Способ получения 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4- имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получения ацетилимидазола
1. Способ получения 2-гуанидино-4-
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ И, Р (Ли:. l i ХН
N нр — с — н (21) 3585699/23-04 (22) 03 ° 05.83 (3i) 376486 (32) 10.05.82 (33) US (46) 30. 11.85. Бюл. Р 44 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Джон Лоренс Ля Иаттина и
Кристофер Эндрю Липински (US) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. Т. 5, с. 536. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- ГУАНИДИНО4-(2-ЗАМЕЩЕННЫЙ.АМИНО-4-ИКЩАЗОЛИЛТИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ БРОМИСТОВОДОРОДНЫХ
СОЛЕЙ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛИИИДАЗОЛА. (57) 1. Способ получения 2-гуаниди. но-4-(2-замещенный амино-4-имидазо-. лиЛ)-тиазолов общей формулы
Ы где К1 — группа ИНБ2 mm ЫКЗЕФУ
R — (С -С )-алкил (С -Cy)-пи1 <о в
Ри,цилалкнл или (С1-С1 )-фенилалкил, возможно замещенный хлором;.
R u R — каждый независимо (С -С )ь 4 1 6 ал кил или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или их бромисто водородных солей, о т л и ч а ю—
„„SU„„1195907 А (51)4 С 07 D 4!7 04 А 61 К 31 415 шийся тем,.что, с целью расширения ассортимента имидазолилтиазолов и увеличения их выхода, оксазол формулы подвергают взаимодействию с избытком амина формулы
Н НК или ННВзК4 где R R4, R определены вьппе, в воде или в смеси воды и изопро-панола при температуре кипения реакционной смеси с получением 5-ацетилимидазола формулы % й, о
СН3 где R,указан выше, бромируют имидазол формулы Ш бромом в концентрированной бромистоводородной кислоте при температуре
80 С с образованием бромацетилимидазола формулы Ч
Н
-N 81 о сн вг где указан выше, }и бромацетилимидазол формулы N ссн, пг 0 0 М "1 О сн.2 2- 3 (. NwiRi 0> YRi сн, где R„ NH I ними — с — ж 3 4 II ггпу нр — с — н-с г в ацетоне при температуре кипения реакционной смеси с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кристаллической бромистоводородной соли. 2. Способ получения ацетилимидазола формулы Й(где R - группа формулы NHR или NRgRy, (R (С "Q ) -алкил, (С -С ) -пиридилалкил или (С.,-С )-фенилалкил, возможно замещенный хлором; Изобретение относится к способу получения как новых, так и известных 2-гуанидино-4-(2-замещенный амино4"имидазолил) -тиазолов общей формулы где R,(rpynna NHP или NRqkq 3,2(С(-С1 ) -алкил, (C <-C1().-пнридилалкил или (С.(-Сц>) -фенилалкил, возможно замещенный хлором; R и R< — каждый независимо (С.,-С )— алкил или взятые с атомом азота,к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновае или морфолиновое кольцо, или их бромистоводородным солям, обладающим биологической актив1 ностью и к способу получения ацетилимидазола общей формулы 1195907 R9 и R< — каждый независимо — (С.(;6)-алкил нли взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиррсчидиновое, пиперндиновое или морфолнновое кольцо, о т л и ч а юшийся тем что оксазол формулы // подвергают взаимодействию с избытком амина формулы в воде или в смеси воды и изопропанола прн температуре кипения реакционной смеси с выделением целевого продукта. з группа NHP или 1 э,. (С„-C„)-asm, (С -С )-пи ридилалкил или (С -1 )-фе7 0 нилалкил, возможно замещенный хлором; каждый независимо (С1 -С )алкил или взятые вместе с атомом азота, 15..