Способ получения производных замещенного имидазола или их гидрохлоридов

 

Способ получения производных замещенного имидазола общей формулы N-., -J д71. tH(dHe),:fJ N . RS он Q (Л . . Y r RSRS где R и Ry имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с арилалкилмагнийбромидом общей формулы III а со R7 .R, -(СНг)„МдВг где R,, R, R и п имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

f19ó (! I ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПДТЕНТЪ

gggggQ" 1;КА 2 1 (CH g) „МцВл

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3385206/23-04 (22) 04.02.82 (31) 81/03620 (32) 05.02.81 (33) Великобритания (46) 15.06.85. Бюл. N 22 (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Кауко

Ойва Антеро Куркела, Сеппо Сулеви

Леннарт Пархи (Финляндия) (71) Фармос Ихтюмя Ой (Финляндия)

В1 R2

Сн(Сн,)„ .1 „ н ч 3 цЛц

К5

1 у R2 H R попарно Одинаковы или различны и обозначают водород, метил или хлор, причем всегда один из радикалов R, R; или R — водород и все три р дик а R19 К2 и

К1 — одновременно водород;

R — водород, С -С4-алкил нормального строения или фенил, R y — водород, С1-С 4-алкил нормального строения,.незамещенный или

J„

4-хлор- или 4-метилэамещенный бензил, причем всегда один иэ радикалов

Rq или R - Bopopop, =0-4, причем при и =О, R =R =R<

Н, В4 или R% — не метил, или их гидрохлоридов, о т л и ч а ю— шийся тем, что альдегид общей формулы II

4(s1} С 07 Р 233/64 // А 61 К 31/415 (53) 547. 781. 785.07 (088. 8) (56) Общий практикум по органической химии. Под ред. А,Н.Коста. М., Мир, 1965, с. 487-493. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЗАИЯЩЕННОГО ИИИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ . (57) Способ получения производных замещенного имидазола общей формулы1 к, R, ОН.

r 0 3, н / н к или N ! I

ЕВ Rg где R< и R - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с арилалкилмагнийбромидом общей формулы III где R(> К, R и и имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов.

1162372

Изобретение относится к способу получения новых производных замещенного имидазола общей формулы

B, f

CHi1"-H )„

„„()он

К

URQ S я Ri 32 я„-(-Сн ен,)„ и он 5

В2

5 где К,, К и К попарно одинаковы или различны и обозначают водород, метил или хлор, причем всегда один иэ радикалов R R и Ry — водород

1в

20 или все три радикала К1, К и R — одновременно водород, R — водород, С -С -алкил нормального строения или

1 фенил R Водород С, С <- алкил нормального строения, неэамещенный или 4-хлор- нли 4-метилэамещенный бензил, причем всегда один иэ радиKBJIoB Rg HJIH R — водород, II =0-4, причем йри и =О, R,=R =R>-Н, R илн

R5-- не метил. или их гидрохлоридов, обладающих антигипертензивной или антимикробной активностью.

Цель изобретения — способ получения соединений общей формулы (Т) или их гидрохлоридов, обладающих 3g антигипертензивной или антимикробной активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что альдегид общей фор-40

1 муль

t r Î ил0 " l Н 5 Rg где значения R u Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с арилалкилмагнийбромидом формулы

Rz Bi (Снг)„муВг (zzx)

I где значения RI К, R и П имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или н вице гидрохлоридов.

В приведенных ниже примерах, где ! даются Н ЯИР-спектры, их снимают на приборе R 24 фирмы Перкин-Эльмер с применением в качестве внешнего стандарта тетраметилсилана, от которого ведется отсчет представленных химических сдвигов (3, часть на миллион). Буквы s,d,t„m применяют для обозначения cooгнетственно синглета, дублета, триплета и мультиплета. В этой же связи указано и число атомов водорода. Соединения, укаэанные в виде оснований, снимают в дейтерированном метаноле, дейтерированном ацетоне или дейтерированном хлороформе, в то время как спектры соединений, укаэанных в виде гидрохлоридов, снимают в окиси дейтерия. Представлен1 3 ные спектры ЯИР С снимают на приборе фирмы Bruker НВ-80 DS.

Пример 1..4- D-(2,6-диметилфенил)гидроксиметил)-2-этилимидазол.

