Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда вЂ” производных цефалоспорина или их щелочных солей, которые могут найти применение в меди5 цине.

Известен способ получения биологически активных цефалоспоринов, содержащих в положении 3 гетероциклическую тиометильную группу, взаимодей- о где R вЂ” водород, или метил;

R2 вЂ” водород или оксигруппа;

R вЂ” оксигруппа;

n = 2, оба заместителя R связаны с соседними атомами углерода, причем заместители R > находятся в положениях 3-5, когда R - метил, N Ъ

1 .К

1н

009

NS-R

3 980626 или в положениях 2-6, когда

Й„ - водород;

R вЂ” водород или метоксигруппа;

1квЂ” где R<-R+ и и имеют указанные значе-., ния, и Y - водород или защитная груп20 па, подвергают взаимодействию с тиолом формулы где R имеет указанные значения, или с. его солью и, если Y - защитная группа, удаляют ее и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее щелочной соли.

При этом взаимодействие проводят при 20-70 С в течение 5-60 ч в водной среде, имеющей рН 6,0-6,5.

Целевые соединения могут смешиваться в рецептуре с различными фармацев тическими препаратами, приспособленными для различных вариантов введения. Препараты получают, используя общепринятые фармацевтические носители, разбавители и/или эксципиенты.

В частности, для инъекции смешивают эмульсии, растворы или суспензии в воде или масле, Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно пре.вышает 0,1 вес.4, например, 5

99 вес.6, предпочтительно 10-60 вес.3

Вводимое количество обычно составляет от 100 до 3000 мг в день для взрослых. Предпочтительной суточной дозой для взрослых является 500

2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа введения или частоты введения.

Тонкослойную хроматографию проводят с использованием в качестве носиили их щелочных солей, произ водное

3-ацетоксиметилцефалоспорина формулы теля силикагеля 60 F2<< (предварительно покрытые пластинки производства фирмы "Е. Herckè ) . В качестве проявителя используют смеси: этилацетaTэтанол вЂ” уксусная кислота (25:S: 1, по объему); этилацетат вЂ” этанол уксусная кислота вЂ” вода (1О:4:2:1, по объему).

Пример 1. А. Раствор 6,04 г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору N-метил-3,4-диацетоксибензамида (15,0 г) и триметилсилилхлорида (6,49 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавляют раствор (82 мл) фосгена (42 мл) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до 5 С с последующим постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая неочищенный N-(3,4-диацетоксибензоил)-й-метилкарбамоилхлорид.

Продукт растворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и после удаления нерастворимых веществ фильтрацией, раствор готов для последующей реакции.

Б. N,О-бис(Триметилсилил)ацетамид (44,3 мл) добавляют к суспензии О(-)вЂ” фенилглицина (14,0 г) в высушенн м дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси до ее однородности. К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании раствор N-(3,4-диацетоксибензоил)-N-метилкарбамоилхлори98062 да в высушенном дихлорметане, предварительно полученный на стадии А.

После перемешивания в течение 1,5 ч при 5-10 С смесь упаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении и после добавления к остатку высушенного метанола смесь снова упаривают досуха при тех же условиях.

Этилацетат (500 мл) и холодный

1 н.раствор соляной кислоты добавля- 10 ют к остатку, выделяют органический слой. Этот слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и трижды экстрагируют холодным насыщенным водным . раствором бикарбоната натрия (общее количество 700 мл). Водный слой выделяют, промывают этилацетатом(100 мл) устанавливают рН водного слоя приблизительно при 2,5 посредством 2 н.ра- щ створа соляной кислоты и экстрагируют

500 мл этилацетата. Выделенный органический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным р сульфатом натрия и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая

15,0 r 0(-)- Ы-(3-(3,4-диацетоксибензоил «-3-метил-1-уреидо 3 -фенилуксусную кислоту в виде белого порошка..