- к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, являющееся промежуточным продуктом для синтеза 2-гуанидино-4-(2-заМещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов, обладающих ценными свойствами. Цель изобретения. — расширение ассортимента имидазолилтиазолов и повышение нх выхода. Пример 1. 5-Ацетил-2-аминоаксазол ((Ч ). 1195907 Смесь 132,2 r (0,80 моль) 2-бром1-окси-3-оксо-1-бутена, 120, 1 г (2,0 моль) мочевины и 1,85 л ацетона кипятят с обратным холодильником при верхнем перемешивании в течение 1 ч. Смесь концентрируют и масляный остаток обрабатывают 600 мл воды, затем подщелачивают концентрировачной гидроокисью аммония. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч образуется осадок. Его собирают и сушат в вакууме, получают 61,1 r сырого продукта.Фильтрат Снова концентрируют и маслянистый осадок обрабатывают 50 мл воды и 15 снова подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония. После выстаивания в течение ночи выделяют второй сбор сырого продукта в количестве 17,6 г. Оба сбора объединяют 20 и перекристаллизовывают из метанола, получают 50,3 r (50X) 5-ацетил-2аминооксазола, т.пл. 214-215 С. Пример 2. Общая процедура для 2-замещенных-амино-5-ацетилимидазо- 25 лов (V). Смесь 2,0 r (16 ммоль) 5-ацетил2-аминооксазола, 20 мл соответствующего амина и 30 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 3- gp 96 ч (в случае некоторых липофильных аминов необходимо добавлять изопропанол для получения гомогенной реакционной смеси). Смесь концентрируют (при необходимОсти ОтГОКЯют для удаления всех следов амина), а остаток затем хроматографируют на 60 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь 4:1 этилацетат/гексан. Сразу, как только элюируется 4О весь менее полярный материал (пиримидиновый побочный продукт), колонку элюируют смесью 9: 1 хлороформ/метанол для того, чтобы получить более полярный имидазольный продукт. Ана-, 45 литически чистый имидазол получают при перекристаллизации из подходящего растворителя. Таким .образом, получают 2-замещенные амино-5-ацетилимидазолы, представленные в табл. 1. Пример 3.,Общая процедура для 2-замещенных амино-5-(2-бромацетил) -имидазолов (VI ) . Раствор 1,0 г подходящего кетона в 25 мл концентрированной бромистоводородной кислоты перемешивают при комнатной температуре и прибавляют по каплям 5Х-ный молярный избыток брома по каплям в течение 2 мин. Затем смесь нагревают при 80 С (внешний нагрев) в течение 1 ч, за это ьремя окраска, придаваемая бромом,исчезает. Смесь охлаждают, затем концентрируют. Осадок тщательно растирают с. насыщенным раствором бикар.— боната натрия и собирают осадок, образовавшийся в этой основной среде, промывают его водой, затем сушат в вакууме и получают 2-амино-5(2-бромацетил) имидазолы (см.