6, 12 г сухих стружек магния покрывают 100 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревают до кипеHI.я и затем прибавляют по каплям

46,7 r 1-бром-2,6-диметилбензола в

100 мл сухого ТГФ со скоростью,обеспечивавшей небольшое вскипание смеси. После окончания прибавления реакционную смесь кипятят еще 30 мин, о затем охлаждают до 50 С и медпенно небольшими порциями прибавляют 10,45 г

2-этил-4-имидазолальдегида. По окончании прибавления смесь кипятят 4 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в 200 мп холодной воды, содержащей 20 мл концентрированной соляной кислоты. Часть ТГФ отгоняют до небольшого объема, отогнанный ТГФ заменяют водой и полученную смесь промывают .дважды 50 мл хлороформа.

Водный слой подщелачивают до рН 8 едким натром, выпавший осадок промывают водой и добавляют к 100 мл 4 н. раствора едкого натра, после чего смесь сильно перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровывают, промывают несколько раз водой и высушивают. После перекристаллиэации сырого продукта из смеси этанола с водой получают 7,8 г продукта с т.пл. 164166 С.

Спектр RMR (Н): 1,25 (t,ÇÍ);

2,33 (S, 6Н); 26,81 (q, 2Н); 4,86 (S, 3 1162

1Н+Н О); 6,22 (S, 1Н); 6,36 (S, 1Н);

7,00 (S, ЗН). Спектр ЯИР (С):

13,25 (q, 1С);ð 20,91 (q, 2С); 22,36 (t, tC); 67,49 (d, tc); 118,17 (й, 1С); 128,25 (s, 2С), 129,95 (d, 2C);р 5

138э06 (dâ,1С) э 139э03 (sa tC);

139,33 (s, 1С); 151,321 (s, 1С).

Пример 2. 4-(eC-(2,б-диметилфенил)гидроксиметил)-2-H-бутилимидаэол. t0

Воспроизведена методика примера 1 эа исключением того, что вместо 2-этил- 4-имидазолальдегида берут 2-H-бутил-4-имидазолальдегид. Т.пл. по-, лученного основания 152-156 С. !3

Пример 3. 4-(2-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксиэтил)-2-метил имидаэол.

Повторена методика примера 1 за исключением того, что в качестве ис- 20 ходных соединений берут 2-метил-4-имидаэолальдегид и (2,6-диметилфенил)бромэтан. Спектр ЯИР (Н):

2,27 (з, 6Н); 2,35 (з, ЗН); 3,16 (а, 2H); 4,68 (m, 2Н); 6,65 (s, 1H); 25

6,98 (s ЗН).

lI р и м е р 4. 4-(к(2,6-диметилфенил)гидроксиметил1-2-фенилимидазол.

Воспроизведена методика примера 1 .за тем исключением, что используют - j0

2-фенил"4-имидаэолальдегиц. Т.пл. по" лученного основания 181-183 С. о

Спектр ЯМР (Н): 2,37 (s, 6Н};

4,96 (s, 1Н+Н О); 6,34 (d, 1Н); 6,80 (d, 1Н); 7, 02 (s, ÇH); 7, 35 (m, ЗН);

7,86 (а, 2Н).

Пример 5. 4-(е -(2,6-диметилфенил)гидроксиметил)-2-метилимидаэол.

Воспроизведена методика примера 1 за исключением того, что используют

2-метил-4-имидаэолальдегид. Полученное соединение имеет т.пл. 176-177 С;

Пример 6. 4-(eC-(2,3-диметилфенил)гидроксиметил)-2-метилимидазол.

Воспроизведена методика примера за исключением того, что в качестве исходных соединений используют 2-метил-4"имидазолальдегид и 2,3-диметил-1-бромбенэол. Т.пл, полученного основания 176-178 С. Выход 68Х.

se

Тем ве методом получают, например, следующие соединения:

4-(3-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксипропнл) -2-этилимидаэол с т.пл. (основание) 186-187 С; И

4-(4-(2-хлорфенил)-1-гидроксибу-, тил)-2-метилимидазол, т,пл. (гидрохлорид) 134-136 С;

372 4

4-f4-(2,6-днхлорфенил)-1-rидроксибутил1-2-метилимидаэол, т.пл. (гидрохлорид) 150-151 С.