Тонкослойная хроматография (ТСХ):

R 0,52, проявитель

ИК-спектры (КВг)4щд„ см ": 37002400, 1775, 1740, 1700, 1510.

Спектр ЯМР (ДМСО-d 60 МГц), d млн. доли: 2,29 (6Н, синглет); 3, 12 (3Н, синглет); 5,35 (1Н, дуплет, 7 Гц); 7,2-7,6 (8Н, мультиплет);

9,65 (1Н, дуплет), ) = 7 Гц).

Указанное соединение получают сле- 4О . дующим способом.

К смеси тетрагидрофурана (50 мл), триметилсилилхлорида (7 r) и О(-)

-cL-(3-метил-1-уреидо)фенилуксусной кислоты (6,4 r), полученной взаимо- 45 действием О(-)-Фенилглицина и метилизоцианата, по каплям добавляют

6,4 г триэтиламина при температуре ниже 10 С и перемешивают. Ilo окончании добавления смесь перемешивают при 40-50 С в течение 1 ч и.охлаждают до температуры ниже 10 С. К смеси по каплям добавляют раствор 7,9 r

3,.4- диацетоксибензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана, затем смесь перемешивают 2 ч при 50 С. После охлаждения до температуры Ниже 10 С к смеси добавляют небольшое количество метанола и нерастворимые вещества

6 6 удаляют фильтрацией. Фильтрат выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонне с силикагелем (Wakoge 1-С-200, производство фирмы "Wako Junyaku К.К.";

Япония), используя 3-М метанола в хлороформе. Получают 5 г продукта в виде белого порошка.

В. К раствору О(-)-а -1.3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо 1 фенилуксусной кислоты (2,0 r) в метаноле (20 мл) по каплям добавляют

4 мл 293-ного водного аммиака при охлаждении ледяной водой. Смесь перемешивают в течение 30 мин, в то время как ее температура постепенно доходит до комнатной, и затем концен- трируют при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилацетата и 70 мл холодноro насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, значение рН водного раствора доводят до 3,5.

Водный слой отделяют, и после доведения рН до 2,5 с помощью холодного

2 н.раствора соляной кислоты экстрагируют 200 мл этилацетата. Отделенный органический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают насухо при пониженном давле, получая (1,3) D(-)-Ы-(3-(3,4диоксибензоил) -3-метил- 1-уреидо фенилуксусную кислоту в виде белого порошка.

Г. О(-)-Ы 3-Е,3,4-Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо1- -фенилуксусную кислоту (4,0 r), полностью высушенную над пятиокисью фосфора, растворяют в высушенном тетрагидрофуране (60 мл), содержащем 1,57 г 1-оксибензотриазола. К этому раствору Ilo каплям добавляют 20 мл раствора

И,й -дициклогексилкарбоксидиимида (2,87 r) в высушенном тетрагидрофуране при ОоС на ледяной бане в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в то время как температура смеси постепенно поднимается до комнаткой в течение 2 ч, и образовавшийся осадок N,N -дициклогексилмочевины отделяют фильтрацией. Фильтрат,,содержащий 1-бензотриазолильный эфир D(-)-Ы-(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо 1фенилуксусной кислоты, готов для последующей реакции.

980626

Д. N,O-бис(Триметилсилил)ацетамид 11,5 мл) добавляют в атмосфере . азота при комнатной температуре к суспензии 7-амино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,32 г) в высушенном дихлорметане (100 мл) с последующим перемешиванием смеси .до тех пор, пока она не станет однородной. К этому раствору по каплям добавляют весь раствор в тетрагидро- to фуране, предварительно полученный на стадии Г, поддерживая температуру смеси 5-10 С, с последующим перемешиванием в течение 8 ч. Затем смесь выпаривают досуха при комнатной тем- 15 пературе при пониженном давлении, и после добавления высушенного метанола к остатку снова выпаривают насухо при пониженном давлении ° К остат.ку добавляют 100 мл этилацетата и хо- 2о ладный насыщенный раствор бикарбоната натрия (150 мл), и смесь тщательно перемешивают. После удаления нераст-. воренных веществ посредством фильтрации рН фильтрата доводят приблизитель25