табл.2) в виде твердых продуктов, которые охарактеризованы ЯМР-спктрами в ДМСО-йь. Пример 4. Общая процедура для 2-гуанидино-4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазол гидробромидов (() . Br) . Смесь 1 r бромацетилимидазола примера 3, эквимолярного количества амидинотиомочевины и 50 и ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, за это время продукт осаждается в виде его монобромистоводородной соли. Этот твердый продукт собирают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Затем его превращают в его дихлоргидрат, как описано в примере 5. Пример 5. Общая процедура для получения дихлоргидратов-2-гуанидино-4-(2-замещенный амино-4-имидазолил) -тиазолов (tu (НС1) > ) . Броиистоводородную соль перемешивают в 50 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия в течение 1530 мин. Твердый продукт в виде свободного основания собирают, промывают водой, затем сушат в вакууме. Этот твердый продукт растворяют в минимальном количестве метанола. Метанольный раствор насыщают газообразным НС1, затем медленно разбавляют эфиром. Собирают полученный осадок, промывают эфиром, затем сушат в вак " ме, получают дихлоргидрат, который характеризуют элементным анализом (солокение) и/или спектральными данными. Выход дихлоргидрата, полученного по примерам 4-5, результаты его элементного анализа и/или спектральные данные приведены в табл. 3. Пример 6. Антисекреторная .активность к выделению желудочного сока. S 1 Антисекреторная активность к выделению желудочного сока соединений изобретения была определена на некормленных в течение ночи и находящихся в сознании сумчатых собаках Хейденхайна. Пентагастрин (Пентаволон-Айерст) используют для стимуляции выделения кислоты при непрерывной инфузии в поверхностную ножную вену заранее определенными дозами, чтобы стимулировать близкое к максимальному вьделению желудочного сока из жедудочного мешка. Желудочный сок собирают с интервалами 30 мин от начала инфузии пентагастрина и измеряют с точностью до 0,1 мл. За время эксперимента делают 10 сборов у каждой собаки. Концентрацию кислоты определяют титрованием 1,0 мл желудочного сока до рН 7,4 0,1 N гидроокисью натрия, используя автоматическую бюретку и рН-метр со стеклянным электродом (Радометр). Лекарство или носитель вводят внутривенно через 90 мин после начала инфузии пентагастрина в дозе 1 мг/кг или менее. Антисекреторное действие на вьделение желудочного сока вычисляют при сравнении самого низкого вьделения сока после введения лекарства со средним вьделением сока непосредственно перед введением лекарства. Продукты Ь„ n, r, и сс примера 3 в дозе 1 мг/кг ингибируют желудоч— ную секрецию по крайней мере íà 21%. Предпочтительные продукты f — h u W ингибируют желудочную секрецию по крайней мере на 97 при такой же или меньшей дозе. При дозе 3 мг/кг соединение дает 42% ингибирования. При дозе 0,1 мг/кг соединение сс дает 72 ингибирования. Пример 7. Н -Антагонистичес2 кая активность по отношению к гистамину i Н -Антагонистическую активность 2 по отношению к гистамину соединений изобретения определяют следующим образом. Морских свинок быстро убивают ударом по голове, извлекают сердце и правое предсердие рассекают. Предсердие суспендируют изотермически в 10 мл тканевой ванны с контролируФ, емой температурой (32+2 С),содержа— щей оксигенированный (95 . 0, 5 195907 а СО ) буфер Кребса-Хензелейта (рН 7,4) дают стабилизироваться в течение приблизительно 1 ч, в течение этого времени тканевую ванну несколько раэ промь.