4-(5-;2,6-диметилфенил)-1-гидрок- . сипентил)-2-метилимидаэол т.пл. (осо

° ° нование) 112-115 С, 4-(<-(2,3-диметилфенил)гидроксиметил)-3-бензилимидаэол выход 55Х о о р т.пл. (основание) 120-130 С, спектр

ЯМР (Н): 1,74 (s, ÇH); 2,21 (s, ЗН); 5,17 (q, 2Н); 5,67 (s, ÇH);

6,3 (s, 1Н); 7,0=7,4 (m, 9Н); спектр

ЯИР (С): t4,38, 20,37; 49,07, 64,72;

123ь75; 125э42; 127э05; 127э99

128ю84; 129э20; 129132 133ý44

136,26; 136,62; 138,80, 139,22;

4-(оС-(3-метилфенил)гидроксиметил) -З-бензилимидазол, выход 52Х, r.пл . (основание) 128-131 С, спектр

ЯИР (Н): 2,25 (s, ЗН); 5,02 (q, 2Н);

5,59 (s, 1Н); 6,50 (s 1Н); 6,9-7,3 (m, 9Н); 7,22 (й, 1H);

4-(at -(бензил)гидроксиметил)-3-бензилимидазол, выход 63Х, т.пл. основание) 156-160 С, спектр ЯМР (Н): о

3,06 (d, 2Н) р 4,72 (t, 1Н); 5,07 (s, 2Н); 6,9-7,4 (m, 12Н) ;

4 "jâ -(4-хлорфенил) гидроксиметил)-З-бенэилимидаэол, выход 61Х, т. пл. (основание) 160-163 С, спектр ЯИР (Н) 5;12 (q, 2Н); 5,61 (s 1Н);

6,54 (s, 1Н); 6,9-7,4 (m, 1ОН);

4-(3-фенил-1-гидроксипропил)-3-бензилимидазол выход 59Х т.пл. о 9 (основание) 147-t51 С, спектр ЯИР

Н): 1э,9" 2 ° 3 (mý 2Н); 2,5-2,8 (m, 2Н); 4,48 (t, 1Н); 5, 16 (s, 2Н);

6,92 (s, 1Н); 7,00-7,35 (m, 1ОН);

7,37 (з, 1Н);

4-(3-(3,4-диметилфенил)-1-гидроксипропил)-3-бенэилимидазол выход

Э о

68Х, т.пл. (гидрохлорид) 152,2-155 С, спектр ЯМР (Н) (гидрохлорид): 1,92 2 (m, ZH) ; 2 19 (s, 6Н); 2 552,75 (m, 2H); 4,60 (t, 1Н); 4,95 (s, 2H) 5,48 (s, 2Й); 6,75-7, 1О (m, ÇH);

7,1-7,5 (m, 5H); 7,54 (s, 1H); 8,99

{s, 1Й);

4-(Ы-(2,3-диметилфенил)гидроксиметил)-3-(4-хлорбензил)имидаэол, выход

52Х, т.пл. (гидрохлорид) 204-209 С, спектр ЯМР (Н) (гидрохлорид): 1,87 (s, ЗН); 2,26 (s, ÇH); 4,57 (s, 2Н);

5 86 (s, 1Н); 6,74 (з, 1Н); 7, 1(m, 7Н); 9,08 (d, 1Н);

4-(е †(3-метилфенил)-гидроксиметил)-3-(4-хлорбенэил)имидазол, выход 59Х, т.пл..(гидрохлорид) 179-182 С, спектр.116237

ЯИР (Н): 2, 31 (s, ÇH) - 4,55 (широкий сигнал, 2H); 5,41 (s, 2Н); S,78 (s, 1H); 6,98 (s, 1Н); / »0-7,4 (m, 8Н);

8,86 (d, IÍ) э

4- (2-фе иил-1-гидроксиэтил) -3- (4-хлорбензил)имидазол, выход 58, т.пл. (основание) 184-188 С, спектр

ЯИР (Н}: 3,04 (d, 2Н); 4,36 (s, 2Н);

4,70 (t, 1Н); 5,21 (s, 2Н); 6,9-7,4 (m, 10Н); 7,66 (s, 1Н);

4-(м -(4-хлорфенил)-гидроксиметил)—

-3-(4-хлорбензил)имидазол, выход

60Х, т.пл. (гидрохлорид) 189-195 С, спектр ЯИР (Н) (гидрохлорид): 4,58 (широкая полоса, 2H) 5,47 (s, 2Н);

