Способ получения производных пиперидиндиона-2,6 или их солей

 

Изобретение касается производных пиперидина, в частности получения пиперидиндиона-2,6 или их солей общей формулы: KM-i-C (,0) -NR/-C (О) -chr, j, где К 2-пиперидил, М CH -CH2N(L)2; L CH(CH,).j ; R, , R,j и R, Н или R Н или С(-С -алкил или (Rj + RA) - (CHj) , которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из 2-пиридилацетонитрила и 1- -хлор-2-диизопропиламиноэтана в присутствии бензилтриэтиламмоний-хлорида и 50%-ного водного NaOH при 10-35 С с последующей обработкой полученного продукта нитрилом RR,C , где указано выше, в присутствии бензилтриметиламмонийгидроксида при О-30°С. Далее полученный динитрил нагревают до 100-150 С в присутствии кислоты (НС1) с последующими , при необходимости,, алкилированием по азоту и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают антиаритмическое действие на желудочковую тахикардию в течение 1,5-4 ч. 1 табл. ОТ со со К 00 сы

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ .РЕСПУБЛИК аю а ш 4 С 07 D 401/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flAT.EHTV

ГОСУДАРСТ8ЕККЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3661804/23-04 (22) 05.11 ° 83 (31) 8218706 (32) 08. 11.82 (33) FR (46) 23.08.87. Бюл. Ф 31 (71) Санофи (FR) (72) Клод Бернар (FR), Вернер Готрельс (BE) и Патрик Готье (FR) (53) 547. 745. 07 (088. 8) (56) Яновская А.А., Юфит. С,С. Органический синтез в двухфазных системах. — М.: Химиа, 1982, с. 182.

Патент Франции N - 2212147, кл. С 07 D 29/00, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНДИОНА-2,6 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиперидина, в частности получения пиперидиндиона-2,6 или их солей общей формулы:

KM- -С(О)-NR< -С(О) -CHR, — НК К, где

К = 2-пиперидил, М = СН -СН Н(Е),"

СН(СН ), R,, R и К вЂ” Н или

СН ; R4 = Н или С,-С -алкил или (Rg + R4) = †(СН )q, которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из 2-пиридилацетонитрила и 1-хлор-2-диизопропиламинозтана в присутствии бензилтриэтиламмоний-хлорида и 507-ного водного NaOH npu

10-35 С с последующей обработкой no"" лученного продукта нитрилом RR С

= CR4 CN, где К2-R4 указано вы е, в присутствии бензилтриметиламмонийгидроксида при 0-30 С. Далее получено ный диннтрил нагревают до 100-150 С в присутствии кислоты (НС1) с последующими, при необходимости,. алкилированием по азоту и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают антиаритмическое действие на желудочковую тахикардию в течение 1,5-4 ч.

1 табл.

13332

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений пиперидинового ряда, а именно производных пиперидиндиона-2,6 общей формулы

СН(СН3, н,сну

° 2,и(сн„,, О 10 — R

1 о где R<, R и R> — водород или метил, R q — водород или С < -С -алкил, или 15

R u R вместе — группа — (CH ) -, или их солей, которые обладают антиаритмическим действием и могут найти применение в медицине, Цель изобретения - разработка на 20 основе известного метода способа получения новых химических соединений пиперидинового ряда, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 5(8)-Метил-3(е)-. — (2-диизопропиламиноэтил) -3 (а) — (2-пиридил) -2,6-пиперидиндион дихлоргидрат (la) . а) 4-Диизопропиламин-2-(2-пири- ЗО дил)-бутиронитрил, Смешивают" 80 г 2 -пиридилацетонитрила, 8,8 r 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 2,7 г хлористого бензилтриэтиламмония. Поддерживая температуру

О ниже 35 С, добавляют постепенно

350 мл водного раствора 50Х-ного гидроксида натрия. о

Смесь греют при 35 С в течение

5 ч. После охлаждения добавляют воду 10 и экстрагируют эфиром, Разделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают растворитель досуха.

Перегонкой остатка получают желтую жидкость (94 r) т. кип. 132

134 С/0,6 мм. б) 2-(2-Диизопропиламиноэтил)-4-метил-2-(2-пиридил)-пентандинитрил.

