Способ получения тетрагидро 2 @ бензо-/ @ /-пиррола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО- СЗ-ПИРРОЛА обгаёй формулы (I) ir где Rf - водород или метил; Rij - метил, этил или н-пропил, отличаюшийся тем, что dl-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Нбензо- (с)-пиррол формулы ищ r-V ШГ -у подвергают взаимодействию с соответствующим , альдегидом и затем восстанавливают цианборгидридом иатрия и в случае необходимости соединение g формулы t , где R, - водород, обрабатывают йодистым метилом .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (l% (1П

1(5п С 07 Х} 209/44

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ,, К ПАТЕНТУ

ГОСУДМ СТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ (21) 2790906/04 (22) 28.06 ° 79 (31) 5063 (32) 22.01.79 (33) США (46) 07.11,83. Бюл. В 41. (72) Николас Джеймс Бах и Эдмунд

Каол Корнфельд (СЮА) (71) Эли Лилли энд Компани (СЮЖ) (53) 547.759.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., Химия, 1968, с. 485. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО- $C) -ПИРРОЛА общей фор,.мулы (Т). (ар)р где Rg - водород или метил;

R - метил, этил или н-пропил, о т л и ч а ю м и и с я тем, что

dl-5-амино-4, 5, 6, 7-тетрагидро-2Нбенэо-(с)-пиррол формулы подвергают взаимодействию с соответствующим. альдегидом и затем восстанавливают цианборгидридом натрия и в случае необходимости соединение I формулы Т, где а, - водород, обрабатывают иодистым метилом.

1053748

20

30

45

65

Изобретение относится к получению замещенных тетрагидро-2Н-бензоfc) -пирролон, которые могут быть использованы в качестве антагонистов допамина и в качестве ингибиторов пролактина.

Известно получение аминов реак» цией восстановительного алкилиронания, заклюЧающееся но взаимодействии аминов с альдегидами в присутствии соответствующего восстанонителя flj .

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающим ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения тетрагидро-2Н-бензо- (c) -пиррола общей формулы где 8» " водород или метил;

Й1 — метил, этил Или Н -пропил, эаключаквцимся в том, что дЯ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бенэо (с)— пиррол формулы подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом и затем носстананливают цианборгидридом натрия и н случае необходимости соединение формулы (1), где»»» — водород, обрабатывают иодистым метилом.

Пример 1. Получение

И -5-диэтиламино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бенэо (с1-пиррола.

Готовят раствор добавлением

2,52 гЯ -5-амино-4,5, 6,7-тетрагид-. ро-2-бенэо (с) -пиррола к 100 мл метанола. Вслед за б мл ацетальдегида добавляют 1,2 r цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение пример. но. 16 ч ю затем разбавляют ее водным раствором бикарбоната натрия.

Водный раствор экстрагнруют хлороформом и хлороформный экстракт отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Хлороформный раствор затем сушат и растворитель удаляют иэ него выпариванием. Полученный остаток сно ва растворяют в хлороформе и хлороформный раствор хроматографируют на 35 r флоризила, используя хлороформ, содержащий возрастающие количестна (2-4%) метанола н качестве элюирующего средства. Объединением фракциЯ, имеющих согласно тонкослойной хроматограмме содержание другого вещества, чем исходное, получают 1,84 r твердого нещестна, которое повторно хроматографируют на флориэиле. Объединением фракций, содержащих 3 Е -5-диэтиламино-4, 5, б, 7тетрагидро-2Н-бензо- (с)-пиррол согласно тонкослойной хроматограмме, с последующим выпариванием растворителя из объединенных фракций в вакууме дает остаток, весящий 0,66 r. Остаток растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного раствора малеиноной кислоты. Полученный d0 -5-дизтиламино4,5,6,7,-тетрагидро-2Н-бенно- (с»вЂ” пиррол-малеат перекристаллизонывают из смешанного растворителя метанол/ эфир с получением чистого соединения с т. пл. 81-83 С. Выход 385 мг, Э.лементный анализ:

Вычислено,% С 62,32; Н 7,84;

N 9,08.

Найдено, % С 62,37; Н 7,57;

N 8,94.

Пример 2. Получение сЫ -5ди- (н-пропиламино) -4, 5, 6,7-тетрагидро-2Н-бенно- (c$ -пиррола.

Следуют методике примера 1, но заменяют пропиононым альдегидом ацетальдегид, получают dk -5-ди-н-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо- (с) пиррол-малеат, плавящийся при 134136 С (после перекристаллизации из смеси изопропанола с эФиром) .

Элементный анализ:

Вычислено, % С 64,26; Н 8,39;

N 8,33.

Найдено, % С 64,32; Н 8,68;

N 8,17.

Пример 3. Получение Н -2метил-5-ди-н-пропиламино-4,5,6,7тетрагидро-2Н-бензо-(с) -пиррола.

2 ммоль (680 мг)Я 5-ди-(н-пропинол)-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Нбенно- jcj -пиррола растворяют н 75 мл диметилацетамида (ДМЛ). Добавляют

10 ммоль (1,1 г) трет-бутоксида калия и полученную смесь перемешивают 20 мин в атмосфере азота.