зают сильным напором струи. Индивидуальные сокращения предсердия l0 55 следуют за перемещаемым под действием силы трансдуктором, соединенным с кардиотахометром и регистрирующим полиграфом Грасса. После получения кривой доза-ответ для гистамина ванну, содержащую каждое предсердие, несколько раз промывают сильной струей свежего буфера, и предсердие снова уравновешивается до основной интенсивности. После возвращения к основной интенсивности прибавляют испытуемые соединения в выбранных конечных концентрациях и снова определяют кривую доза гистамина-ответ в присутствии антагониста. Результаты выражены как доза-соотношение концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимального стимулирования в присутствии и в отсутствие антагониста, и кажущаяся константа диссоциации Н -рецептора антагониста РАт опреде -на. Продукты а — 7, п, о и g — вв примера 5 величины рА по крайней мере 5,9. Предпочтительные продукты f i, n, s, t u W дают рА 7,0 и выше. Пример 8. Ингибирование вызванных этанолом язв у крыс. Противоязвенная активность продуктов изобретения также быпа определена при испытании на язве, вызванной этанолом, у крысы. В этом испытании некормленным в течение ночи крысам дают лекарство (5 мг/кг) или воду орально за 15 мин до орального введения дозы абсолютного этанола (1,0 мл). Час спустя после введения этанола животных убивают и желудки исследуют на наличие повреждений. После умерщвления вскрывают брюшную полость, помещают в пилорус запирающий гемостат. Инжектируют 6 мл 4 .-ного раствора формальдегида в желудок с желудочной питающей трубкой и используют второй запирающий гемостат для закрытия пищевода. Желудок удаляют, открывают вдоль наибольшей кривизны и исследуют на изъязвление. Система оценки, использованная для количества повреждений, вызванных этанолом, следующая: Процент ингибирования язв вычисляют следующим образом: Х ингибиро-, вания = 100 (индекс изъязвления контроля) — (индекс изъязвления обработанных лекарством) : (индекс изъязвления контроля. При оральной дозе продукты а-К, м, r — n, W, у,, Z, вв и сс примера 5 показывают ингибирование по край)0 ней мере 19Х изъязвления, вызванного зтанолом. При этой же самой дозе соединения о, V, х и аа не показыва. ют значительной активности, соединения и, р и g показывают 7-13% ин1 гибирования, ооединения сс покаэывают 21-51% ингибирования, а предпочтительные соединения f-i, a, t u W показывают 86-100% ингибирования. 1195907,Та блица 1 Растворитель для перекристаллиэации Т, lUI,3 Выход, % Замещенная аминогруппа (R ) Время реакции, ч СНЗС 16 СН С 43 18 СН,С СН С СНЗС СН (СН ) NH. 39 СН (СН ) NH СН (СН ) ИН 58 39 140-142 СН (СН ) NH (СН ) CHNH С2Н (СН ) CHNH (СН 3) 2СН (СН ) г NH Циклопропиламино 96 38 214-215 194-196 188-1 90 138-140 229-232 27 Ь 37 Циклопе нтиламино 249-251 Циклогексиламино 44 Оценка Определение 1 Нормальный вид желудка 2 Повреждения точечных размеров 3 Повреждения, 2 или меньше, могут быть точечные изъязвления 4, Повреждения, больше 2, могут быть точечные изъязвления, Повреждения с кровотечением. Для каждой группы животных вычисляют индекс иэъязвлений следующим образом: Индекс изъязвлений = (сумма оценок группы ) к (сумма числа язв в группе) м (фракция группы, имеющей какие-либо