5,84 (s, 1Н); 6,97 (q» 1Н); 7,2-7,5 (s, BН); 8,90 (s, 1Н);

4-(3-фенил-1-гидроксипропил)-3-(4-хлорбензил)имидазол, выход 65Х, т.пл. (основание) 135-137ОС, спектр

ЯИР (Л): 1,9-2,3 (m, 2Н); 2,6-2,8 (m, 2Н); 4,42 (t, 1Н); 5,10 (s, 2Н);

6 85 (d, 1Н); 6 9 7 3 (m, iH);

4-(3-(3,4-диметилфенил)-1-гидроксипропил) — 3-(4-хлорбензил)имидаэол, выход 63, т.пл. (основание) 126130 С, спектр ЯМР (Н): 1,8-2,3 (m, 2Н); 2,20 (s, 6Н); 2,5-2,8 (ш, 2Н);

4,35 (широкая полоса, 1Н), 5,11 (s., 2Н); 6,7-7,4 (m, 9Н); 30

4-(о -(2,3-диметилфенил)-гидроксиметил)-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 65;?, т.пл. (гидрохлорид) 18519 ) С, спектр ЯИР (Н): 1,78 (s, ЗН);

2,20 (s, ÇH); 2,33 (s, ЗН); 5,42 (s, ц

2Н); 5,6 (широкая полоса, 1Н); 5,99 (s, 1Н); 6,63 (s, 1Н); 7,0-7,4 (m, 7Н); 8,72 (d, 1Н);

4-(о -(3-метилфенил)гидроксиметил)- 4©, -3-(4-метилбензил)имидазол, выход.

57Х, т.пл. (гидрохлорид) 152-155 С, спектр ЯИР (Н) (гидрохлорид): 2,30 (s, ЗН); 2,33 (s, ЗН); 5; 1 (широкая полоса, 1К), 5,31 (s, 2Н); 5,85 (s, 1Н); 6,96 (s, 1Н); 7,12 (s, BH);

8,52 (з, 1Н)э

4"(2-фенил-1-гидроксиэтил)-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 59, о т. пл. (основание) t 77-180 С, спектр

ЯИР (1Н): 2,33 (s, ÇH); 3,08 (d» 2Н);

4,75 (t, 1Н); 5,04 (s, 2Н); 6,8-7,5 (m 10H);

4-(сс-(4-хлорфенил)гидроксиметил).. -3-(4-метилбензил)имидазол выход .о

59Х, т.пл. (гидрохлорид) 199-202 С, спектр ЯИР (H): 2,34 (s, ÇH); 4,89 (s, 2Н); 5,43 (s, 2Н); 5,88 (d, 1Н);

7,17 (широкая полоса, 5H), 7,35 (s, 4H); 8,90 (d, 1H);

4-(3-фенил-1-гидрокснпропил)-3-(4-метилбензил)имидазол, выход бб, 1т.пл. (гидрохлорид) 156-159 С, спектр

ЯИР (Н): 1 8 2 3 (m 2H); 2 3 (s, ЗН);

2,5-2,8 (m, 2Н)," 4,5-4,8 (m» 1H);

5 42 (s, 2Н); 7 0 7 4 (m, 10Н);

B 7 (d, 1Н);

4-L3-(3,4-диметилфенил)-1-гидроксипропил)-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 70, т.пл. (гидрохлорид) 159163 С, спектр ЯИР (Н): 1,8-2,3 (m, 2Н); 2,23 (s, 6Н); 2,35 (s, ЗН); 2,52,7 (m, 2Н); 4,5 (широкая полоса, 1H), 4,6-4,7 (m, 1Н); 5 40 (s, 2H);

6,7-7,4 (m, BH); 8,74 (d, 1Н);

4-(3-(2,б-диметилфенил)-1-гидроксипропнл) -З-бензилимидазол, выход бб ., т.пл . (гидрохлорид) 148-151 С, спектр ЯМР (Н): 1,75-2, 10 (m, ZH);

2 24 (s, 6Н); 2 6 3 0 (m, 2Н); 4 74 (t, 1Н); 4,94 (s, 2Н); 5,57 (s, 2H);

6,98 (s, ЗН); 7,37 (s, 5H); 7,56 (s, 1Н); 9 01 (d, 1Н);

4-(2-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксиэтил)-З-бензилимидазол., выход 51, т.пл. (основание) 184-187 С, спектр

ЯМР (С): 20, l9 (2С); 37,42, 49,28;

65,33; 126»63, 127»08». 127,48;

128,57; 128,87, 129,48, 135, 35, 135,89; 137, 13; 138,01, 138,83.

