще 5 мин,. а затем прй комнатной Эта водная суспензия пригодна . температуре еще. 2 ч. Осадок отфильт.." для внутримыаечных инъекций. , ровывают, промывают этанолом, сушат:. 5 14. таблетки, мг: в вакууме и получают 13,45 r син- : Соединение А 500 .; изомера дигидрата 7-f2-(2«аминотиа-.. лактоза . 375,5 зол-4-ил)-метоксииминоацетамидо)- . Оксипропилцелиюлоэа 2 , :3-цефем-4-карбоксилата натрия в ви- Стеарат магния 22,5 де пластинок. Из смеси изготавливают таблетку 9. 4 н. раствор едкого натра в во-2О для перорального введения при лече де осторожно по каплям добавляют :- . нии инфекционных заболеваний, вы: к перемешиваемой суспенэии 52 r . . званных патогенными бактериями. син-изомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-, 15. Капсулы, мг: ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-це- . Соединение A 500 фем-4-карбоновой кислоты.в 100 (ял :; 25 Стеарат магния 10 воды при температуре ниже 5 С для : Из смеси изготавливают капсулу. подщелачивания.раствора до РН. 7 0- .. для перорального введения при лече-:. 7 5. После фильтрования и промывки .: нии инфекционных заболеваний, вызвансоединенный фильтрат.и промывки : ных патогенными бактЕриями. (200 мл) по каплям добавляют к 2:л 30 Пример 3. Следующие соединеэтанола при перемешивании в течение . ния получают таким же способом, что 30 мин, затем перемешивают при ком-. и в приведенных выл.примерах. ватной температуре 15 мин и при .:.: - 1. 7-(2.-(2-Амино-4-тиазолил) -25-10 С 1 ч. Осадок отфильтровыва-- . этоксииминоацетамидо1-3- цефем-,4ют, промйвают 200 мл этанола, сушат,.::35 карбоновая кислота (син-изомер). в вакууме при 30 с и получают. .. HK-спектр (нуджол) ч„„„,, см- . 46,3 г син-Изомера аморфного 7-(2- -. . 3500; 3300;.3200; 1785; 1625; 1600 ° (2-аминотиаэол-4-ил)»2-метоксиими ЯмР-спектр (0мсО-йь) д", ч./млн.: иоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата, . 1i20 (3Н,, Х = 7 Гц); 3,57 (2Н, натрия. : 40 m); 4,08 (2н,. q, I = 7 Гц)1 5,08 ик-спектр (нуджол) 4„„,„„, см-1;, (1Й, d, I = 5 Гц); 5,83 (lн, dd, 1 3400; 3300; 3170; 1750™ 1650> 1580:,": I = 5 и 8 Гц); 6,47..(1Н, в); 6,73 l0. Суспензию 10 г син-иэомера .: — (1H, S); 7,20 (2Н, m); 9,58 (18, 7-.(2-.(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси-, dã I = 8 Гц). иминоацетамидо3-3-цефем-4-карбокси- . :: 2. 7-(2-(2-.Аминотиаэол-4-ил)-2лата натрия в 250 мл метанола об- †: 45 метоксииминоацетамидо -3-цефем-4. ..-рабатывают ультразвуковым прибо- :,, )карбоксилат .натрия (син-изомер) ром и получают прозрачный раствор,. - HK-спектр (нуджол) „„а„ ., см4 ему дают стоять при комнатной тем»: . 3300-3100; 1760; 1670; 1595; 1530. пературе затем перемешивают при .-.:: IMP-.o åêòð (пмсО-Й ) д, ч./мина той же температуре 3 ч. Осадок от 5О 3ю50 (2н широкий 8) 1 3,83 (Зн, ш): фильтровывают и промывают метано- . 5,00 (1H d, 1 5 Г, ). 5 68 (1H лом, полУчают амоРфный син-изомеР ... dd, I = 5 „ 8 Гц). 6,13 (1H аиро 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток+ кнй g) 6 ó3 (1Н, широкий 8)у 7 3 †.. сиийиноацетамидо 3-3-цефем-4-карбок- (2H широкий Я) 9 60 (1H d силата натрия. 55 I = 8 Гц). 3. 7-(2-(2-Амино-4-тназолил)-211. Кристаллы, полученные .