Способ получения производных фенилглицина

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) 151) 4 С 07 С 101/10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПЪЮ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ( (21) 2912501/23-04 (2 2) 25.04.80 . (31) А 3089/79, А 5852/79; А 5851/79 (32) 25, 04. 79; 04. 09. 79 (33) АТ (46) 15;01.86. Бюл. Ф 2 (71) Биохеми ГмбХ (АТ) (72) Герд Ашер и Курт Ридль (АТ) (53) 547.466.07(088 ° 8) (56) Патент ФРГ - 2364192, кл. С 07 С 101/10, 1976. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ.ВОДНЫХ ФЕНИЛГЛИПИНА общей формулы

II

CH — С вЂ” С1

W, НС1 где к, - атом водорода или оксигруппа, взаимодействием соответствующего производного фенилглицина с хлорангидридом неорганической кислоты в среде инертного органического растворителя с последующей обработкой промежуточного продукта газообразным хлористым водородом в среде инертного органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного фенилглицина используют соединение общей формулы

cH — с 00Н

ЮН вЂ” С вЂ” 0 — Rl

II

0 . где ) имеет укаэанные значения;

R< — низший алкил или бензил, с в качестве, хлорангидрида неорганической кислоты — тионилхлорид и процесс ведут в присутствии трихлоруксусной или q --толуолсульфокислоты.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что обработку промежуточного продукта ведут и среде диоксана, толуола или их смеси.

Приоритет по признакам:

25.04.79 при R — - атом водорода, 04.09.79 при R — - оксигруппа.

1205760 2

О !

CH-С вЂ” О р, NHg HC1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных фенилглицина общей формулы где Р— ртом водорода или оксигруп па, используемых в качестве промежуточных продуктов при получении производных антибиотиков.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Изобретение иллюстрируется следующими примераяи, Пример 1. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, гемисольват диоксана.

25 г Д-(-)-N-иэопропоксикарбонил-4-оксифенилглицина суспендиру-. ют в 250 мл хлористого метилена и к смеси добавляют 16 г трихлоруксусной кислоты. При перемешивании и охлаждении на льду добавляют 16 мл хлористого тионила, через

10 мин смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 2-3 ч, по истечении которых исходный материал уже отсутствует по данным ТСХ. После выпаривания растворителя остаток смешивают с 300 мл этилацетата и раствор один раэ экстрагируют 150 мл воды, а затем 100 мл насьпценного раствора соли. После высушивания сульфатом магния смесь упаривают и остаток смешивают со 160 мл сухого диоксана и 80 мл толуола. В смесь подают газообразный НС1, охлаждая ее льдом до полного насьпцения. После затравки кристаллами и перемешивании при комнатной температуре вскоре начинается кристаллизация. После перемешивания в течение ночи кристаллы указанного в заголовке соединения отфильтровывают и снимают ИК-спектры. Выход 28%.

Пример 2. Д-(-)-фенилглицилхлорид хлористоводородный, гемисольват диоксана.

По методике примера 1 вводят во взаимодействие 2,5 г Д-(-)- . изопропоксифенилглицина, 25 мл хлористого метилена, 0,8 г трихлоруксусной кислоты и 1,2 мл хлорис5

f0

55 того тионила. Через 3 ч смесь охлаждают, добавляют 5 мл диоксана и через смесь пропускают газообраэный НС до полного насьпцения ее, После введения затравки кристаллов смесь перемешивают при комнатной емпературе в течение нескольких часов, а затем извлекают конечный продукт. Выход 60%.

Пример 3. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, гемисольват диоксана.

2,5 r Д-(-)-5-изопропоксикарбонил-4-оксифенилглицина, 0,8 г трихлоруксусной кислоты и 25 мл н -гексана смешивают, охлаждая реактанты льдом,с 1,2 мл хлористого тионила и смесь кипятят в течение 1 ч.

Смесь упаривают на ротационном испарителе, остаток смешивают с 16 мл диоксана и 8 мл толуола, После насыщения газообразным НСГ (проводят при охлаждении), введения затравки и перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре продукт отфильтровывают, промывают смесью диоксан — толуол (1:1), затем небольшим количеством хлористого метилена и высушивают. Продукт идентифицируют по ИК-спектрам и образованию метилата (ТСХ). Выход 27%.

