Способ получения @ - @ -алкиловых эфиров 4- оксиацетоуксусной кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-ОКСИАЦЕТОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию С,-С4-алкиловые эфиры 4-хлорацетоуксусной кислоты с натриевой, калиевой , литиевой солью бензилового спирта или смесью юс при 0-ДО С в среде тетрагидрофурана, диметоксиэтана , диоксана или диметилсульфоксида с последующим гидрогенолидом образующегося Cj-C -алкилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты в среде этилацетата, этилового или изопропилового спирта при давлении 1-10 атм и 10-30 С в присутствии5%-ного палладия или-платины на угле , или никеля Ренея.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (l9) (! Ц (5))4 С 07 С 69/1.2

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ ЕКК) )Й КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3450436/23-04 (22) )5.06.82 (3)) 3984/81 (32) 17.06.81 (33) СН (46) 30.08.85. Бюл. 9 32 (72) Раймунд Миллер (AT) и Леандер

Тенуд (СН) (71) Лонца АГ (СН) (53) 547.484.34.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. 1968, с. 365. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С -С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4 — ОКСИАЦЕТОУКСУСНОИ

КИСЛОТЫ, отличающийся ,тем, что подвергают взаимодействию

С -С4-алкиловые эфиры 4-хлорацето уксусной кислоты с натриевой, калиевой литиевой солью бензилового спир1

0 та или смесью их при 0-40 С в среде тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана или диметилсульфоксида с последующим гидрогенолндом образующегося С <-С -алкилового эфира

4-бензилоксиацетоуксусной кислотыв среде этилацетата, этилового или изопропилового спирта при давлении о

1-10 атм и 10-30 С в присутствии

5Х-ного палладия или-платины íà угле, нли никеля Ренея.

11 16829!

Изобретение относится к способу получения новых соединений — С -С !

» алкиловых эфиров 4-ок сиацетоуксусной кислоты, которые могут быть применены в качестве исходного для получения тетроновой кислоты.

Целью изобретения является получение новых соединений, являющихся исходными для синтеза тетроновой кислоты, Изобретения иллюстрируются следующими примерами, Пример 1, 7,56 r 80%-ного натриевого гидрида, освобожденного от вазелииового масла трехкратной промывкой петролейным эфиром (каждый раз по 30 мл, т.кип. 40-60 С), добавляют к 160 мл ТГФ, Затем при перемешивании добавляют 14,28. г бенэилового спирта в таких дозах, чтобы Zp поддерживалась реакционная температура 40 С. После окончания выделения

0 водорода в течение 1 ч по каплям добавляют раствор 1 9, 74 r (95, 5%-ный, О, 1145 моль) 4-хлорацетоуксусного 25 эфира в 80 мл ТГФ при 40 С. Послеперемешивания в течение 15 ч, причем температура понижается до комнатной, половину.ТГФ упаривают в ротационном вакуумном испарителе. Остаток выливают тонкой струей в смесь из 14,3 г концентрированной соляной кислоты и 150 г ледяной воды, причем значение рН после окончания добавки доводят до 5. После четырехкратной экстракцип эфиром проводят промывку и высушку, упаривают эфир на ротационном вакуумном испарителе. Остаток перегоняют. В результате получают 22,52 г (83,27) этилового эфира 4-бензилоксиаце40 тоуксусной кислоты, т.кип. 126 С/

/0,4 мм, 21,24 г этого эфира., растворенного в этилацетате (100 мл), 1 подвергают гидрогенолизу под давлением 5 атм в стальном автоклаве емкостью 200 мл и оснащенном электромагEIEETHoH e oH H присутствии

l,05 г 57-ного палладия на угле с водородом. После окончания реакции (около 2 ч) катализатор отфильтровывают и упаривают.фильтрат на ротационном вакуумном испарителе при

35 С. Высушивают остаток в высоком

О вакууме, В результате получают

13,4 г этилового эфира 4-оксиацетоуксусног кислоты в виде желтовато— го масла (выход 837, считая на

4-хлорэфир). Мол.вес 146,14.