Но до значения 1,0 холодным 2 н.раст- вором соляной кислоты. Осадок выделяют фильтрацией, промывают водой (100 мл) и растворяют в ацетоне (70 мл), Раствор обрабатывают акти- з0 вированным костным углем и выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добавляют 5 мл ацетона и смесь обрабатывают 50 мл диэтилового эфира, получая 3,5 г 7-(O(-) -Ы- 13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо )-сЬ-фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.в виде светложелтых аморфных кристаллов.

ТСХ: R 0,45; проявитель 11.

ИК-спектр (КВг),4мдкс см :

3700-2300, 1775, 1675, 1520.

Спектр ЯМР (ДМСО-d6, 60 МГц), д" млн.доли: 2,02 (3Н, сингл.); 3,12 (3Н, сингл.); 3,47 (2Н, шир. сингл.);

4,7-5,2 (3Н, мульт.); 5,5-5,9 (2Н, мульт.); 6,8-7,6 (8Н, мульт.).

Уф-спектр (EtOH) Х „„ кс нм: 265, 290 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная темно-зеленая окраска).

Е. Описанную методику повторяют, с тем исключением, что получают промежуточное соединение, 0(-)-tt(;f3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо3-с -(4-пксифенил)уксусную кислоту, которая имеет следующие харакТеристики.

ТСХ: R 0,51; проявитель .

ИК-спектр (КВг),4yawc см ": 3700

2300, 1770, 1740, 1700-1680, 1510.

ЯМР-спектр (ДМСО-06 60 МГц), о -, млн.доли: 2,2 (6Н, сингл.); 3,12 (ЗН, сингл.); 5,23 (1H, дупл, J = 7 Гц);

6,6-7,6 (7Н, мульт.); 9,50 (1H дупл.

= 7 Гц) и в результате получают

7 +(-)-сК- 3 (3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-о -(4-оксифенил) ацеI тамидо j-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде светложелтых аморфных кристаллов.

ТСХ: R< 0,42; проявитель .1 i .

ИК-спектр (КВг),Мм „см ": 37002300, 1775, 1675, 1510

ЯМР-спектр (ДМСО-d 6 60 МГц), с " млн . доли: 2, 01 (3Н, син гл. ); 3, 19 (3Н, сингл. ); 3,5 (2Н, шир.сингл. );

4,80-5,15 (ЗН, мульт. ); 5 5-6,1 (2Н, мульт. ); 6,7-7,6 (7Н, мульт. ) .

Уф-спектр (EtOH) Лр<дкс, нм: 267, 292 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окрас ка) .

Пример 2 ° 7-(0(-) -о -(3-(3,4Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-о -фенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, (0,57 r), полученную по примеру 1, суспендируют в фосфорнокислом буферном растворе, имеющем значение рН 6,3 (10 мл). В этой суспензии растворяют бикарбонат натрия (0,70 г) и затем О, 13 г 5- метил-2-меркапто- 1,3,4-тиадиазола.

Этот раствор оставляют на 24 ч для протекания реакции, поддерживая рН в пределах 6,0-6,5 при помощи разбав.ленной соляной кислоты и бикарбоната натрия, при 45-55ОС. Реакционную смесь охлаждают и промывают этилацетатом и затем. выделяют водный слой.

Значение рН водного слоя доводят приблизительно до 1,0 при помощи разбавленной соляной кислоты, и осадок выделяют фильтрацией. Осадок промывают 50 мл воды и растворяют в 20

20 мл ацетона. Раствор обрабатывают активированным костным углем и отгоняют растворитель при комнатной температуре и пониженном давлении. Сухой остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (1О мл), получая 7-fO(-)-сК.- 13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-I: уреидо )-о&фенилацетамидо 1-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде

6 10 шир. сингл.); 5,1 (1Н, Руп, 5 I Ä); 5,4-5,8 (2Н, мульт ° ); 6,8),6 (8Н, мульт.).

