Способ получения римантадина

 

Изобретение касается полициклических аминов, в частности получения римантадина противовирусного препарата . Для повьшения выхода римантадина при восстановлении 1-адамантш1- метилкетоксима водородом.в присутствии Pt-катализатора на угле в кислой среде используют другие режшФ процесса - температура 20-34°С, давление 2-9,5 атм. Последние обеспечивают повышение (с 54 до 96%) выхода римантадина. , J (У)

. СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09 01) С594С 07 С 87 47

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3915007/23-04 (22) 21. 05. 85 (46) 30.07.87. Бюл. 9 28 (31) 613374 (32) 23.05.84 (33) US (71) Е.И. Дюпон Де Немур энд Компани (US) (72) Джон-Ий-Хуа Лию (US) (53) 547.233.07(088 .8) (56) Патент США У 4100170, кл. 424-325, опублик. 1978 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИИАНТАДИНА (57) Изобретение касается полициклических аминов, в частности получения римантадина противовирусного препарата. Для повьппения выхода римантадина при восстановлении 1-адамантилметилкетокснма водородом.в присутствии Pt-катализатора на угле в кислой среде используют другие режим процесса - температура 20-34 С, дав. ление 2-9,5 атм. Последние обеспечи. вают повышение (с 54 до 967) выхода римантадина.

1327786

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения римантадина, известного противовирусного средства, из 1-.адамантилметилкетоксима.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта.

Пример 1. В колбу для гидрирования по Парру загружают 0,35 г

5 -ной Pt/С, 1,9 г 1-адамантилметилкетоксима, 230 мл этанола и 2,0 мл конц. хлористоводородной кислоты.

Кробы продувают водородом, после чего инициируется реакция гидрирования. Устанавливают давление 2,34 атм при комнатной температуре и проводят реакцию в течение ночи. Катализатор затем удаляют фильтрацией и промывают 50 мл этанола. Собранные растворы под вакуумом перегоняют досуха. Остаток (белое твердое вещество) растворяют в 70 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл эфира. Эфирный слой выбрасывают. Водный слой подщелачи25 вают до значения рН 10-13 посредством гидроокиси натрия и экстрагируют два раза 100 мл эфира. Эфирный слой высушивают гидроокисью натрия и сульфатом магния, который затем удаляют фильтрацией, Высушенный эфирный слой затем обрабатывают хлористоводородным газом с осаждением гидрохлорида римантадина. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают е35 с получением 1,6 r гидрохлорида римантадина (выход 75 ).

Пример 2. Ы колбу для гидрирования по Парру помещают 8,0 г 4п

1-адамантилметилкетоксима, 200 мл ледяной уксусной кислоты и 2„8 г 5 -ной

Рг./С. Процесс гидрирования продолжают в течение ночи под давлением 2,70 атм и комнатной температуре. Затем ката- 45 лизатор удаляют фильтрацией и уксуснокислотный раствор концентрируют до одной трети исходного объема путем вакуумной перегонки. К этому раствору добавляют 200 мл воды, после чего 5п раствор подщелачивают гидроокисью натрия, чем получают раствор молочного цвета. Последний трижды экстрагируют метиленхлоридом (по 100 мл).

Высушивают метиленхлоридные слои сульфатом магния, который потом удаляют фильтрацией. Метиленхлоридный раствор перегоняют в вакууме с полу" чением 7,1 r прозрачного жидкого свободного основания римантадина (выход 96%).

Пример 3. В колбу для гидрирования по Парру помещают 13,7 r 1адамантилметилкетоксима, 4,0 r 5 -ной

Pt/Ñ и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Затем колбу продувают водородом и продолжают гидрировать в течение

2,25 ч под давлением водорода 2,02,40 атм при комнатной температуре.

Затем прекращают продувать водород, выдерживая колбу еще. в течение ночи.