Вычислено, %: С 49,3; Н 6,9

С6 Н!оО»

Найдено, %: С 49,7;.Н 7,1

ИК (тонкая пленка). Полосы у

3480 (очень незначительно), 2950 (среднее), 1745 (очень незначительно), 1725 (очень незначительно), 1325 (среднее), 1030 (среднее) см .

-ЯМР 10% в.о =1,30 (т, ЗН); F =3,52 (с, 2Н); 3 =4,27,(za); h =4,10 (с).

ОН у=3,2-3,7 ч./мил. Масс-спектр.

M 164, М/е 115, 101, 88.

Пример 2, 22,68 г 807.-ного натриевого натрия добавляют после промывки петролейным эфиром к

460 мл ТГФ аналогично примеру 1, перемешивают в течение 45 мин, по каплям добавляют 42,84 г бензилового спирта при 20-32 С. После оконо чания выделения водорода в течение

45. мин по каплям добавляют 54,2 г (97,5%=0,35 моль) метиловоro эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты при о

20-32 С. Светло-коричневую суспензию перемешивают 4 ч при 20 С, потом выливают ее в раствор 92,9 г концентрированной соляной кислоты в 400 мл воды, После экстракции светло-. коричневой суспензии 3 порциями эфира (по 150 мп каждая) экстракты собирают и промывают два раза, причем каждый раз применяют по 100 мл насыщенного раствора соляной кислоты. Эфирную фазу высушивают, потом фильтруют и упаривают в ротационном вакуумном испаритепе при. 30-40 С. Остаток перегоняют, получают 45,1 г {58,17) метилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (т.кип. !26-129 C/1 мм).

ИК (тонкая пленка). Полосы у

1752 (очень незначительно), 1730 (очень незначительно), 1325 (среднее), 1100 (среднее) см

-f

ЯМР (ДМСО-д6.). 0 =7,32 (м, 5H);

1=4,51 (с, 2Н); g =4,25 (с, 2Н);

Я=3,62 (с, ЗН);al =3,60 (с, 2Н).

22,22 г этого эфира, растворен— ного в 100 мл уксусного эфира, подвергают гидрогенолизу в стальном автоклаве емкостью 200 мл, оснащенном электромагнитной мешалкой, в присутствии 1,1 г 57.-ного палладия на угле, водородом и под давлением

5 атм. После реакции отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат на ротационном вакуумном испаритепе при 30-35 С. Светло-коричневый о остаток еще час высушивают в высо1176829

50

S5 ком вакууме. В результате получают

13,3 г метилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты в виде желтой жидкости (выход 56%, считая на 4-хлорэфир).

ИК (тонкая пленка). Полосы у

3460 (среднее), 1750 (очень незначительно), 1440 (среднее), 1330 (среднее), 1270 (среднее), 1060 (среднее) CMC .

ЯМР (ДМСО-дб). о =5,00 (широко, 1+Н)g g =4,10 (с, 2Н); о =3,60 (с, ЗН); о=3,54 (с, 2H).

Пример 3. Аналогично примеру 1 взаимодействием 19,30 г . (0,132 моль) бензилата калия, полученного из гидрида .калия и бензилового спирта и 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диметоксиэтане в течение

15 ч при 30 С получают этиловый эфир 4 †бензилоксиацетоуксусн кислоты с выходом 20,30 г (выход 75X}, Пример 4. Аналогично примеру

1 взаимодействием 9,65 г (0,066 моль) бензилата калия и 8,50 r (0,066 моль) бензилата натрия в соотношении 1:1, полученной из смеси гидрида натрия и гидрида калия и бензилового спирта, получают в диоксане в течение

15 ч.при 30 С 19,74 r (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, 20,20 r (выход 74,7 ).

Пример 5. Аналогично примеру

1 взаимодействием 7,52 г (0,066 мол бензилата лития и 8,58 г (0,066 моль) бензилата натрия в соотношении 1:1, полученной из смеси гидрида лития и гидрида натрия и бензилового спирта, в тетрагидрофуране при 30 С о в течение 10 ч получают 19,74 r (0,1145.моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и 17,60 r этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (выход 65 ).

Hp и м е р б. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию

17,17 г (0,132 моль) бензилата нат» рия 19,74 r (0,1145 моль) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диметилсульфоксиде в течение 30 ч при 0 С, получают 19,6 r этилового о эфИра 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (выход 72,5X).