Пример 4. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный (гемисольват диоксана). I2,5 r Д-(-) — М-изопропоксикарбонил-4-оксифенилглицина суспендируют в 125 мл хлористого метилена и добавляют 4 r трихлоруксусной кислоты и

8 мл хлористого тионила. Смесь осторожно кипятят в течение S ч при перемешивании без доступа влаги а эао

Р тем охлаждают до 5 С. Добавляют

25 мл диоксана и в течение 30 мин пропускают газообразный HCE . После введения затравки смесь перемешивают при комнатной температуре до начала кристаллизации, После этого в течение 6 ч через смесь барботируют газообразный НС1. Целевой продукт отфильтровывают в атмосфере инертного газа„ промывают небольшим количеством хлористого метилена и высушивают

Выход 78 o

Пример 5. Д-()-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, (гемисольват диоксана).

2,,25 г Д-(-)-Й-метоксикарбонил4-оксифенилглицина растворяют в

20 мл диоксана и добавляют 0,02 r

120576Î трихлоруксусной кислоты. После того, как в смесь по каплям прилили раствор 0,8 мл хлористого тионила в 5 мл диоксана, ее перемешивают, защищая от влаги в течение 4 ч при

50 С. Затем смесь перемешивают с а

8 мл толуола, охлаждают примерно до а

О С и в течение 1 ч пропускают газообразный НС1. Охлаждающие средства удаляют и после введения затравки смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают хлористым метиленом и высушивают. Выход 27%.

Пример 6. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, (гемисольват диоксана), 2,25 г Д-(-.)-И-метоксикарбонил4-оксифенилглицина суспендируют в

25 мл хлористого метилена, добавляют 0 8 мл трихлоруксусной кислоты, а затем по каплям, при перемешива-. нии, при комнатной температуре приливают 1,4 мл хлористого тионила.

Смесь медленно кипятят при перемешивании и удалении влаги в течение

4-5 ч ° Смесь охлаждают, смешивают с

7 мл диоксана, а затем в течение

30 мин продувают газообразный хлористый водород. После затравки о смесь перемешивают при 20-25 С до начала кристаллизации. После этого в течение нескольких часов барботируют слабый поток газообразного

НС1, продукт отфильтровывают, защищая от влаги, промывают хлористым метиленом и высушивают в эксикаторе над P>О z и селикагелем. Выход 52%.

Пример 7. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, (гемисольват диоксана).

2,4 г Д-(-)-N-этоксикарбонил-4оксифенилглицина обрабатывают, как описано в примере 6, за исключением того, что используют 1,6 r трихлоруксусной кислоты вместо 0,8 г. Выход

30%, Пример 8. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, (гемисольват диоксана).

2,7 г Д-(-)-трет-бутоксикарбонил4-оксифенилглицина обрабатывают в условиях, описанных в примере 6. Выход 70%.

Пример 9. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный (гемисольват диоксана).

55 пуская через смесь газообразный НС1.

Выход 81%.

Пример 12, Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный.

В условиях, описанных в примере 10, но используя вместо 100 мл диизопропилового эфира или 75 мл анизола, 50 мл тетрагидрофурана или 75 мл диэтилового эфира, получают указанное соединение. Выход, %: анизол 47, тетрагидрофуран 72, диэтиловый эфир

83. .Пример 13. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный.

Смесь 38 r n -толуолсульфононой кислоты, 125 мл хлористого метилена и 15 мл хлористого тионила ки3 г Д-ж-бензилоксикарбониллмино .-4-оксифенилуксусной кислоты растворяют в 20 мл диоксана, добавляют

0,05 г трихлоруксусной кислоты и

0,8 мл хлористого тионила, температуру смеси поддерживают при 50 С в течение 1 ч без доступа влаги при перемешивании на магнитной мешалке.

После добавления 8 мл толуола смесь охлаждают до -5 и в течение 1 ч, о пропускают через нее газообразный

НС . После введения затравки смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, по истечении которых происходит выпадение целевого продукта. Его отфильтровывают и высушивают в вакуумном эксикаторе над

Р О и силикагелем. Выход 56%.