В раствор 17,3 г нитрила, полу- 50 ченного ранее в 70 мл тетрагидрофурана, добавляют 3,2 мл 403-ного раствора гидроксида бензилтриметиламмония в метаноле, Добавляют по каплям раствор 5,2 г метакрилонитрила в .35 мл тетрагидрофурана и затем оставляют перемешивать 1 ч, Выпаривают растворитель досуха и снова добавляют в остаток воду и

37 2 эфир. Отделяют эфирную фазу и вновь экстрагируют водную фазу с эфиром

Объединяют эфирные экстракты, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель досуха.

Получают желто-оранжевую жидкость (22,7 г), применяемую B данном виде для дальнейших операций. в) 5(е) -Метил-3(e) †(2-диизопропиламиноэтил)-3(а)-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион дихлоргидрат.

Нагревают с дефлегматором в течение 2 ч смесь 22,7 г ранее полученного динитрила, 136 мл соляной кислоты (д = 1,19) и 136 мл уксусной кислоты.

Выпаривают досуха в вакууме и вновь добавляют к остатку немного воды. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют три раза с хлороформом. Объединяют органические экстракты, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель досуха.

Получают 16 г чистого продукта, состоящего из смеси двух диастереоизомеров. Хроматографируют на колонке с окисью алюминия, Промывая смесью этилацетат-пентана (3:7), получают сначала один из диастереомеров чистым ,(5,35 r), l

Изучение ЯМР-спектра продукта показывает, что в этом диастереомере метил в положении 5 и группа (2-диизопропиламиноэтил)- в положении 3 экваториальны, тогда как группа 2 пиридилаксиальна.

Дихлоргидрат, Растворяют 5,02 г указанного чистого диастереомера в 50 мл абсолютного этанола и прибавляют 3,07 r соляной кислоты (й = 1,19),, растворенной в 50 мл абсолютного этанола. Выпаривают растворитель и добавляют B остаток ацетон, Дихлоргидрат кристаллизуется в форме бесцветных кристаллов.

Просушивают и моют небольшим количеством ацетона, Вес 6,26 г, т.пл.

157-160 С. Дихлоргидрат кристаллизуется с 1 молекулой воды.

Пример ?. 3-(2-Диизопропиламиноэтил)-3-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (Хб) . а) 2-Диизопропиламино-2-(2-пиридил) -пентандинитркц.

Пример 5, 4,4-Диметил-3-(2-диизопропиламиноэтил)-3(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (Тж).

a) 2-(2-диизопропиламиноэтил)-3,3-диметил-2-(2-пиридил) †.пентандинитрил получают аналогично примеру 16.

6) 4,4-диметил-3-(2-диизопропиламиноэтил)-3-(2-пиридил)-6-пиперидин" дион.

Циклизацию осуществляют серной кислотой по примеру 36. Получают целевой продукт в форме бесцветных кристаллов, т.пл. 105-106 С (циклогексан»гексан).

Ф

Пример 6. 4-(2-Диизопропила миноэтил)-4-(2-пиридил)-декагидроизохинолиндион-1,3 (Is). а) 2-(2-Цианоциклогексил)-4-диизопропиламино-2-(2-пиридил)-бутиронитрил.

3 13332

Соединение получают по примеру 16 исходя из нитрила примера 1а, но заменив метакрилонитрил акрилонитрилом.

6) 3-(2-Диизопропиламиноэтил)-3. 5

-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион, Нагревают при 115 С в течение 1 ч

30 мин 11,.6 г ранее .полученного соединения и 110 г полифосфорной .кислоты.

После охлаждения растворяют реакцион- 10 ную среду в воде и выщелачивают карбонатом калия. Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха.

Хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия, промывая смесью этилацетатпентана сначала в соотношении 1:1, потом 3: 1. Таким образом, получают масло, которое медленно кристаллизуется. Перекристаллизовывают в 20 изопропиловом эфире и получают бесцветные кристаллы (5,25 г), т. пл.

96-97 С.

Пример 3. 5(e)-Изопропил-3(е) †(2-диизопропиламиноэтил)-3(а) — 25

-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (Ев}. а) 2-(2-Диизопропиламиноэтил)-4изопропил-2-(2-пиридил)-пентандинитрил.

