Способ получения сложных эфиров 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОе 7-t2-

СОЮЗ СОНЕТСНИХ йС ВВЭР и

РЕСПУБЛИК аа ш) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3276204/2 3-04 (62) 2593803/2775354/23-04 (22) 29.04 ° 81 (23) 14.03.78, 13.06 ° 79 (31 ) 10699/77 (32) 14 ° 03.77 (33) Великобритания (46) 15.09.83. Бюл. в 34 (72) Такао Такая,- Хисаси Такасуги, Киеси Цудзи и Тосиюки Тмба (Япония)

-(71) Фудэисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (Япония) (53) 547.869 ° 1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР В.541438 ° кл. C 07 D 501/04, 1974. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 7-(2-(2-AMHHO-4ТИАЗОЛИЛ)-2-

-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМЦДО) -ЗЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОИ КИСЛОЪЪ3 фоРмУлы Т

Ф .ggpC 07 В 501 20 А 61. К 31 545 в форме син-иэоцеров, где и -группа, обраэукщая сложноэфирную группу, такая как М -гексаиоилоксиметил о т л н ч а ю щ и и с я тем, что соединение в форме син-иэомера форму лы Il где M - -катион щелочного металла; в форме син-иэомера подвергают взаимодействию с соединением формулы rrz I

К- На1, где Я имеет укаэанное значение и

На1 - галоген, и.процесс ведут в диапазоне температур от омламдения до нагревания в среде, Я инертного органического раство- рителя.

1042618

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно сложных эфиров 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Ы вЂ” т- С вЂ” C0NH

Л1

О осн, соо где R — группа, образующая сложноэфирную группу, такая Как И -гекса ноилоксиметил.

В форме син»иэомеров, которые обла дают антимикробным действием и мо» гут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков в. виде их ацилоксиметиловых эфиров взаимодействием щелочной соли соответствующего производного цефалоспорановой кислоты с ацилоксиметилгалогенидом (1) .

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на жной ор« .ганиэм.

Эта цель достигается основанным на известной в органическом синтезе реакции способом получения. сложных эфиров 7-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы 1, который заключается в том, что соединение формулы

N С-003Н.

HP ОСНОВ . СООМ г где М вЂ” катион щелочного металла в форме син-изомера, подвергают B3аимодействию с соединением формулы

OI

R- Ha1 где Й имеет указанное значение и

На1 — атом галогена, и процесс ведут в диапазоне, температур от охлаждения до нагревания в среде инерт ного органического растворителя.

Соединения формулы I обладают высокими антимикробными свойствами, препятствующими росту большого числа видов патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и используются в качестве антимикробных агентов.

Согласно предлагаемому способу могут быть получены, в частности, :следующие соединения: .Н -zexcaHoHnoKcHMeTHxr 7-(2-(2-амино-4-тиаэолил) -2метоксииминоацетамн до) -З-цефем-4-.карбоксилат (син-изомеИ пивалоилоксиметил 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) °

4-нитробензил 7-(2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (син-иэомер).

Для ввода в организм пациента с профилактической и/или терапевтической целью предлагаемое активное соединение формулы ? используется в форме обычного фармацевтического препарата, который содержит данное

$5 соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически пригодными носителями, таким как органический или неорганический твердый или жидкий инертный носитель, пригодного для ввода орально, парэнтерально или для наружного примерения. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например в виде капсулы, таблетки, 25 драже, мази или свечей, либо в жид» кой форме, например в виде раствора, суспензии или эмульсии. В слу« чае необходимости в указанные препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающне или эмульгирующие агенты, буферные системы и другие общеизвестные присадки.

Хотя доза ввода данных соединений может быть различной и зависит

З5 от возраста н состояния пациента, от вида заболевания и степени заражения, средняя единичная доза, составляющая примерно 50, 10, 250 и

500 мг активного соединения Т

49 является вполне достаточной для лечения инфекционных заболЕваний, вызванных патогенными бактериями.

Обычно активное соединение I может вводиться в организм в количестве

45 1-100 мг/кг, предпочтительно в пределах 5-50 мг/кг.

Пример 1. Син-иэомер 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилата натрия, полученный из 2,6 r гидрохлорида свободной кислоты и 1,04 r бикарбоната натрия, растворяют в 20 ьы К,N-диметилформамида, к раствору по каплям добавляют раствор

1,33 r йодметил-Н-гексаноата и 5 мп

К,й-диметилформамида при -40 С в течение 5 мин,. затем перемешивают при той же температуре 40 мин и при охлаждении льдом еще 45 мин.

Полученный раствор добавляют к

60 раствору 60 мп этилацетата и 125 мл воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния, обрабатывают активиро";:::.Ф;=.. )

3, „.,Ъ 042618 - 4

Составитель З.Латыпова

Редактор М..Цетрова Техр@п-Й.Гайду корректор„А. Тяско

Заказ 7158/60

Тираж-:=418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делйм изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д. 4 5

I,...ю, г уш

f

Филиал ППП "Патеит,- r Ужгород, ул. Проектная, 4 ванным углем, после отгонки этил- .ацетата остаток растирают с диэтило-. вым эфиром и получают 750 мг син-иэо-. мера H -гексаноилоксиметил 7- 2- (2- -., -амино-4-тиазолил) -2-метоксиимино- " ацетамидо) -З-цефем-4-карбоксилата. - ИХ вЂ ) нуджоли 3170; 1780; 1750 !, :;-. . ааае плечо, 1670; 1630; 1530 eii, ЯМР - 8 (CD С1 у, ч /мпн ): О, б 8-1 84-. (9Н, m); 2,20-2,4& (2Н, t) g 3,20- -,-.:. 10

3,80 (2Н, m); 4,02-(ЗН, S);

5,04 (1Н, d) 5,60-6,20(ЗН, m);

6,62 (1Н, ф}; бр80 (1Н, Я);

7 72 (1Н, Й).

П р и M е р 2 ° Натрий 7-р-(2-.

-амино-4-тиазолил) «2-метоксиимйно-:::. -:, 15 ацетамидс -3-цефем-4-карбоксилат (сии-изомер, 1,8 r) растворяют в сйеси, состоящей из 10 мл Й,й-диметил формамнда и 10 мп этилацетата. К по» лученному. таким образом раствору до», бавляют по каплям раствор йодметип

H-генсаноат (0,9 r) прн охлаждении льдом. Затем перемешивают полученный-раствор при температуре окружающей среды в течение 30 мин и при

,òåìïåðàòóðå 35 С в течение нескольт ких минут. Полученную реакционную смесь далее добавляют к смеси, состоящей из 40 мл этилацетата и 90 мп воды. Отделенный слой этилацетата проьывают насыщенным водным раСтвором бикарбоната BaTpNJt, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат сульфатом магния. После удаления этилацетата Ns раствора остаток растирают с прос. тым дизтиловым эфиром с получением того же самого продукта, что в примере 1, в количестве 495 мг.