4-(3-(2,6-диметилфенил)-1-гидрокснпропил)-З-этилимидазол, выход 61Х, т.пл. (гидрохлорид) 178-179 С, спектр

ЯМР (С) (гидрохлорид): 15,76, 19,95 (2С), 26, 70; 36, 00, 43, 84; 64, 67, 117,66, 126, 78, 129,08, 136,23, 136,96; 138,60; 139,00;

4-)5-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксипентил1-3-этилимидазол, выход 64, т.пл. (гидрохлорид) 117-120ОС, спектр

SIMP (С) (гидрохлорид), 15,77, 19,95

2С), 27»215» 30»0» 30э45; 36»45»

43»80; 64э60, 117э70; 126 .42, 128э96

136,20; 136,б8; 13B,71, 140,10;

4-(2-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксиэтил)-3-этилимидазол, выход бб, т.пл. (основание) 185-189 С, спектр

ЯИР (Н): 1,28 (t, ÇH); 2,23 (s, 6Н);

2,8-3,4 (m, 2Н); 3,91 (q» 2Н); 4,64»85 (mý1H); бэ85 (sý 1H); 6»97 (s»

ЗН); 7,58 (s, 1Н), Антигипертензивные свойства производных имидазола общей формулы (1) исследуют следующими опытами, Крыс фермы Sprague-Dawley нормального веса сначала подвергают анесте1162372

Т а б л и ц а 1

Антигипертензивная активность соединений общей формулы (I) ОН CH

g н,с-»

0,01 (i v.) ЕН3 3

О, 1-3 (i.v.) н,с-(Н

СН3 НЗ

1-10 (i.v.) 17

Использование не описано <Н.3 0p ,, 1 с ©

3 (1.ч.) 10

Использование не описано сн2 Со) <Н.-Ы н,с-(>

10

10 (i.÷.) Использование не описано

N (;QQ

Х 3 +3 и,СН

10 (i.v.) Использование не описано зии под действием уретана. После этого бедренную артерию соединяют через полиэтиленовую трубочку с датчиком кровяного давления. Затем в бедренную вену вводят в виде инъекции испы- 5 туемое вещество и с помощью записывающего устройства регистрируют частоту пульса и кровяное давление.

Противомикробную активность опре- 1О деляют in vitro согласно качественным испытаниям на противомикробную и противогрибковую активность с использованием диффузионного метода на асара против следующих стандартных организмов: Staphylococcus aureus, Streptot

coccus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabili Pseudomonas aeru inosis Candida albicans Asperni.1—

lus niger.

Таким образом, предлагаемый способ получения производных замеще)IHoro имидазола.или их гидрохлоридов позволяет получить соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

eIH3 0Н снсн,сн, Q

N

Использование не описано

3 OH

„,, " с.-©

1162372 сн,(Щ

QHy Из

1 30 ен (.-.) 20

Сн, elH3 (— CH

0,03-3 (i,ч.) Сн

0,3-3 (i.p.) 3-10 (i..v.) СяН5 ("- 3

10 (i.v.) 3-10 (i.v.) СН, 3

О, 1-10 (i.ч.) ЕН3 ся, 27

3(i.v. ) < y CH,(н н О)

Сн

I сн, н (" урн,Сн

К Н3

t."H=eH

3 310

СН (i-v-) 10

Продолжение табл.1 —.+

CoH I " ©

N C2Bss

Использование не описано

Использование не описано

l3!

ll62372

Продолжение табл.2

Си, Е1

< " н=Сн-(, н сн, (сн О

С

ЕН3

Использование не описано

Т а б л и ц а 3

Данные ЛД прк внутрнвенном применении общей формулы

Соединение

ЛД, мг/кг

300

Составитель Н.Нарышкова

Редактор А,Долинич Техред Л.Микеш Корректор С.Шекмар

Заказ 3979/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

133035Ä Мосхаа, Ж"35, P: ушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г,ужгород, ул.Проектная, 4