Пример 10. Д-(-)-4-оксифе20 нилглицилхлорид хлористоводородный

К раствору 12,5 г Д-(-)-М-изопропоксикарбонил-4-оксифенилглици.на в 125 мл хлористого метилена и

8 r трихлоруксусной кислоты добавляют 8 мл хлористого тионила. Проо цесс проводят rpII 40 С в течение 3 ч.

Смесь охлаждают ледяной водой, добавляют 100 мл диизопропилового эфира и в течение 1,5 ч пропускают через нее газообразный НСГ, После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи образуется хорошо кристаллиэованный, несольватированный продукт. Выход 80%.

Пример 11. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный.

Смесь, полученную после взаимодействия хлористого тионила с Д-(-)-Йизопропоксикарбонил-4-оксифенилглицином, описанную в примере 10, сме40 шивают с 100 мл ди-н-бутиловым эфиром и получают целевой продукт, про"5760

5 12 ттятят н течение 1-1,5 ч. Добавляют >0 г Д вЂ (†)-N-изопропоксикарбонигт4-оксифенилглицина и 30 мл хлористоI o тионила и смесь осторожно кипятят в течение 2 ч. После добавления

200 мл сухого бутилацетата при охлаж дении пропускают газообразный Н(М .

Затем смесь перемешивают в течение

1 ч при 5 С и вновь пропускают гао зообразный НСт", (30 мин)„ Поспе дополнительных 30 мин перемешивания при 15 С добавления 400-500 мл су.— хого хлористого метилена смесь переметнивают в течение 15 ч при комнатной температуре и продукт реакции отфильтровывают, защищая от влаги. После промывания хлористым метиленом продукт высушивают при.комнатной температуре в вакуумном эксикаторе. Выход 85Х °

Пример 14. Д-(-)-4-оксифенилглицилхлорид хлористоводородный, (гемисольват диоксана). 190 г I-òîëó0ëñóëüôoH0âîé кислоты (вода в

625 мл хлористого метилена перемешивают в течение небольшого промежутка времени с 119 г хлористого тионила. Добавляют 253 г Д-(-)-Чизопропоксикарбонил-4-оксифенилглицина и 238 г хлористого тионила, смесь кипятят в течение 2,5-3 ч, после чего через небольшой промежуток времени образуется прозрачный о раствор. Смесь охлаждают до 0 С и после добавления 500 мл диоксана примерно 170 г газообразного НСт, вводят в смесь, охлаждая ее до тех пор, пока содержание НС не составит 100 мг/мл. Окончательно смесь перемешивают в течение. 10 ч при комнатной температуре, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают смесью диоксан — хлористый метилен (1:1) и хлористым метиленом и высушивают в течение 24 ч под вакуумом. Выход 86Х.

Идентификация Д-(-1-4-оксифенилглицилхлорида хлористоводородного (гемисольват диоксана): () „ =-95 (С=1, НСЯ).

Содержание растворителя (гх): диоксан 16Х, С11 С 3z 0,2Х. HK-спектры, см : 3280 5), 1770 (Ь); 1735 (5), 1210 (5), 1170 (5); 865 (5) .

ИдентиАикация несольватированного, кристаллического Д-(-)-оксифе нилг! IIII IIIIIxëîðèäà хлористов одородттого: аJ „, =-112 (С=1, HCР) 5

>1т

Содержание растворителя (тх). бутилацетат 0; 5Х, СНт,08z 0,2Х.

- т

Полосы поглощения ИК-спектров, см

3000 (HI ); 1735 (5); 1170 (5); 830.

Температуру плавления определить не удалось из-за разложения.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют получение исходных соединений общей Аормулы. а) Д-(-)-й-изопропоксикарбонил4-оксифенилглицин.

t) 40 г Д-(-)-4-оксифенилглицина суспендируют в 320 мл воды и смешивают с раствором 9,6 г гидроксида натрия в 80 мл воды при комнатной

"температуре. Образуется прозрачный раствор с рН 9,7. Одновременно готовят два других раствора: 9,9 г гидроксида натрия в 80 мл воды и

29,2 мл изопропилхлорформиата в 50 мл ацетона, приливают по каплям так, что рН остается в пределах от 9,5 до 9,7 и температура не превышает больше 25 С, Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Конечное значение рН 9,6. Аттетон выпаривают и водный раствор экстрагируют один раз 50 мл эАира, подкисляют соляной кислотой (1:1) и продукт ацилирования трижды экстрагируют этилацетатом, общее количест- во составляет 250 мл. Очищенные экстракты осушают и этилацетат выпаривают по возможности полнее. Остаток смешивают с хлороАормом, растворяют в нем при нагревании и смесь выпаривают для более полного удаления этилацетата. Остаток смешивают с 150 мл хлороформа, вновь нагревают, и процесс кристаллизации завершают добавлением 60 мл гексана. После высушивания температура плавлео„ ния продукта составляет 163-164 С.