Уф=спектр (EtOH) А мс.кс нм: 265

285 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

В. По методике, описанной выше, 7-(D(-)-o& f3-(3,4-диоксибензоил)-3 метил- 1-уреидо)-о -(4-оксифенил)ацетамидо3.-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (0,59 r) вводят в реакцию с 5-меркапто-1-метил-1Н. -. тетразолом (0,11 г), давая 0,33 г

7-(D(-) -ot- 3-(3,4-.диоксибензоил) -3-метил-1-уреидо)-Ы-(4-оксифенил)ацетамидо13-(1-метил-1Н -тетразол"9-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 524.

TCX: R О 39 проявитель II

ИК-спектр (КВг),4мzкq см ": 37002300, 1770, 1675 1510 ° . ЯИР-спектр (ДМСО -д, 60 ИГц) d млн.доли: 3,11 (ЗН, сингл.); 3,6 (2H. шир.); 3,95 (ÇH, сингл.); 4,31 (2Н, шир. сингл.); 5,1 (1Н, дупл.;

J = 5 Гц); 5 3-5,9 (2H, мульт.)

6,5-7,5 (7Н, мульт.).

УФ-спектр (EtOH),Мм кс йм: 265, 280, 290 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

Г. По методике, описанной выше, 7-(D(-)-c&(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил- 1-уреидо )-oL-фенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,57 г) вводят в реакцию с

2-меркапто- 1,3,4-триазолом (О, 12 г) давая 0,32 г 7-(D(-)-аЬ 3-(3,4-диоксибензоил) -3-метил- 1-уреидо -о -фенилацетамидо)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кис лоты. Выход 514.

TCX: В 0,40; проявитель II.

ИК-спектр (КВг),4м кс, см : 37002300, 1775, 1680, 1520.

ЯМР-спектр (ДМСО-66, 60 ИГц), d"1 млн.доли: 3,17 (ЗН, сингл.); 3,7 (2Н, шир.); 4,5 (2Н, шир.); 5,04 (1Н, дупл., J = 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.

6,9-7,7 (SH, мульт.); 9,36 (1Й, сингс:

УФ-спектр (EtOH),À q|-, нм: 268.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска)

Д. По методике, описанной выше, 7-(D(- ) + Q-(3,4-диоксибензоил)-3-метил- 1-уреидо- о .-(4-оксибензоил) 9 38062 светло-желтых аморфных кристаллов.

Выход 0,352 г (55 ).

lCX: R< 0,40; проявитель ! .

ИК-спектр (КВг),4макс см ": 37002300, 1775, 1680, 15I5

ЯМР-спектр (ДМС0-06, 60 МГц), Ф млн.доли: 2,69 (ÇH, сингл.); . 3,19 (3Н. сингл.); 3,68 (2Н, шир.сингл.);

4,4 (2Н, шир. сингл.); 5,04 (1Н, дуп, J = 5 Гц); 5,6-6,1 (2Н, мульт.) ip

6,9-7,7 (8Н, мульт.).

УФ-спектр (EtOH) À „o нм: 272.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) °

15 .А. 0о способу, описанному выше, 7- (О(-)-ot-(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил- 1-уреидо)-о&(4-оксифенил)ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,59 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1,3, 4-Риадиазолом (0,13 г), давая 7-(D(-)-oL- P-(3,4-диоксибензоил)-3-З-метил-1-уреидо -с(,-(4-оксифенил) ацетамидо)-3-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде бледно-желтого аморфного т ве рдо ro веще ст ва (О, 33 г, выход 49/) .

ТСХ: R 0,39; проявитель II.