Пример 7. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию

17,17 r (0,132 моль) бензилата натрия 19,74 r (0,1145 моль)этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при 20 С о. до получения этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 19,80 r (73X). Последний затем гидрогенизуют аналогично примеру 1, но в присутствии катализатора — 5X-ной платины на угле в о

t этаноле при 10 С и давлении 5 атм, Получают 12,13 r (72,5 ) этилового эфира 4 — оксиацетоуксусной .кислоты.

Пример 8. Аналогично примеру

l подвергают взаимодействию 17,17 r (0,132 моль) бензилата натрия

19,74 r (0,1145 моль) этилового эфира 4 — хлорацетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при 30 С о до получения этилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты с выходом 18,80 г (69% ). Последний затем гидрогенизуют аналогично примеру

1, но в присутствии катализатора—

5Х-ного палладия на угле в изоо

Ф пропаноле при 30 С и при давлении

10 атм. Получают 11,49. г (68,7 ) этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты, Пример 9. Аналогично примеру

1 получают 20,00 r (выход 74 .) эти- лового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, который» гидрогенизуют, » разбавив в этилацетате, в присутствии 1,2 г никеля Ренея водородом при давлении 5 атм. По завершении реакции катализатор фильтруют, реакционную смесь упаривают. После высушивания остатка получают 12,3 r (выход 73,5X) этилового эфира

4-оксиацетоуксусной кислоты.

Пример 10. Аналогично примеру 1 17,17 г (0,132 моль) бензилата натрия подвергают взаимодействию с 19,74 г (0,1145 моль) этилового эфира 4 — хлорацетоуксусной кислоты в диоксане в течение 20 ч при 20 С о с выходом 19,80 г (выход 73X) метилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты. Последний, как в примере 1, но в присутствии катализатора платина на угле 5X, гидрогенизуют в этаноле при 20оС и под давлением 1 атм.

Получают 12,1 /г {выход 72,2X) этилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.! 176829 б

15

Пример ll. 460,00 мл тетрагидрофурана загружают в трехгорлую колбу на I л,,снабженную магнитной мешалкой. Затем 24,84 г гидрида натрия (80 в вазелиновом масле, 0,828 моль) 3 раза промывают по

50 мл петролейного эфира, затем

1 раз 50 мл тетрагидрофурана и добавляют после этого в атмосфере ар гона к тетрагидрофурану в колбе.

После этого добавляют 42,84 г (0,396 моль) бензилового спирта по каплям с перемешиванием в течение 45 минут при 40 С, получая сео рую суспензию. Перемешивают при 40 С о до прекращения выделения Н в тече2 ние 2 ч, после чего, охлаждая водяо ной баней, при 40 С по каплям добав20 ляют 67,7 г (0,43 моль) изопропилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты. По окончании добавления по каплям светло-коричневую смесь перемешивают 15 ч при комнатной температуре и выливают на 44,2 г концентрированной НСI, разбавленной

400 мл ледяной воды (0,43 моль).

Светло †коричнев раствор 4 раза экстрагируют эфиром по 200 мл, эфир30 ные растворы соединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают на ротаО ционном выпарном аппарате при 25 С.

В качестве остатка получают 96,8 г краспо †коричнево раствора (сырьевой продукт) из них 49,1 r перегоняют в глубоком вакууме с примене— нием колонки Вигре длиной 10 см, получают фракцию 1=5,0г (до 144оС/

/0,5 мм рт.ст.); фракцию 2=23,9 г я;елтого дистиллята (145 С/0,45мм рт.ст."0

ГХ: 93,4,фракцию 3=2 8 г желтого дистиллята (!48 С/0,45 мм рт.ст.)

ГХ: 92, 6, фракцию 4=0, 5 г желтого дистиллята 151 С/0,45 мм рт.ст., остаток =8,2 r коричневого масла.