2. Иетодику, изложенную в примере 1а повторяют до стадии влтпаривания ацетона. Полученный раствор отфильтровывают, смешивают с 40 мл концентрированного аммиака или соответствующего количества гидроксида натрия и оставляют стоять при комнатной температуре на 1-2 ч. 3атем смесь подкисляют соляной кислотой (1:1) при охлаждении и медленном перемешивании до рН 1,5-2 и появления мути. Перемешивание продолжают до окончания процесса кристаллизации, Продукт идентифицируют титDoBBHHeM и ИК-спектросколией.

1205760

Составитель И. Хропов

Техред Т.Тулик Корректор О.Луговая

Редактор М.Недолуженко

Заказ 8548/61 Тираж 379

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3. 500 r Д-(.-)-4-оксифеннлглицина суспендируют в 4 л воды, суспензию охлаждают до 2-5 С и медленно, по каплям, приливают раствор 360 r гидроксида натрия в 1 л воды. Температу» 5 ру поддерживают при 5ОС и ниже. Затем; добавляют 900 мл изопропилхлорформиа6, та и поддерживают температуру 5 С. Смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане, а затем добавляют 10

780 мл 10 н. ЯаОН. Через 30 мин при

20 С смесь фильтруют, фильтрат подо кисляют серной кислотой до появления мути. Через 5-10 мин от начала кристаллизации добавляют еще некоторое 15 количество серной кислоты при перемешивании до рН 2,0. Для завершения кристаллизации смесь перемешивают в течение 15-30 .мин, охлаждая ее на льду. Смесь промывают водой и высу- 20 шивают под вакуумом сначала при

50 С, а затем при 80-90 С. Полученное о, а таким образом соединение является чистым согласно данным ТСХ, имеет о, т.пл. 162-164 С и удельный угол вра- 25

20 о щения (otal в =-155 (С=1 в метаноле). б) Д-(-)-М-метоксикарбонил-4-оксифенилглицин.

40 г Д-(-)-4-оксифенилглицина в

320 мл воды смешивают с раствором 30

9,6 г NaOH в 80 мл воды. К нему добавляют смесь 9,6 r NaOH в 80 мл воды и 19,8 мл метилхлорформиата в

40 мл ацетона, охлаждая смесь водой, по каплям так, чтобы рН находилось в пределах 9,5-9,8. Дополнительно требуется 35 мл 3 н. NaOH.

После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре конечное значение рН составляет 9,5. Ацетон выпаривают, смесь фильтруют и водную фазу подкисляют соляной кислотой (1: 1), после чего экстрагируют этилацетатом. Смесь упаривают и остаток перекристаллиэовывают иэ смеси хлороформ — гексан и получают чистое соединение, т.пл. 134-137 С. в) Д-(-)-М-иэопропоксикарбонилфенилглицин.

113,1 г Д-(-)-фенилглицина суспендируют в 1 л воды и рН доводят до 10,2-10,4 с помощью 50%-ного

NaOH, охлаждая (ледяной водой) и перемешивая смесь. Одновременно добавляют 225 мл изопропилхлорформиата и 50% гидроксида натрия так, чтобы поддержать рН на указанном уровне. Затем реакционную смесь подщелачивают до рН 12-13 и перемешивают при этом рН в течение 40 мин. Практически прозрачный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении до появления мутности. Смесь затравляют для начала кристаллизации и через 20 мин рН еще снижают до 2,0. Через 30 мин от начала кристаллизации смесь фильтруют, остаток пять раэ промывают по

100 мл водой и высушивают в вакуумном шкафу над силикагелем при темпео, ратуре 50-60 С, затем еще в течение

О

16-17 ч высушивают при 60-70 С о.

У т.пл. 116-120 С (из этилацетата).