Способ получения 4-эпидауномицина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УНОМИЦИНА формулы О ОН о ОН ОШ. О ОН Д ™д-0 №; JH2-HC1 отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, N-трифторацетилдауномицин формулы О он но NHCOCF растворенный в безводном хлористом метилене, подвергают окислению по С-4 -гидроксильной группе диметилсульфоксидом , активированным ангидридом трифторуксусной кислоты, при температуре от -60 до -65 С, реакционную смесь подщелачивают с помощью 1,5-диазо6нцикло

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51)+ .С 07 Н 15/24

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

0 OH 0

СН3

0

ll

С сн, ОН

Н3-0 0 0Н И оо

0QÈ 0 OH

НО о ос 3 Н2 НС1

II

О ОН

С..

С1 3

0 OH ll

CN

С 13

ОН

Нзсо 0 ОН е

Ог

0 0Н»

0 НСОСГ3

КНСОСГ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3213106/23-04 (22) 21.11.80 (31) 7940457 (32) 22. 11, 79 (33) СВ (46) 23.09.85. Ьюл. Р 35 (72) Антонио Суаратор Серджио Пенсо и Федерико Аркамоне (JT) (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.A (.ТТ) (53) 547.455.07(088.8) (56) Патент СССР Ф 589926, кл. С 07 Н 15/24, 1973. (54)(57) СПОСОь ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ЭПИДАУНОМИЦИНА формулы

0 OH отличающий с ятем,что, с целью упрощения процесса и повышения выхопа целевого продукта, N-трифторацетилдауномицин формулы

„„SU „„1181549 А растворенный в безводном хлористом метилене, подвергают окислению по

С вЂ” ч -гидроксильной группе диметилу( сульфоксидом, активированным ангидридом трифторуксусной кислоты, при а температуре от -60 до -65 С, реакционную смесь подщелачивают с помощью 1,5-циазобицикло(4,3,0)нон-5-ена с получением 4 -кето †-трифторацетилдауномицина формулы который после растворения в метаноле подвергают селективному стереоспецифическому восстановлению боргидридом о натрия при -10 С, и полученное соответсвующее 4 -окси-производное формулы подвергают щелочному гидролизу 0,1 н, водным раствором гидроокиси натрия

1181549 та.

HC1 (I).

BHHHIIH Заказ 5955/63 .Тираж 353 Подписное филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 для снятия Ы-трифторацетильной защиты с последующей .обработкой основания

4 -эпидауномицина раствором хлористого

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4 -эпиI дауномицина, обладающего противоопухолевой активностью.

Цель изобретения — упрощение про- 5 цесса и повышение выхода целевого продукта. !

Пример 1. 4 -Кето-И-трифторацетилдауномицин (5).

К смеси 60 мл хлористого метилена и 5 мл безводного диметилсульфоксида, охлажденной ниже -60 С, прибавляют раствор 4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в 10 мл безводного хлористого метилена в течение 15 мин. Во время прибавления образуется белый

0 осадок. Через 15 мин при -60 С раствоР 6,25 r N-трифторацетилдауномицин (r) в 40 мл хлористого метилена прис бавляют по каплям к смеси при -60 C в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при -60 С в течение о

30 мин и быстро обрабатывают 9 мл

1,5-диазобицикло(4,3,0) нон-5-ена(ДВ, N), сохраняя температуру

-60 С. После 1 мин реакционную смесь нейтрализуют стехиометрическим количеством уксусной кислоты и затем выливают в 300 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывают 30

0,1 н.водной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический раствор, высушенный над безводным сульфатом натрия, выпаривают досуха, получают сырой продукт Р, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ:аце-"

/ тон 98:2 (об,) в качестве элюента, получают 4,8 г В (выход 77%): 10

F(МБ/А ч))621, водорода в метаноле с получением соответствующего хлоргидра

ГИР (СБС1 ): 1,37 (d, СН -С-5 );

2,38 (Б, СН„СО); 3 95 (S, СН O);

4, 78 (шиРокий q,, С-5 — Н); 5, 20 (широкий S, С-7 — Н); 5,58 (широкий S, С-1 — Н); 12,93 и 13,83 с /S. фенольные протоны).

Пример 2. 4 -эпидауномицин, Раствор 1, 5 г (! ) в 150 мл метанола охлаждают до — 10 С и обрабатывают

0,035 г NaBH<, растворенными в 5 мл метанола. Через 10 мин восстановление заканчивается, затем ректификационную смесь нейтрализуют 0,1 н.водной соляной кислотой, выпаривают до малого объема (30 мл) в вакууме и разбавляют 200 мл хлористого метилена. Органический раствор, промытый водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток, сырой

4 -эпи-N-трифторацетилдауномицин (), ( растворяют в 50 мл 0,1 н.водной гидроокиси натрия. Полученный раствор после отстоя в течение 30 мин при

5 С обрабатывают 0,1 н.водной соляной кислотой, чтобы установить рН 4,5 и экстрагируют хлороформом для удаления аглюконов. Затем устанавливают рН водного раствора равным

8,6 и повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до малого объема и попкисляют до рН 4,5 0,1 н.метанольным раствором хлористого водорода, позволяя выкристаллизоваться солянокислому 4 -эпидауномицину (E) (1,3 г, выход 87X,Ò ° »> 199-201 С!ч, +320 (с 0,045, ИеоН).