случайные иэъязвления). СН ИН С НуБН СН (СН ),ЫН СН з(СН ) НН 3(2+ 3 2 Е 195-196 198-200 215-216 175-177 168-170 161-162 155-156 145-148 145-146 CHC 13 Толуол Толуол Циклогексан Сн Сн СНзС СН СК СН СИ СН Р 1О 1195907 Продолжение табл. 1 с н сн ян с н,(сн ), кн Cc,Ну(СН, )3NH CCH E(CHi) 1ЯН СН CN Щзж СН CN 33 снзс 23 СН3 СМ с"зс" Толуол 39 50 Циклогексан Гексан 46 сн,си сн си Циклогексан 32 Таблица 2 CH3NH 74 С Н NH с"з(с" ) "" CH (СН ) NH 91 сн (сн,) ин 2-(4-Пиридил)этиламино 3 2-(2-Пиридил)этиламино 4 4-Хлорфенетиламино З)й с„н (сн,) N (с н ) Морфоли но Пирролидино Пиперидино 200-202 193-194 185-186 170-173 232-234 171 — 174 21 3-214 181-183 127-128 103-104 220-222 230-232 133-135 7 „63 (синглет, ХН), 6,47 (широкая, IH), 4,57 (синглет, 2Н), 2,78 (дублет, ЗН) 7, 73 (синглет, IH), 6, 52 (широкая, IH), 4,34 (синглет, 2Н), 3,24 (мультиплет, 2Н), 1, 10 (триплет, ЗН) 7,69 (синглет, IH), 6, 55 (широкая, IH), 4,33 (синглет, 2Н), 3, 15 (квадруплет, 2Н), 1, 50 (мультиплет, 2Н), 0,87 (триплет, ЗН) 7,88 (синглет, IH) 7,0 (широкая, IH), 4,43 (синглет, 2H), 3,27 (мультиплет, 2Н), 1, 4 3 (мультипл ет, 4 H), 0,87 (триплет, ЗН) 7,67 (синглет, IH), 6,5 (широкая, ТН), 4,27 (синглет, 2Н), 3,28 (мультиплет, 2H), 1,38 (мультнплет, 6Н), 0,91 (триплет, ЗН) 1195907 12 Продолжение табл.2 Замещенная аминогруппа () 4) ЯМР (дельта, млн. доли) Выход, Х сн (сн ) нн 75 сн (сн ) ин 8,23 (синглет, ЕН), 4,56 (синглет, 2Н), 3,30 (мультиплет,. 2Н), 1,21 (широкий синглет, IOH) 0,80 (триплет, ЗН) 98 8, 22 (синглет, IH), 4, 49 (синглет, 2Н), 3, 26 (мультиплет, 2И), 1, 22 (широкий синглет, I2H) 0,84 (триплет, 3H) 3 18 8, 23 (синглет, IH), 4, 58 (синглет, 2И), 3, 27 (мультиплет, 2Н), 1, 27 (широкий синглет, I4H), .0,80 (три-. плет, ÇH) 90СН (СН ) НН 8, 06 (синглет, IH), 4, 46 (синглет, 2Н), 3, 20 (широкая, 2Н), 1, 26 (широкий синглет Е6Н), 0,80 (триплет, ЗИ) 99 7,75 (синглет, IH), 6,43 (широкий дублет, IH), 4,38 (синглет, 2H), 3,90 (мультиплет, IH), 1, 19 (дублет, 6Н) ЬЗ с н (сн )снын 7,50 (синглет, IH) 5,4 (широкая, IH) 4, 11 (синглет, 2Н), 3, 75 (мультиплет, 2н), 1, 48 (мультиплет, 2Н), 1, 2 (дуб-. лет, ÇH), О, 90 (триплет, ÇH) 7,87 (синглет, IH), 6,9 (широкая, IH), 4,42 (синглет, 2H), 3,28 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,3 (мультиплет, ЗН), 0,92 (дублет, 6Н) ЬО (СН,) Сн (СН ), ЯН 7,94 (синглет, IH), 5,4 (широкая, IH) 4, 47 (синглет, 2Н), О, 9-0, 4 (широкая, 5H) 45 Циклопропиламино 7,97 (синглет, IH), 7,0 (широкая, IH), 4,46 (синглет, 2Н), 4, 1 (широкая, IH), 2,0-1,4 (широкая, 8Н) 81 Циклопентиламино 7,87 (синглет, IH), 6, 9 (широкая, IH) . 4,42 (синглет, -2Н), 3,5 (широ" кая, ЕН), 2,0-1,0 (мультиплет, I0H) 83 Циклогексиламино 7,95 (синглет, IH), 7,8 (широкая, IH), 7,15 (синглет, 5И), 4,5 (синглет, и дублет, 4Н) 92 С,Н СН МН 7,65 (синглет, IH), 6,5 (широкая, IH), 4,32 (синглет, 2Н), 3, 17 (мультиплет, 2И), 1,31 (мультиплет, 8Н), 0,83 (триплет, ÇH) 14 Продолжение табл. 2 1195907 ЯМР (дельта, млн. доли ) Выход, 7. Замещенная аминогруппа (R ) 84 С, Н (СН,),NH 7, 73 (синглет, I H), 7, 23 (синглет, 5H), 6,63 (широкая, IH), 4,36 (синглет,2Н), 3,42 (триплет, 2Н), 2,80 (триплет, 2Н) С,Н (СН,), ИН 7,67 (синглет, IH) „7,20 (синглет, 5H), 6,64 (широкая, IH), 