ИК-спектр, (КВг),4мдкс см ": 37002300, 1775, 1680, 1510.

ЯМР-спектр (ДМСО-d6),сР, млн.доли: 2070 (ЗН, сингл.); 3,18 (ЗН, сингл.); 3,7 (2Н, шир.сингл.); 4,4 35 (2Н, шир.); 5,05 (1Н, дупл., = 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,77,5 (7", мульт.).

УФ-спектр (EtOH),Ëìàêñ1 нм- 270

280 (плечо) .

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска;

Б. По методике, описанной выше, 7-(D(-)-оС-13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-О--фенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,57 г) вводят в реакцию с 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г), давая 0,32 г 7- ((0(-)-о - 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-с1-фенилацетамидо3-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 524.

ТСХ: Rg 0 40; проявитель II.

ИК-спектр (КВг),М ма кс, см 1: 37002300, 1775 1680, 1515 °

ЯИР-спектр (ДМСО-d6» 60 ИГц), d г млн.доли: 3,10 (ÇH, сингл.), 3,6 (2Н, шир.); 3,93 (ЗН, сингл.); 4,31 (2Н, 11 98062 ацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем--4-карбоновую кислоту (0,59 г) вводят в реакцию с 2-меркапто- 1,3,4-тиадиазолом (0,12 г), давая 0,35 г 7- (О(-)-о -f3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-о (4-оксифенил)ацетамидо3-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 54ь.

ТСХ: и 038, проявитель !! . о

ИК-спектр (KBr), Mrtelwci см": 37002300, 1775, 1680, 1510.

ЯМР-спектр (ДМСО-66, 60 МГц),cp, млн.доли: 3,18 (3Н, сингл.); 3,7 (2Н, шир., сингл.); 4,5 (2Н, шир.);

5,05 (1Н, дупл, J = Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,5 (7Н, мульт.);

9,37 (IH, сингл.).

УФ-спектр (Е ОН),а иткс нм: 270, 280 (плечо) .

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

По методике, описанной выше, 7- (0(-)-Ы-(3-{3,4-диоксибензоил)-3-ме- 2 тил-1-уреидо)-о -(4-оксибензоил)ацетамидо )-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,59 г) вводят в реакцию с 5-меркапто-1,2,3-триазолом (0,10 г), давая 0,30 г 7-(0(-)- зо

-о -(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо j-о1- (4-оксифенил) -ацетамидо -3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход:

471

ТСХ: Rg 0,39; проявитель II.

ИК-спектр (КВг) 9< к, см : 37002300, 1770, 1680, 1515.

ЯМР-спектр (ДМСО-аЕ, 60 МГц), с/, млн доли; 3 11 (ЗН, сингл ); 3 6 4в (2Н, шир.сингл.); 3,95 (2Н, шир. сингл.); 5,03 (IН, дупл,, J = 5 Гц);

5,4-5,9 (2Н, мульт.); 6,6-7,5 (7Н, мульт.); 7,95 (1Н, сингл.).

УФ-спектр (ЕВОН),Л„„„нм: 272, 280 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) .

Ж. По описанной выше методике

7 (0(-)-о -13-(2,3-диоксибензоил)-1-уреидоj-cL-фенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,56 г) вводят в реакцию с 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г) и

55 получают 0,32 г 7-(Э(-) -oC- 3-(2,3-диоксибензоил) -1-уреидо)-oL-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил12 тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 531.

TCX R 0,30; проявитель 1I.

ИК-спектр (КВг), 4„„„„, см : 3700-.

2300, 1775, 1680, 1530, 1490, ЯМР-спектр (ацетон-d, 60 МГц),d, млн.доли: 3,7 (2Н, шир.); 3,96 (3Н, сингл.); 4,37 (2Н, шир. сингл.);

5,05 (IH, дупл,,1 = 5 Гц); 5,6-6,0 (2H, мульт.); 6,8-7,7 (8H, мульт.).