Соединение получают по примеру В0

16, исходя из нитрила примера 16, но заменив метакрилонитрил эквивалентным.количеством 2-изопропилакрилонитрила.

6) 2-(2-Диизопропиламиноэтил)-435

-изопропил-2-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион, Растворяют 17 г ранее полученного динитрила в 100 мл концентрированной серной кислоты (d = 1,83), потом íà- 40 гревают при 100-110 С в течение 1 ч.

Выливают реакционную смесь на лед и выщелачивают раствор 40%-ным раствором едкого натра. Экстрагируют этилацетатом и сушат органический раствор над сульфатом натрия.

Выпаривают растворитель досуха и хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью этилацетат-пентан в соотношении 1:4, получают сначала 5 3 г чистого диастереомера, потом 3,3 г смеси двух диастереомеров.

Перекристаллизовывают чистый диастереомер в изопропиловом эфире, т.пл. 123-125 С.

Аналогично примеру 3, нб варьируя акрилонитрил, используемый на этапе а),полу ают с 2- Изобутилакрило37

4 нитрилом 5 (е) — изобутил-3 (е) — (2-диизопропиламиноэтил) -3(а) -(2-пиридил)-

-2,6-пиперидиндион (Ir), т.пл. 112114 С (гексан), с 2-этилакрилонитрилом 5(е)-этил-3(е) †(2-диизопропиламиноэтил)-3(а)-(2-пиридил)-2 6-пио перидиндион (Хд), т.пл. 107- l09 С (гексан) .

Пример 4. 5-трет-Бутил-3†(2-диизопропиламиноэтил)-3-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион (Ie) . а) 2-(2-Диизопропиламиноэтил)-4-трет-бутил-2-(2-пиридил)-пентандинитрил.

Соединение получают по примеру 16, заменив метакрилонитрил на 2-трет-бутилакрилонитрил в эквивалентном . количестве. б) Циклизация.

Действуют как в примере 36 исходя из полученного продукта.

Чистый продукт реакции хроматографирован на колонке с окисью алюминия (25 г окиси алюминия на 1 r продукта), промывая смесью этилацетат-пентан в соотношении 3:17.

Сначала получают первый диастереомер 5(е)-трет-бутил-3(е)-(2-диизопропиламиноэтил)-3(а)-(2-пиридил-2)-2,6-пиперидиндион, вес 8,7 г, .т.пл.

101 — 102 С (гексан) .

Затем смешивают оба изомера (2,7), отделяют второй диастереомер в чистом виде: 5(е)-трет-бутил-3(е)-(2-диизопропиламиноэтил)-3(а)-2-пиридил-2,6-пиперидиндион, вес 5,1 г, т.пл.

102-103 С (гексан).

133

В раствор 36,75 r 4-диизопропиламино-2(2-пиридил)-бутиронитрила (пример 1а) в 300 мл тетрагидрофурана добавляют при комнатной. температуре 71,7 r гидроксида бензилтриметиламмония, затем 15,9 г 1-циклогексенкарбонитрила, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана. Оставляют на ночь перемешивать при комнатной температуре (приблизительно 20 С), потом выпаривают растворитель досуха. Добавляют к остатку воду и экстрагируют три раза эфиром. Выпаривают растворитель и хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия. Промывают смесью пентан-этилацетат 4: 1„ получают

20 r ожидаемого продукта, используемого в данном виде для циклизации. б) 4-(2-Диизопропиламиноэтил)-4-(2-перидил) †декагидроизохинолиндион-1,3. о

Нагревают при 100 С в течение

1 ч смесь 20 r полученного продукта и 200 мл.концентрированной серной кислоты (d =- 1,83), После охлаждения выливают на лед, потом алкилируют

407.-ным раствором щелочи, охлаждая таким образом, чтобы температура смеси на превышала 30 С, Экстрагируют а три раза этилацетатом и сушат органические экстракты над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель досуха и хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью пентан-этилацетата 9:1, получают ожидаемый продукт (4,3 r), т.пл. 159160 С (изопропиловый эфир), Пример 7, 5(e)-1-Диметил-3(е) †(2-диизопропиламиноэтил) 3(а)—

-(2-пиридил)-2,6-пиперидиндион дихлоргидрат (?и)., Добавляют в суспензию в атмосфере азота 0,7 г гидрида натрия в 20 мл диметилформамида, затем добавляют по каплям раствор 7,2 г соединения примера 1 в 2 мл диметилформамида„

После I ч перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 3,0 r метилйодида в

100 мл диметилформамида. Опять перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель досуха, к остатку добавляют эфир.