4,37 (синглет, 2Н), 3,18 (триплет, 2Н), 2,60 (триплет, 2Н), 1,83 (мультиплет, 2Н) С,Н (СН ) МН 7, 79 (синглет, IEl), 7, 37 (синглет, 5H), 6,77 (широкая, IH),, 4,42 (синглет, 2Н), 3,33 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,6 (мультиплет, 6Н) 75 2-(4-Пиридил)э тиламино 8,45 (дублет, 2Н), 7, 72 (синглет, IH), 7,23 (дублет, IH), 6,6 (широкая, IH), 4,38 (синглет, 2Н), 3,56 (мультиплет, 2Н), 2,85 (триплет, 2Н) 2- (2-Пиридил) этиламино 8,43 (дублет, IH), 7,95 -7,6 (синглет и мультиплет, 2Н), 7,4-7,2 (мультиплет, 2Н), 6,75 (широкая, IH), 4,34 (синглет, 2Н), 3,60 (мультиплет, 2Н), 2,97 (триплет, 2Н) 94 4-Хлорфенетиламино 7, 76 (синглет, IH) 7, 27 (синглет, 5Н), 6,73 (широкая, IH) 4,37 (сингл ет, 2Н), 3, 48 (мультиплет, 2Н), 2, 7 7 (триплет, 2Н) 100 (СС1 ) — 7,64 (синглет, IH), 4,13 (синглет, 2Н), 3, 20 (синглет, 6Н) (Снз)2N (С Н ) CH N 7, 63 (синглет, IH), 4, 23 (синглет, 2Н), 3, 29 (квадруплет, 2Н), 2, 86 (синглет, ЗН), 0,93 (триплет, ЗН) 7,87 (синглет, IH), 4,42 (синглет, 2H),,3,50 (квадруплет, 4Н), 1,13 (триплет, 6Н) 62 Иорфолино 7,83 (синглет, IH), 4,41 (синглет, 2Н), 4, 0-3, 3 (мультиплет, 8Н) l 00 7,81 (синглет, IH), 4,37 (синглет, 2Н), 3,40 (мультиплет, 4Н), 1,89 (мультиплет, 4Н) Пир ролидино 7,70 (синглет, IFI), 4,28 (синглет, 2Н), 3,3 (широкая, 4Н, 1,4 (широкая, 6Н) Пиперидино 1195907 15 Таблица 3 Иикроанализ (ЯМР) Выход, Тепле е 280 С Н „И 7$ - 2НС1 Н20 Вычислено, %: С 29,27, Н 4,60, N 29,87 Найдено, %: С 29,21 Н 4,14, N 29,33 S 9,17 74 а) СН NH Ь) С Н МН 275 227-229 63 240 С„Ц,7N1S. .2HC1: Вычислено,7.: С 3 7;50 Н 5,43; N 27,83; $9,10 Найдено, %: С 37,44 H 5,48; N 26,53; S 8,34 212-214 С Н N S 2FC1" Н О: Вычислено, %: С 37,49," Н 6,03 N 25 51 S 8,34 Найдено, X: С 37,71 Н 5,71 N 23,86, S 7,80 3 2 36 Р,У,$ - 2НС1 . Н О: Вычислено, : С 39,20Н 6,33; N 24,61; $ 8,05 Найдено, .: С 39,84, Н 5,86", И 24,60 S 8,19 > 280 С„ Н,„ы„$ . 2НС1 Н20 Вычислено,%: С 40 78ю Н 6,60, N 23,78; S 7,78 . Найдено, : Н 6, 13 N 23 ° 20 S 7,72 ) 275 ЯМР (ПМ$0-d), дельта (млн. доли): 8, 47 (широкая, 4H), 8,09 (широкая IH), 7,93 (синглет, IH), 7,80 (синглет, ЕН), 3, 50 (широкая 2Н), 1,9-1, 1 (широкая,Е2Н), 0,92 (триплет, ЗН) 3 2 7 55 r 275 Замещенная аминогруппа (R ) с) СН (СН )2 NH d) СН.,(СН,), НН е) СНЗ(СН )1NH g) СН (СН ) NH С Н, М $ 2HC1: Вычислено, : .Н 4,66; N 30,24 Найдено . С Н 5,11, N 29,39 С,о 1 11„$ 2HC1 Вычислено, %: Н 5,07; N 28,99 Найдено, %: С Н 5,14; N 28,37; С 44,34; S 9,89 . 32,93; S 9,64 С 35,50, $ 9,48 35,28; S 9,42. 17 1195907 T,ïë., С i) СН (СН ) NH > 275 j) CH (CH )цNH >275 k) (CH ) CHNH 207-210 Ц) С Н (СН g) СНЬТН 60 293-294 1 275 > 275 ) 275 ) 275 Замещенная амино- Выход, группа (R4) ш) (СН )2 СН(СН ) NH 18 n) Циклопропиламино 42 о) Циклопентиламино 21 р) Циклогексиламино Продолжение табл.3 Микроанализ (ЯИР) С Н И.,Б 2НС1 Н О l Вычислено, 1: С 43,63 Н 7,09; N 22,26; S 7,28 . Найдено, .: С 43, 73 H6,,48,, N 21,60; S 7,04, SIMP. (DMSO-d +), дельта (млн. доли): 8,47 (широкая, 4Н); 8,06 (широкая, IH) 7,93 (синглет, IH)- 7,77 (синглет, IH), 3,46 (широкая. 