Уф-спектр (ЕВОН),Л„„„ „, нм: 256, 280, 310 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

3. По описанной выше методике 7-(О(-) -сЕ 3-(3,4-диоксибензоил) -1уреидо 1-Ы-фенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,56 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1,3,4-тиадиазолом (0,13 г), давая 0,32 г 7 (О(-)-Ы-13-(3,4-диоксибензоил)-1-уреидо)-сЬфенилацетамидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 503.

TCX: R 0,36, проявитель I!.

ИК-спектр (КВг), )щс кс см ": 37002200, 1770,,1675, 1525.

ЯМР-спектр (ацетон-d <, 60 МГц), d", млн.доли: 2,69 (3Н, сингл.); 3,72 (2Н, шир. сингл.); 4,4 (2Н, шир), 5,13 (1H, дупл., J = 5 Гц; 5,5-5,9 (2Н, мульт.); 6,8-7,7 (8Н, мульт.).

Уф-спектр (Et0H), Амс кс нм: 268, 290 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

И. По описанной выше методике

7 -(D(-)-aL- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-с -фенилацетамидо)-7 -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,60 г) вводят в реакцию с 1-метил-5-меркапто-1Н-тетразолом (0,11 г ), давая

0,30 г 7p- fD(-)-с& Р-(3,4-диоксибензоил)-3-метил- 1-уреидо)-оЬфенилацетамидо1-7с&метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 46

ТСХ: .R< 0,51; проявитель 1I.

ИК-спектр (КВг), д ц <„с, см : 37002300, 1775, 1680, l515.

ЯМР.-спектр (ацетон-д6, 60 МГц),d, млн.доли: 3,18 (3Н, сингл.); 3,49 (3H, сингл.); 3,5 (2Н, шир. сингл.);

3,94 (3H, сингл.); 4,37 (2Н, (AB);

5,03 (1H, сингл.); 5,03 (IH, сингл.);

13 9806

5,70 (IH, дупл., J = 7 Гц), 6,9-7,7 (8Н, мульт.); 8,6 (1Н, сингл.); 9,90 (IН, дупл, 3 = 7 Гц).

УФ-спектр (EtOH),Лмдкс нм: 272, 290 плечо

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

К. По методике, описанной выше, 7 LD(-)-ol-(3-(3,4-диоксибензоил)-3- t0

-метил-1-уреидо1-с(-фенилацетамидо )вЂ” 7oL-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,60 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1,3,4-тиадиазолом (0,13 г), давая 0,36 г 15

7p-(D(-)-d P-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо3-Ы-фенилацетамидо)-7<4-метокси-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 54ф.

TCX: R 0,52; проявитель 11.

ИК-спектр (КВг),Vent tcci см ": 37002300, 1775, 1680, 1515

Цветная реакция с хлорным железом

25 положительная (темно-зеленая окраска) .

Il., По описанной выше методике 7 -(0 -)-oL- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-с6фенилацетамидо)-7с&

-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4430

-карбоновую кислоту (0,60 г) вводят в реакцию с 2-меркапто- 1,3,4-тиадиазолом (0,12 г), давая 0,38 г 7 - 0(-)-Ы- 13-(3 4-диоксибензоил)-3-метил-1- 1-уреидо)-с&-фeнилaцeтaмидо )-7с -ме- З5 токси-3-.(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 57,5i.

ТСХ: R 0,52; проявитель 11.

ИК-спектр, (КВг)Ммс кс, см : 3700- 0

2300, 1775, 1680, 1520.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

M. По описанной выше методике

7 -I.D(-)-ot.- (3-(3,4-диоксибензоил)-3-3-метил-1-уреидо}-d;(4-оксифенил) ацетамидо)-7а ;метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту

50 (0,67 г) вводят в реакцию с 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г), давая 0 36 г 7 -1 О(-)-Ы; 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -сС-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 -метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)) 55

-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 54 .