Далее добавляют по каплям растsop 2,1 ммоль иодистого метила

{0,13 мл) в 5 мл ДМА. Полученную реакционную смесь перемешинают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляют 0,13 мл иодистого метила и полученную смесь перемешивают 3,5 ч. Реакционную смесь затеи разбавляют водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и промывают водой, затем насьон»енным водным раствором хлористого

1053748

Процент ингибировання пролакткна, В, п и. данном уровне дозы, мг/кг

Соединение

-500 J SO

47

»»»»»Ю»

При использования соединений

Формулы (1) в качестве ннгибиторов секреции пролактина или для лечения синдрома Паркинсона или дру- гого фармакологического воздействия фармацевтически активное соединение формулы (I) вводят субъекту, страдающему болезнью Паркинсона или нуждающемуся в снижении уровня: пролактина, в количестве, эффективном для некоторого снятия (облегчения) симптомов болезни

55 натрия. Этилацетатный слой затем сушат и этилацетат удаляют иа него выпариванием. Эфирный раствор полученного в результате выпаривания остатка хроматографируют на

35 г флориэила, используя эфир в качестве элюирующего средства.

Фракции, имеющие по тонкослойной хроматографии содержание dl -2-метил-5-ди-н-пропиламино-),5,6,7-те« трагидро-2Н-бензо- (с -пкррола, объединяют и растворитель иэ них удаляют в вакууме. ЯИР остатка, полученного таким образом, показывает, что получен Ю -2-метил-5-дин-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидро. 2Н-бенэо- jc) -пиррол.

Соединения формулы (1) воздействуют на вращательное поведение в тесте с использованием крыс, обработанных 6-оксидопамином. Соединение, обладающее антидопаминовой активностью, при иньекциях выэы» вает у крыс вращение по контралатеральным кругам в сторону поражения (введения). После латентного периода, который меняется в эави" симости от соединения, подсчитывают число оборотов в течение 15-минутного периода. Соединения растворяют s воде и водный раствор вводят путем иньекции крысе внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг.dC -5-дин-пропил-амино-4,5,6,7-тетрагидро2Н-бенэо- (c) -пиррол-малеат дает в среднем 34 оборота на крысу у

1/3 крыс, подвергшихся испытанию на вращение в вышеуказанном тесте.

Д -5-ди-(н- Ропиламино)4,5,6,7-тетрагидро-2Нбензо-(cj-пиррол-малеат

d0 -5-днэтиламино-4,,5, 6, 7тетрагидро-2Н-бенэо-fcjпиррол-малеат

Соединения формулы (1) также полезны как пролактоновые ингибиторы и могут быть применены при лечении несоответствукщей лактации

{послеродовая лактация) и галакто-

5 реи. Соединения Формулы (1) испытывались на ингибированке пролактина в соответствии со следукщей методикой.

Взрослые самцы крыс Sprague

1Q ЭааЬ весом примерно по 200 r по- мещены в комнату с кондиционированным воздухом и контролируемьм освещением (свет на 6 à tn- 8 ре) и по" лучали вдоволь еды и питья. Каж-

15 дой кРысе вводили путем иньекции внутрибрюшинно 2 мг реэерпкна в водной суспензия эа 18 ч до введения изоиндола с целью сохранения равномерно высокого уровня пролакткка.

Испытуемые соединения растворены в воде и вводились внутрибрюшинно в дозах 5-50 мг/кг. Каждое соединение введено при каждом уровне дозы группе из 10 интактных самцов получала эквивалентное количество Растворителя. Через 1 ч после обработки все крысы умерщвлены путем декапитации и аликвотные пробы по 150 мкл сыворотки исследованы ка пролактин.

Разница между уровнем пролактина у обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, дает процент ин35 гибирования секреции пролактина соединениями формулы (1). Результаты приведены в таблице.

Паркинсона или для уменьшения повышенного уровня пролактина. Предпочтительно пероральное введение.

При использовании парентерального введения иньекцию проводят предпочтительно подкожно с использо69 ванием соответствующей фармацев" тической рецептуры. Другие способы парентерального введения (внутркбрюшинно, внутримышечно или внутривенно) также являются эффективными. В частности, для внутривен1053748

СоставитЕль И. Бочароиа

Текред Т.Маточка

Редактор Г.Безвершенко 3(орректор Г.Решетник

° йа w AW Ôàà@Þà@ ° 3 »»»» àá заказ 8910/59 тираж 418

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ю йВ» Ю»»»»»»»» »»»» »»»еюев ° Ф °

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Подписное ного илн внутримьваечного введения применяют фармацевтически приемлемув соль. Для перорального введения фармацевтическн активное соединение формулы (t) в виде свободного основания илн в виде его соли может быть смешано со стандартными фармацевтическими эксципиентами н загружено,в разъемные желатинозные капсулы или спрессовано в таблетки., Интервал пероральной дозы составляет примерно 0,01-10 мг/кг веса тела и интервал парентеральиой дозы составЛяет около 0,0025 2,5 мг/кг веса тела. Внутрибрвшинные дозы 10-35 мг/кгпв-5-ди-(и- пролил)-амино-4,5,6,7-тетрагидробенэо- (с) - нррол-малеата мыаи не приводят к смертности, но дозы 100 - 300 .мг/кг являются смертельныве. Некоторые побочные токсичные действия

1 наблащавтся при уровне дозы

30 мг/кг.