Катализатор удаляют, а уксуснокис-лотный раствор вакуумной перегонкой концентрируют примерно до одной трети исходного объема. Добавляют 150 мл воды, а полученную смесь подщелачивают гидроокисью натрия с получением раствора молочного цвета. Этот раствор экстрагируют два раза метиленхлоридом (по 100 мл). Метиленхлоридный раствор высушивают сульфатом магния, который затем удаляют фильтрацией. Прозрачный метиленхлоридный раствор обрабатывают хлорис-. товодородным газом, причем образуется белое твердое вещество. Смесь обрабатывают 100 мл этилацетата, в ре" зультате чего образуется еще дополнительное количество твердого вещества, которое собирается фильтрацией. Получают всего 11,4 r гидрохлорида римантадина (выход 75 ).

Пример 4. Смесь, состоящую из 4,0 r 5 -ной Pt/Ñ, 16,0 г

1-адамантилметилкетоксима и 100 мл ледяной уксусной кислоты, помещают в колбу для гидрирования по Парру.

Смесь затем продувают водородом под давлением 2,4 атм при комнатной температуре. Процесс гидрирования продолжают в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат при 72 С под вакуумом (10-20.мм) концентрируют до одной трети исходного объема.

К этому концентрированному уксуснокислотному раствору добавляют 400 мл этилацетата. Через этилацетатный раствор пропускают хлористоводородный газ, в ходе чего осаждается белое твердое вещество. Это вещество собирают фильтрацией с получением

71,1 г гидрохлорида римантадина (выход 96%).

Пример 5. В реактор. для гид- рирования загружают 50 вес.ч. iадамантилметилкетоксима, 288 вес,.ч. ледяной уксусной кислоты и 14 3 вес.ч., 13277

Формула изобретения

Составитель Л. Иоффе

Редактор М, Циткина Техред Л.Олийнык Корректор М. Пожо

Заказ 3398/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ф

5Х-ного катализатора Pt/С. Целую систему три раза продувают азотом, а затем продувают водородом. Гидрирова-. ние проводят в Течение 10 ч при 2034 С и под давлением водорода 6,529,49 атм с медленным перемешиванием.

Реакционную систему продувают азотом, а катализатор удаляют фильтрацией. Уксуснокислотный раствор концентрируют под вакуумом путем пере- Ю гонки 180 вес ° ч. уксусной кислоты.

Уксуснокислотный концентрат затем разбавляют 991 вес,ч. этилацетата.

К этому однородному раствору, медленно перемешивая, медленно добавляют, 15

10,46 вес.ч. безводного хлористого водорода. Образовавшийся осадок гидрохлорида римантадина собирают фильтрацией. Твердое белое вещество промывают свежим этилацетатом и высуши- 20 вают в вакуумной печи при 70-75 С.

Вес высушенного продукта составляет

52 5 вес.ч. (выход 917).

Пример (сравнительный). 1Адамантилметилкетоксим (2,0 r) раст- 25 воряют в 200 мл этанола и смешивают с 1,0 мл конц. хлористоводородной кислоты. Этот раствор выливают в колбу для гидрирования по Парру. Затем добавляют 1,0 г PtO . Процесс гидри- 30 рования под давлением 2,40 атм при комнатной температуре протекает мед86 cf ленно. По истечении периода гидрирования (2 сут) удаляют катализатор, Фильтрат перегоняют досуха. К остатку добавляют 100 мл воды. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией, а водный слой подщелачивают гидроокисью натрия. Водный слой экстраги" руют эфиром, а эфирный слой выделяют и высушивают посредством таблеток из гидроокиси калия, а затем сульфатом магния. Полученный в результате раствор перегоняют в целях удаления растворителя. Получают 1,0 г римантадина в вице свободного основания (выход 54%).

Предлагаемый способ позволяет значительно увеличить выход целевого продукта.

Способ получения римантадина путем восстановления 1-адамантилметилкетоксима водородом в присутствии пла" тинового катализаторе на угле под давлением в кислой среде, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве платинового катализатора используют платину и процесс провоо дят при температуре 20-34 С и давлении 2-9,5 атм.