в пре- изопропоксииминоацетамида1-3-цефемдыдущем примере, сушат над Р О в 4-карбоновая кислота (син-изомер) вакууме в течение 1 дня йри комнатной ИК-спектр (нуджол) 1 „, см ": температуре и. получают другие плас» 60 3320; 1780; 1670; 1635. тинки син-изомера 7-(2-(2-аминотиа- . ЯМР-спектр (РМСО-Й ) d, ч./млн. зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3- 1,20 (6Н, d, I 6 Гц)1 3,55 (2Н, 3-цефем-4-карбоксилата натрия. m); 4,30 (1H, g, I = 6 Гц)1 5,08 12. Лиофилиэованный препарат для (1Й, Й, Т = 5 Гц); 5,82 (1Н, йй, инъекций. 5 и 8 Гц); 6,45 (1Н, m); 7,10 1052159 Составитель 3.Латыпова Редактор В.Петраш Техред С.Мигунова . Корректор А.Ильин а юммм ю »м« а еюма в Ф е» ° Заказ 8695/60 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент™, г. Ужгород, ул. Проектная, 4.(2Н, m) g 10,08 (1Н, d» I = 8 Гц) i 16, 68 (1H» S) ° 4. 7-(2" (2-Амино-4-тнаэолил) -2пррпоксииминоацетамидо -З«цефем-4-., карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджол), см г 3250; 1770g 1650; 1660g 1620. ЯМР-спектр (РМСО-с )6N, ч./млн. 0»93 .(ЗН, t» Т 7 Гц) g 1»67 (2H» секстет, I 7 Гц) g 3,60 (2Н, m) g 4,03 (2H» t» I 7 Гц); 5,13 (1H» d, Т 5 Гц)) 5 83 (1Н, dd, Х = 5 и 8 Гц) 6»48 (2Н» й» Х =* 4 Гц)) 6»70 (1H» S) g .7»18 (2H, m) g.9,53 (1Н, .а, Х = 8 Г ). 5. 7-f2-(2«Аминотиазол-4-ил)-2- 15 аллилоксииминоацетамидо.(-.3-цефем-4карбоновая кислота (син-иэомер) ИК-спектр (нуджол) 1мМс tcM 3300,1780; 1660; 1630. яМР-спектр (0МСО--Й».) d" ч./мпн.: 20 3,67 (2Н, d» I = 4 Гц), 4 67 (2Н, rrr)g 5, 17 (1Н, d» Х = 5 Гц)g 5,25 (1Н,-m)g 5,50 (1Н, mj g 5,90 (1H, Ы» I = 5 и 8 Гц) 6,03 (lH, m) g. 6»55 (2Н» m) g 6»80 (2Н» S) g 7,.50 "(2H) m) g 9,68. {1Н,- й» Х = 8 Гц) . 6. 7»).2-, {2-Аминотиаэол-4-ил) -2пропаргилоксииминоацетамидо)-3-цефему4-карбоновая кислота (син-иэоЗО HK-спектр (нуджол) 4м,„ с » см-< 3500g3300;, 1780g 1720р 1660; 1630i. ЯМР-,сйектр (0МСО-Й 4) d" » ч./млн) г .3 48 (1Н» m) у 3 67 (2Н, m) g 4 80 (2Н» d» Х = 2 Гц) у 5»17 (1Н» d» . .Х =*. 5 Гц) g. 5,88 (2H, «Ы» Х = 5 и с 8 Гц)g 6»55 (1Н, m)) 6,85 .(1Н»,$))" 7 33 (2Н, m); 9»73 (1H, d, Х =8 Гц) g 7. 7-f2-(2-аминотиазол-4-ил) -2 гексилоксииминоацетамидо 3-3-цефем-.. 4-карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджал) 4 ygsq» см 1 в 3250 у 1 760 g 1640 g 1600. ЯИР-спектр (0МСО-dj) d", ч./млн.г 1,88 (ЗН, m)g 1,1 1,9 (8Н, m) 3,60 (2Н, m)g 4 06 (2Н, t» I =* 6 Гц)у 5, 10 (1Н» d, Х 5 Гц)у 5,82 (1Н dd, Х 5 rr 8 Гц); б»46 (1H m)g 6,70 (1Н, S)g 7,26 (2Й, m)g 9,56 (1Н» d» Х * .8 Г )). 8 . 7- (2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2циклопентилоксииминоацетамидо)-3цефем-4-карбоновая кислота (син». изомер) HK-спектр (нуджол) Ч„,е е » см-" s 32801 1765; 1655; 1620) 1530 ° ЯМР-спектр (0МСОЙ»6) я., ч./млн.s 1,1-2,2 (8Н» m)g 4,66 (1Н, широкий $)g 5»08,(1Н» d» Т *= 5 Гц)у 5 80 (1H» dd» I = 5 и 8 Гц)у 6,44 (1Н, I =*,4 Гц)g б, 67 (1Н, $)) 7,14 (2Н,. S) р 943 (1Н, й» Х 8 Гц) ° . 9. 7-(2-(2»Акино-4-тиаэолил) -2гидроксииминоацетамидоД-3-цефем-4харбоновая кислота (син-иэомер) ИК-спектр (нуджол) ))мекс ». см=": 3350-3200) 1770; 16702 1630. ЯМР-спектр (ОМЫЛО-66) sg", ч./млн.: 3 60 (2H, рокий S); 5,10 (1Й, d, Т 5 Гц) у 5,.83 (1:Н, dd» I = 5 и 8 Гц) 647 (1Н,. t» Х 4 Гц) (667 (1H, $): 9,47 (1Н, d» I 8 Гц) .