ТСХ: RО,,49; проявитель

26 14

ИК-спектр (KBr),4 „, см : 37002300, 1775, 1675, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска).

Н. Ro методике, описанной выше, 71 -CD(-)-aL-13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо вЂ” -(4-оксифенил)ацетамидо)-jcL-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (О 61 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1,3,4-тиадиазолом (0,13 г), давая

О, 37 г 7р-jD(-)-Ы-13-(3,4-диоксибензоил) -3-метил- 1-уреидо )-Ы-(4-оксифенил)-ацетамидо)-7 -метокси-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход

ТСХ: Р 0,5А проявитель 11.

ИК-спектР (КВг) 1)waкc см : 37002300, 1775, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска)

О. По методике, описанной выше, 7Р-(О(- )-с -13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-с -(4-оксифенил)вЂ” ацетамидо)-7с&метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,61 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-1,3,4-тиадиазолои (0,12 r), давая 0,34 г 715-(0(-)-ol-3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-cb (4-оксифенил) ацетамидо)-7ос-метокси-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход

51:о .

TCX: Р 0,50; проявитель 11.

ИК-спектр (КВг),1мдкс > см ":

3700-2300, 1775, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска), Получение натриевой соли 7-(D(-)-oL- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1- .

-уреидоj-ol-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Очищенную. 7-(D(-)-о(-(3(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)Ы-фенилацетамидо)-3-(1-метил- 1Н-тетразол-5-илтиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (660 мг, около 1 ммоль) добавляют к 1 мм водному раствору бикарбоната натрия (около 5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре.

Полученный раствор выстаивают при охлаждении для осаждения кристаллов.

Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством этанола и сушат на воздухе при комнат15 980626 ной температуре, а затем в зксикаторе при пониженном давлении, Получают

560 мг натриевой соли. Т. пл. 186191 С,(с разложением ) 16 формула изобретения

1. Способ получения производных цеФалоспорина общей формулы (03 (ОМН (H 50$g (И }, 1 н вЂ” вЂ” в

400Н и L (н, или их щелочных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем,что производное 3-ацетоксиметилцефалоспорина общей формулы йв вЂ” М н вЂ” (н вЂ” (о н (Я )

1НЯ- 0-6 0 М тители R находятся в положениях 2, 3 или 3, 4; R вЂ” водород; R gвЂ”

t (н

Р - ЬН юи, Ы, где R вЂ” водород или метил:

Р2 вЂ” водород или оксигруппа;

R вЂ” оксигруппа;

n = 2, оба заместителя R связаны с соседними атомами yr- 2o лерода, причем заместители

R находятся в положениях

3-5, когда Р„- метил, или в положениях 2-6, когда R„ водород; 25

Р, вЂ” водород, или метоксигруппа;

Р5вЂ” где 8< -Р и и имеют указанные значеао ния и У - водород или защитная группа, подвергают взаимодействию с тиолом формулы где R имеет указанные значения, или с его солью и, если Y - защитная группа, удаляют ее и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее щелочной соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ.и и с я тем, что взаимодействие проводят при 20-70 С в течение 5-60 ч в водной среде„ имеющей рН 6,0-6,5.

Приоритет по признакам:

ll,09.78 при R< - водород или метил; Rg вЂ” водород или оксигруппа;

Ry - оксигруппа; n = 2, причем замес26 04 ° 79 при Rg вЂ” метил; R вЂ” водород, или оксигруппа; R > - оксигруппа; n = 2, причем заместители R >находятся в. положениях 3, 4; R метоксигруппа; R gâ€”

1. Патент США и 3641021, 5 кл. 260-243, опублик. 1972.

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Кешеля Техред С.Мигунова Корректор M. Демчик

Заказ 9396/51

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

:113035, Москва, Ж 35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

К вЂ” К иги Л 1

980626 18

Источники информации, принятые -во внимание при экспертизе