Холодильная ловушка =5,3 г, гготери = 3,4 г

26,7 г 2-ой и 3-ей фракций(содержание по ГХ: 93,4 и 92,6 ., соответственно) содержат 24,9 г изопропилового эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты (55,6 выхода в пересчете на 100 -ный изопропиловый эфир 4-хлорацетоуксусной кислоты), 55

Затем 26,8 г полученного эфира (93, 4 - — ного ) и 00 мв этилаце тата ээт ружают в а втоклав. В атмосфере азота добавляют I 1 r 5 .-ного палладия на угле и трижды отмывают водородом. После этого при давлении от 3 до 7 атм и комнатной температуре 6 ч гидрируют до прекращения поглощения Н (валовое потребление

Н =!8 атм, теоретическое количество Н> около 17 атм). Реакционную смесь отфильтровывают с использованием целлита, затем отмывают этилацетатом (20 мл) и концен- трируют на ротационном выпарном аппарате при 35 С. Светло-коричневый о остаток..еще 1 ч сушат в глубоком вакууме, Получают 16,18 г (выход

95, считая на бензиловый эфир) изопропилового эфира 4-оксиацетоуксусной кислоты.

ИКС (тонкий слой), 3460 (О-Н), 2950 (С-Н),.1722 и 1745 (С=О) см °

МАСС-спектр, м/с: 160 (М +1) 129, 101, 45.

ЯМР (СДС, 300 МГц), б;5,06 гентет, IСН, 4,38 с, 2Н метилен (4-положение), 3,49 с, 2Н метилен (2-положение), 3,45 с, IН (ОН), 1,23, 6Н метил.

Пример 12. Аналогично примеру 11 взаимодействием 24,84 r (0,828 моль} гидрида натрия, 42,84 г (0,396 моль) бензилового спирта в 460.мл тетрагидрофурана с 73 г (0,352 моль, 92,9 -ного) бутилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты в течение 15 ч при 40-20 С получают 118,1 г сырого продукта, из ко торого 50,7 r перегоняют в вакууме на..колонке Вигре (1О см). Получают

27,3 г (62,3 на хлорэфир) бутилово. го эфира 4-бензилоксиацетоуксусной кислоты, т.кип. 130 С/0,02 мм.

28,9 г указанного эфира (0,10 моль) в 100 мл этилацетата загружают в автоклав, в атмосфере азота добавляют 1,1 r 5 -ного палладия íà угле и гидрогенизуют при 3-7 атм и

20 С. Получают 18,28 r (выход 95 на бензилоксиэфио) бутилового эфира

4-оксиацетоуксусной кислоты.

ИКС (тонкий слой) 3447 (ОН)

2965 (С-Н), 1742 и 1725 (С=О) см

Масс-спектр, м/е: 143 (М -CH О), 101,57.

ЯМР-спектр (300 МГц, СДС >), б:

4,40.с, 2Н метилен (положение 4)

4,15, 2Н, эфир, 3,53 с, 2Н метилен (положение 2), 3,32-2,51 с расшир.

76829

Составитель Л.Горбачева

Редактор М.Недолуженко . Техред Т.Фанта Корректор M. Самборская

Заказ 5380/56 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного- комитета СССР по делам. изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

i,1

)H (ОН), 1,64, 2Н эфир, 1,39 М, 2Н эфирные, 0,95 т ЗН эфир.

Пример получения тетроновой кислоты из эфира 4-оксиацетуксусной кислоты;

4,43 г этилового эфира .4-оксиацетоуксусной кислоты растворяют в 10 мл 18%-ной соляной кислоты и затем перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем соляную кислоту отгоняют в вакуумном ротао ционном выпарном аппарате при 30 С, кристаллический остаток растворяют в небольшом количестве воды, а воду снова отгоняют в ротационном вакуум.ном выпарном аппарате.при темпе-. ратуре ниже 30 С. Это еще раз ловторяют заново с получением 3,0 г тетроновой кислоты степени чисто3 ты 95,8Х, что соответствует выходу

100Х в пересчете на этиловый эфир

4-оксиацетоуксусной кислоты и 95,8Х в пересчете на 4-бензилоксиэфир.

Выход в пересчете на 4-.хлорэфир сос10 тавляет 79,7Х.

Таким образом, данный способ позволяет получать исходное,уве" личивая выход тетроновой кислоты по сравнению с известными синтезами

f$ 52-43-44Х, считая на хлорэфир.