2Н), 1, 9-1, 1 (широкая, Т6Н) 0,90 (триплет, ЗН) ЯМР (DMSO-d ), дсльта (млн. доли): 8,38 (широкая, 4Н), 8,00 (широкая, IH), 7,89 (синглет, IH), 7,67 (синглет IH), 3,9 (широкая, IH), 1,26, (дублет, 6Н) ЯМР (DMSO-d (,), дельта (млн. доли): 8,37 (широкая, 4Н), ?,90 (синглет, IH) 7,80 (широкая, IH) 7,66 (синглет IH), 4,0 (широкая, IH), 1,56 (мультиплет, 2Н), 1,23 (дублет, ЗН), 0,98 (триплет, ЗН). СцН,уИ Я; 2НС1 Н О Вычислено, : С 37,50 Н 6,03", N 25,51, $ 8,34 Найдено, %: С 37,83; Н 5,75; Л 25,17; S 8,00 С Н И Я. 2НС1 Вычислено, %: С 35,72 Н 4,50; N 9,53 . Найдено, : С 35,91; Н 4,81, S 8,60. С Н И Я. 2НС1 Н О Вычислено, %: С 37,70; Н 5,54; N 25,,65; S 8,38 . Найдено, %: С 37,28; Н 5,30 М 24,89; S 8,08, ЯМР (DMSO-d ), дельта .(млн. доли): 8, 19 (широкая, 4Н), 7,80 (широкая, IH), 7,67 (синглет, ЕН), 7,48 (синглет, IH), 3,4 (мультиплет, IH), 1,9-1,0 (широкая, IOH) 20 1195907 Выход, Ж 7 ° ILlI > 275 q) С Н СН ЯН r) С H+(CH>}> NH 58 в) С К (СН2) gNH 253-255 С) СР j(CHg) ЯН 269-270 195 205-209 60 275 х) (СН ) И > 285 ЬЬ Замещенная амикогруппа (R ) u) 2- (4-Пиридил)— этиламино v) 2- (2-Пиридил)— этиламино w) 4-Хлорфенетиламино Продолжение табл Иикроанализ (SIMP) С, Н„N S ° 2НС1 Вычислено, Ж: С 43,53, Н 4,44 N 25,28, S 8 30; Найдено, Ж: С 42,95, Н 4,75 N24,,59,, $8,25 ЯИР (DMSO-d<), дельта (млн. доли): 8,40 (широкая, 4Н), 8, 04 (широкая, IH), 7,83 (синглет, IH), 7, 69 (синглет, IH). 7,30 (синглет, 5H), 3,7 (широкая, 2Н), 2,91 (триплет, : 2Н) .с, С„Н,P З -2НС1-Н,0 Вычислено, 7.: С. 44,44 H 4,90 N 22,67, S 7,42. Найдено, 7: С 44,003 Н 4,64; N 21,83 $7, 14 ЯИР (DMSO-d ), дельта (млн. доли): 8,41 (широкая, 4Н)., 8,08 (широкая, IH), 7,86 (синглет, IH), 7,70 (синглет, IH), 7,14 (синглет, 5H), 3,5 (широкая, 2Н), 2,66 (мультиплет, 2Н), 1,9-1,5 (широкая, 4Н) ЯМР (DMSO-dg), дельта (млн. доли): 8,89 (дублет, 2Н), 8,43 (широкая, 4Н), 8,17 (дублет, 2Н), 7,98 (синглет, IH), 7,73 (синглет, ТН), 4,0 (широкая, 2Н), 3,36 (мультиплет, 2Н) С„Н„11,8 - 3HCt Вычислено, Ж: С 38,41", Н 4,37; N 25,60; $ 7,32. Найдено, Х: С 38,38; Н 4,65; N 24,78, S 7,08С Н@И ЯС1 2НС1 1/2Н20 Вычислено, 7: С 40,60; Н 4,32, N 22,,09; S 7,23Найдено,%: С 40,74; H 4,32; N 21,90 S 7,16 CggPgS - 2НС1 Н О Вычислено,X. С 3 1,58 Н 5,01 N 28,64, S 9,37" Найдено, Е: С 31,20; Н 5 22 N 27,86, S 8,91 22 Продолжение .табл. 3 1195907 Микр оа нализ (ЯМР) Замедленная амино- Выход, Ж группа (К ) Т.пл., С у) С,Н.(СН,)N. C Í, 1.,$ 2НС1 Н О Вычислено, 7: С 33,71> Н 5,38 N 27,52, S 9,00 Найдено, 7.: С 33,92 Н 4,90 N27,,45 $9, 19 ) 275 z) (С,Н,),М С,„Н„Р,$2НС1 Вычислено, X: С 37,50; Н 5,44; N 27,83 S 9, 10. Найдено, %: С 37,37; Н 5,4 1; N 26,43; S 8,80 . ) 275 61 аа) Морфолино >270 С „Н, 1ч$0 2НС1 . Вычислено, Ж:,С 36,07 Н 4,68, N 2 6,77, S 8,75 Найдено, 7 : С 35,97 Н 5,06 N 25,95, S 8,62 С+, „,11,$ ° 2НС1 - 1/2Н О Вычислено, Ж: С 36,77 Н 5,05; N 27.,29 S 8,92 Найдено, Е: С 37, 14 Н 4,98; N 27,02; S 8,38 . вв) Пирролидино >280 С2Н4„И1 $ - 2НС1 ° 1/2Н20 Вычислено, 7: С 38,61," Н 5,40, N 26,27; $8,59 Найдено, 7: С 38,67 Н 5,32; N 26,05; S 8,71 ) 250 сс) Пиперидино С„ и Л„$ " Hbr " НС1 Вычислено, Е: С 44,403 Н 5,18; N 20, 14; $5,49: Найдено, 7: С 44,00; Н 4,97 N 19,73; S 6,51 dd) С6НВ(сн2)ЕNH% >250 ф Приготовлен из С Н (СН ) Составитель Г.Жукова Редактор Н.Швыдкая Техред Q.Íåöå . Корректор А.Обручар Заказ ?427/6 1 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4