Промывают органический раствор водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия, промывая сме3237

6 сью этилацетат-пеитан 3:!7. Получают масло (4,9 r) °

Дихлоргидрат.

Растворяют 4,75 г основания в

50 мл абсолютного спирта и добавляют

2,7 г соляной кислоты (d = 1,18). Выпаривают досуха,цобавляют эфир. Перекристаллизовывают в изопропаноле.

Получают бесцветные кристаллы (5 г), т.пл. 167-169 С. Дихлоргидрат кристаллизуется с 0,75 молекулы воды.

Антиаритмическое действие предлагаемых соединений оценено на животной модели с желудочковой аритмией.

Бродячей собака под наркозом вводят посредством ретроградной катетеризации металлический виток спирали в коронарный слой. Одновременно микроизлучатель — модулятор частоты прикреплен на спине животного и соединен с двумя околосердечными электродами.

У животного в "воем боксе обнару25 живается прогрессивный тромбоз передней межжелудочковой артерии сердца. Таким образом, возникает локализованный трансурапьный инфаркт миокарда, порождающий анормальную, но

ЗО повторяющуюся электрическую активность: желудочковую тахикардию.

В этом состоянии, спустя 16-24 ч после введения витка спирали, вводят исследуемые соединения pегоs и теле35 метрическая система позволяет наблюдать в действительности за изменением дисаритмии подопытных собак.

Расчет систолииеских синусоидальных и патологических комплексов посgO тоянно обеспечивается электронными процессами. Таким образом, можно определить качество и длительность действия препарата и наблюдать поведение животного.

Препарат считается активным, если он уничтожает по крайней мере 607. анормальных комплексов и восстанавливает синусоидальный ритм.

Полученные результаты с различными предла.гаемыми соединениями после предписания в дозе от 50 мг/кг pегоs представлены в таблице.

В каждом случае указано число опытов и длительность действия соединения. Эти результаты псказывают, что предлагаемые соединения обладают сильным действием на дисаритмию с продолжитепьной длительностью дейст,вия у некоторых из них.

13332

Кроме того, предлагаемые соединения малотоксичны, ни один признак токсичности не был специально выявлен в дозах, в которых они активны при дисаритмии.

Длительность,дейi ствия на желудочковую тахикардию, r = мин

Соедине; ние

Количество животных, 7

1=45 и 11-35

15

1=40

3=20 и 3=50

3=00 и 10=00

1=50 сн сн н© 34

2 2

CN

CH(CH3)2

Способ получения производных пипе-З ридиндиона-2»6 общей формулы

В„ где R R> и R< имеют указанные значения, подвергают нагреванию до 100-150 С в присутствии кислоты с последующим

35 в случае необходимости алкилированием по азоту и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. сн(сня сн,снам в, сн(сн з

H N81

Составитель И.Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор И.Иуска

Редактор Н.Тупица

Заказ 3853/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва» Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г,ужгород, ул.Проектная, 4

Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой антиаритмцческой активностью, Формула изобретения

37

8 где R,, R и R — водород или метил, R — водород или С, -С -алкил,или

R и R+ вместе — группа — (СН ) ", 1 илиихсолей, отличающийся тем, что 2-пиридилацетонитрил подвергают взаимодействию с 1-хлор-2-диизопропиламиноэтаном в присутствии бензилтриэтиламмонийхлорида и 503-ного водного раствора гидроксида натрия при 10-35 С, образующийся 4-диизопропиламино-2-(2-пиридил)бутиро-. нитрил подвергают взаимодействию с насыщенным нитрилом общей формулы В .В„

c=c

R СМ

r e R>» R> H R< имеют указанные значения, в присутствии бензилтриметиламмонийо гидроксида при 0-30 С, образующийся динитрнл общей формулы